索拉非尼聯(lián)合國產(chǎn)PD-1抑制劑治療不可手術(shù)切除的肝細胞癌的療效及不良反應(yīng)

原發(fā)性肝癌是全球第五大常見惡性腫瘤，預(yù)后差，致死率高，5年生存率僅約18.1%

。尤其對于晚期肝癌患者，因治療手段匱乏，5年生存率僅為2.3%

。我國是肝癌大國，約占全球50%的新發(fā)及死亡病例

，其中肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是主要病理類型，占85%～90%，所以原發(fā)性肝癌通常指HCC。

索拉非尼治療晚期HCC評估研究小組(Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol Investigators Study Group)發(fā)表的SHARP研究是肝癌系統(tǒng)治療的里程，與安慰劑相比，索拉非尼將晚期HCC患者的生存期延長了近3個月

。2007年11月索拉非尼被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準(zhǔn)用于晚期肝癌的一線治療。程序性細胞死亡受體-1(programmed cell death receptor-1,PD-1)抑制劑的應(yīng)用進一步改善了肝癌患者的預(yù)后。鑒于Checkmate040及KEYNOTE224的研究結(jié)果，納武單抗和帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于HCC的二線治療

。近期研究

表明，免疫檢查點抑制劑與抗血管生成藥物具有協(xié)同增效作用，這種協(xié)同作用在臨床研究中得到進一步證實。對于不可切除的HCC，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗ORR達46%

，而侖伐替尼聯(lián)合納武利尤單抗ORR可高達76.7%

。

但目前尚無索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療不可切除的HCC的研究。本研究對使用國產(chǎn)PD-1抑制劑(卡瑞利珠單抗或信迪利單抗)聯(lián)合索拉非尼治療的22例不可手術(shù)切除的HCC患者的臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析，初步探索兩藥聯(lián)合治療在不可手術(shù)切除的HCC患者中的療效及安全性。

1 資料與方法

統(tǒng)計2019年6月至2021年1月北京地壇醫(yī)院腫瘤內(nèi)科使用國產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合索拉非尼治療的不可手術(shù)切除的HCC患者，符合入組標(biāo)準(zhǔn)且資料完整者共22例，對這22例患者進行病例資料收集及電話隨訪?；颊咴诮邮苤委熐耙驯怀浞指嬷R床獲益及不良反應(yīng)，并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

；(2)肝功能Child-Pugh評分≤7分；(3)ECOG評分≤2分；(4)臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心肺或肝腎功能衰竭；(2)伴隨嚴重或致命性并發(fā)癥；(3)PD-1抑制劑或索拉非尼使用禁忌；(4)因臨床資料不完整或失訪而無法評估療效者。

在單詞之間的三音素的識別訓(xùn)練時，基于樹的聚類的細節(jié)以及用混合高斯訓(xùn)練模型的方法必須由用戶進行自定義開發(fā)。還有更多先進的技術(shù)，例如個性化適應(yīng)和區(qū)分性訓(xùn)練來提高識別系統(tǒng)的可用性能，但是這種工具鏈的開發(fā)費用顯著增加，沒有豐富的知識就不可能建立起來，所以我們在比較中沒有使用這些技術(shù)。

橋形圖適合用于對化學(xué)知識進行類比推理 初中化學(xué)的內(nèi)容有大量的方程式需要學(xué)生掌握記憶，而且多數(shù)方程式都有一定的相似度。如在化學(xué)測試中，經(jīng)常會出現(xiàn)根據(jù)已知的化學(xué)方程式，讓學(xué)生寫出未知的化學(xué)方程式，這不僅需要學(xué)生平時學(xué)習(xí)積累，也需要一定的類比推理能力，才不至于嚴重失分。所以，在初中化學(xué)學(xué)習(xí)階段，需要養(yǎng)成對化學(xué)知識進行類比推理的本領(lǐng)，學(xué)習(xí)新知識以后，跟原來舊知識進行比較，掌握其中相似的屬性。學(xué)會類比推理，對學(xué)生的化學(xué)預(yù)習(xí)或復(fù)習(xí)環(huán)節(jié)都有很大的促進作用。

PD-1抑制劑使用周期數(shù)為(8.8±5.3)個周期。在可評價的22例患者中，無患者療效達到CR，7例患者腫瘤明顯縮小達到PR，10例患者療效評價為SD，5例患者療效評價為PD。ORR為31.8%，DCR為77.3%。在不同年齡組(≤60歲和>60歲)、BCLC分期(B期和C期)、Child-Pugh肝功能分級(A級和B級)和不同AFP水平(<200 ng/ml和≥200 ng/ml)之間的ORR和DCR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05)?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合索拉非尼組PR患者4例，SD患者2例，PD患者3例，ORR為44.4%，DCR為66.7%；信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組PR患者3例，SD患者8例，PD患者2例，ORR為23.1%，DCR為84.6%，卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼組ORR高于信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組，但DCR低于信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05)(見表2)。經(jīng)一線治療的7例患者中，3例患者PR，1例患者SD，3例患者PD，ORR為42.9%，DCR為57.1%；經(jīng)二線治療的15例患者中，4例患者PR，9例患者SD，2例患者PD，ORR為26.7%，DCR為86.7%，一線治療的ORR高于二線治療，DCR低于二線治療，但兩者之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

>0.05)。

共入組患者22例，男20例，女2例，年齡(58.6±9.6)歲(40～75歲)，11例(50.0%)患者年齡>60歲。18例患者為HBV感染，1例患者為HCV感染，20例患者為肝硬化患者。肝功能分級均為Child-Pugh A級(13例)或Child-Pugh B級(9例，均為7分)。根據(jù)巴塞羅那(BCLC)分期，B期患者7例，C期患者15例，其中7例患者有不同類型的門脈癌栓，10例有遠處轉(zhuǎn)移。22例患者中7例患者在治療前未接受任何抗腫瘤藥物治療，為一線治療；15例患者為二線治療(12例接受過索拉非尼單藥治療，3例接受過侖伐替尼單藥治療)。9例患者使用卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼，13例患者使用信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼(見表1)。

2 結(jié)果

患者治療后每周進行1次隨訪，隨訪內(nèi)容包括血壓、體質(zhì)量、不良反應(yīng)(皮疹、疲勞、食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等)，每6周化驗血尿常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能、心肌酶譜淀粉酶及脂肪酶。出院后采用電話、微信、門診復(fù)查等方式進行。終點為患者死亡，隨訪截止時間為2021年6月30日。

22例患者中有17例(77.3%)產(chǎn)生了不同程度的不良反應(yīng)。其中最常見的不良反應(yīng)為腹瀉(27.3%)、手足綜合征(22.7%)、轉(zhuǎn)氨酶升高(22.7%)、疲乏(18.2%)。7例患者發(fā)生了不同類型的2級不良反應(yīng)，其中手足綜合征2例、疲乏1例、腹瀉2例、甲狀腺功能減退1例、膽紅素升高1例。無3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生(見表3)。

治療期間每9周行腹部增強核磁檢查，肝內(nèi)腫瘤依據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)

判斷療效，肝外轉(zhuǎn)移灶(短徑≥1.5 cm的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)及直徑≥1.0 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤)采用RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)

，腹膜轉(zhuǎn)移灶為不可評價病灶。客觀緩解率(objective response rate，ORR)=[完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)] /總病例數(shù)。疾病控制率(disease control rate，DCR)=[CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)] /總病例數(shù)。觀察終點為死亡(因本病引起)，記錄無進展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)CTCAE v4.03(Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.03)評估不良反應(yīng)。

索拉非尼400 mg空腹口服，2次/d，服藥期間若出現(xiàn)3級及以上不良反應(yīng)，暫停治療，待不良反應(yīng)減輕至0～1級，可恢復(fù)治療并減量至400 mg，1次/d。注射用卡瑞利珠單抗或信迪利單抗注射液200 mg，30～60 min滴注，每3周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)，用藥期間嚴密監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)藥物說明書及時調(diào)整治療?？ㄈ鹄閱慰?019年7月正式上市之前，卡瑞利珠單抗治療組患者使用的為藥廠的免費贈藥(代號為SHR1210)。本研究方案經(jīng)由我院倫理委員會審批 [批號：京地倫科字(2020)-044號]。

索拉非尼為口服多重酪氨酸激酶抑制劑，可以阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體1-3、血小板源性生長因子受體β、成纖維細胞生長因子受體1、RET及Ras/Raf MAPK信號通路活性，從而抑制腫瘤血管生成及腫瘤細胞生長

?；赟HARP研究結(jié)果，2007年11月索拉非尼被FDA批準(zhǔn)用于晚期HCC的一線治療?；谥袊巳旱膩喬芯拷Y(jié)果顯示，比較安慰劑組，索拉非尼組生存期延長2.3個月(6.5個月

4.2個月)

。2008年7月索拉非尼在國內(nèi)上市，并在此后十幾年內(nèi)始終占據(jù)肝癌系統(tǒng)治療的主導(dǎo)地位。目前，仍被推薦為不適合局部治療的局部晚期和晚期HCC的一線治療。

榨菜是世界三大醬腌菜之一，與德國的酸甜甘藍和歐洲的酸黃瓜齊名。榨菜作為中國的一種傳統(tǒng)食物，已在重慶涪陵地區(qū)大規(guī)模生產(chǎn)超過100年。在傳統(tǒng)的加工工藝中，需采用自然風(fēng)干將莖瘤芥水分降低至85%（濕基，w.b.），而這一過程需要25 d[1]。即使采用優(yōu)化的鹽滲透脫水技術(shù)仍需超過20 d時間才能將莖瘤芥含水量降低至生產(chǎn)要求。此外，鹽脫水由于大量廢水的排放，鹽滲透脫水也會引起環(huán)境問題。因此，迫切需要一種莖瘤芥脫水的替代策略。

3 討論

中位PFS為8.0個月(5.4～10.6個月)(見圖1)。卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼組為5.0個月(0.6～9.4個月)，信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組為8.3個月(2.7～13.9個月)，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

=5

357，

=0.021)(見圖2)，信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組優(yōu)于卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼組。Kaplan-Meier生存分析顯示，年齡、性別、血管侵犯、遠處轉(zhuǎn)移、病毒種類、是否存在肝硬化及AFP水平均不影響PFS。隨訪截止時有2例患者死亡，中位總生存時間未達到。

近年來，免疫治療尤其是免疫檢查點PD-1抑制劑在多種惡性腫瘤的治療中取得不錯療效

。在HCC中，PD-1抑制劑納武單抗客觀緩解率可達20%

，帕博利珠單抗客觀緩解率達17%

，均已被FDA批準(zhǔn)用于肝癌的二線治療。但一項帕博利珠單抗治療HCC的Ⅲ期臨床試驗表明，與安慰劑比較，帕博利珠單抗組OS及PFS的延長未達到統(tǒng)計學(xué)差異

，表明PD-1抑制劑單藥治療肝癌效果有限。最新研究表明，抗血管生成藥物與免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同抗腫瘤作用

?？寡苌伤幬锟梢源偈鼓[瘤血管正常化，增強抗原呈遞、激活CD8

T細胞、促進淋巴細胞浸潤和遷徙及免疫效應(yīng)分子的輸送，增強免疫治療的療效

。KEYNOTE-524研究表明，侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期HCC的ORR達46%

。但目前尚無索拉非尼聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期HCC治療中研究。

新一輪語文課程改革不僅側(cè)重于教師的教學(xué)方法、教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)形式的改革，更重視學(xué)生的學(xué)習(xí)方法、學(xué)習(xí)習(xí)慣等方面的變革。預(yù)習(xí)作為學(xué)生自學(xué)的重要環(huán)節(jié)，作為學(xué)生最基礎(chǔ)的學(xué)習(xí)方法，很少得到教師的重視。隨著“部編版”教材的試用，新教材增加了預(yù)習(xí)提示，在很大程度上為以往單一預(yù)習(xí)模式和預(yù)習(xí)策略的實施提供了一個正確的方向。基于新教材的編寫理念，其實踐價值主要體現(xiàn)在以下兩個方面。一方面可以培養(yǎng)學(xué)生的自主的學(xué)習(xí)能力，有利于培養(yǎng)學(xué)生的思維能力，加深學(xué)生對文本的了解；另一方面，有效預(yù)習(xí)能夠讓教師掌握學(xué)情，了解學(xué)生學(xué)前情況，在課堂上針對性地各個擊破，提高課堂效率，打造語文高效課堂。

本研究表明，索拉非尼聯(lián)合國產(chǎn)PD-1抑制劑治療晚期HCC的ORR為31.8%，略低于帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼

，但均高于卡瑞利珠單抗或索拉非尼單藥

。DCR為77.3%，與帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼相仿。但二線治療的15例患者，DCR可達86.7%，提示對于索拉非尼或侖伐替尼耐藥的患者，使用PD-1抑制劑聯(lián)合索拉非尼仍可能臨床獲益。本研究顯示，信迪利單抗聯(lián)合索拉非尼組ORR低于卡瑞利珠單抗聯(lián)合索拉非尼組，但各組樣本量較小，尚需擴大樣本量的研究。因患者入組時間較短，大部分患者在隨訪截止時處于無進展及存活狀態(tài)，PFS及OS需進一步隨訪。在治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但無嚴重不良事件及致死性不良事件發(fā)生。

1.2.1 空間變量及其獲取 利用CA進行城市土地利用變化模擬時，需要獲取的數(shù)據(jù)有一系列空間距離、周圍元胞的城市化元胞數(shù)量、元胞自身的屬性等，這些因素決定了元胞狀態(tài)的變化(例如非城市用地轉(zhuǎn)為城市用地).經(jīng)過分析，選取表2中所示的參數(shù).其中，選取的空間距離變量包括離城鎮(zhèn)點的距離X1、離公路的距離X2、離街道的距離X3.這些距離的獲取是通過在ARCGIS中創(chuàng)建點、線的矢量圖層，并計算其Straight Line得到.局部變量是鄰域城市化元胞數(shù)X4，通過focal()函數(shù)獲取.當(dāng)然，參數(shù)中還包括元胞自身的土地利用類型X5.

通過本研究可以初步得出結(jié)論，國產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合索拉非尼治療晚期HCC臨床效果顯著，不良反應(yīng)可控，是一種安全有效的治療方案。但尚需大樣本的臨床研究進一步證實。

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