帕博利珠單抗對(duì)5種常見惡性腫瘤療效及安全性研究新進(jìn)展

韓 芳，李 嘉

依據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)的研究，2018年全球惡性腫瘤新發(fā)病例高達(dá)1 810萬例，死亡960萬例，其中，我國新發(fā)病例380.4萬例，占比21%，死亡229.6萬例，占比23.9%［1］.惡性腫瘤是危害人類健康的殺手，眾多惡性腫瘤（如肺癌、結(jié)直腸癌以及肝癌等）不僅發(fā)病率高，死亡率也極高，因此世界各國都出臺(tái)了相應(yīng)的防治措施.國家衛(wèi)計(jì)委、發(fā)改委等16個(gè)部門在2015年印發(fā)并實(shí)施的《中國癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃（2015—2017年）》對(duì)惡性腫瘤的防控起到了舉足輕重的作用，其防治理念是早篩查早治療.得益于政策的正確引導(dǎo)和預(yù)防意識(shí)的加強(qiáng)，特別是帕博利珠單抗等新型免疫藥物的出現(xiàn)，使得我國惡性腫瘤的防治近年來成績斐然，但總體形勢(shì)仍不容樂觀.

研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤細(xì)胞可通過免疫逃避機(jī)制來躲避T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視，T淋巴細(xì)胞能通過免疫檢查點(diǎn)來識(shí)別腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞則通過配體PD?L1和PD?L2與T淋巴細(xì)胞的PD?1受體結(jié)合，加速外周T淋巴細(xì)胞的耗竭，進(jìn)而躲避T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)視［2］.而新型免疫藥物帕博利珠單抗作為PD?1受體阻斷劑，能阻斷PD?1受體同PD?L1、PD?L2間的相互作用，加強(qiáng)T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視、識(shí)別和清除能力［3］.

本文通過查詢中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫等大型網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)平臺(tái)，選取2019—2021年有關(guān)帕博利珠單抗研究和臨床應(yīng)用較多的5種常見惡性腫瘤（肺癌、結(jié)直腸癌、惡性黑色素瘤、腎癌以及食管癌）的療效和安全性文獻(xiàn)進(jìn)行了梳理分析，并展開了綜述.

1 肺癌

有報(bào)道顯示，全球惡性腫瘤中肺癌的發(fā)病率和死亡率最高，多數(shù)肺癌病理類型為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），占比超過80%［4］.帕博利珠單抗治療肺癌的單藥和聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)均有報(bào)道.如鄧文靜等［5］觀察了28例（剔除3例因病情死亡患者）晚期肺癌單用帕博利珠單抗治療效果發(fā)現(xiàn)，客觀緩解率（ORR）為20.0%，疾病控制率（DCR）為76.0%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為5.1個(gè)月，部分患者出現(xiàn)了疲勞、發(fā)燒、免疫相關(guān)性肺炎、甲狀腺功能減退以及皮疹等可耐受的不良反應(yīng).王蕓等［6］研究發(fā)現(xiàn)，使用帕博利珠單抗單藥治療32例非小細(xì)胞肺癌患者4周期后，患者淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前改善明顯（P<0.05），帕博利珠單抗可提升機(jī)體免疫功能，且本研究未見明顯不良反應(yīng).吳朝真等［7］研究發(fā)現(xiàn)，單用帕博利珠單抗治療ES?SCLC的療效和安全性均有不俗表現(xiàn)，其中，DCR高達(dá)70.0%，PFS高達(dá)3.53個(gè)月，且僅有部分患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)及輕度免疫相關(guān)反應(yīng).徐海鵬等［8］研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合EP（依托泊苷和鉑類）治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES?SCLC）比單用EP的一年期緩解率、一年無進(jìn)展生存率以及兩年總生存率表現(xiàn)更顯著（P＜0.05），且未觀察到特殊的、非預(yù)期不良反應(yīng).李碧慧［9］研究發(fā)現(xiàn)，治療晚期肺腺癌時(shí)，采用帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼的實(shí)驗(yàn)組在血清腫瘤標(biāo)記物、T淋巴細(xì)胞亞群以及生存質(zhì)量評(píng)分方面明顯優(yōu)于單用安羅替尼的對(duì)照組（P＜0.05），只有幾例患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少、高血壓、手足綜合征以及腹瀉等輕度癥狀.薛艷峰［10］對(duì)20例NSCLC晚期患者先使用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞化療4個(gè)療程，再單用帕博利珠單抗，DCR高達(dá)80%，ORR為65%，并且2年內(nèi)無1例患者死亡.此外，有10例患者出現(xiàn)皮膚毒性（皮疹、藥物性白癜風(fēng)等）、甲狀腺功能低下、免疫性肺炎以及惡心嘔吐等癥狀較輕且可控的不良反應(yīng).馮雨等［11］的研究表明，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞及卡鉑用于非小細(xì)胞肺癌治療在提升PFS、延長生存時(shí)間方面效果顯著，并且血清腫瘤標(biāo)志物CYFRA21?1、CEA及CA125水平顯著下降.實(shí)驗(yàn)中，部分患者出現(xiàn)了貧血、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)，但發(fā)生率低.總的來說，帕博利珠單抗對(duì)治療肺癌療效較好，特別是聯(lián)合其他抗肺癌藥物效果更顯著，并且安全性高.建議在動(dòng)物身上做進(jìn)一步的帕博利珠單抗聯(lián)合多種傳統(tǒng)化療藥實(shí)驗(yàn)，以尋找最佳聯(lián)合用藥方案，達(dá)到更好的治療效果.

2 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是全球最常見的3大惡性腫瘤之一，2018年，全球有185萬新發(fā)病例，僅我國就有52萬，可見該病發(fā)病率之高.遺憾的是半數(shù)以上患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期（Ⅲ～Ⅳ期），特別是存在轉(zhuǎn)移的患者5年總生存率＜15%，所以該病預(yù)后極差，死亡率非常高［12?13］.近年來，隨著新型免疫藥物帕博利珠單抗的出現(xiàn)，結(jié)直腸癌已由傳統(tǒng)化療模式轉(zhuǎn)變?yōu)榫珳?zhǔn)的靶向治療，患者受益明顯.研究表明，帕博利珠單抗針對(duì)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性或錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（MSI?H/dMMR）的結(jié)直腸癌患者的療效顯著，ORR可達(dá)40%，但對(duì)錯(cuò)配修復(fù)功能完整的結(jié)直腸癌患者無效，因此相關(guān)研究均限于MSI?H/dMMR患者［14］.王麗等［15］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初治的MSI?H/dMMR結(jié)直腸癌患者，使用帕博利珠單抗單藥的實(shí)驗(yàn)組PFS為16.5個(gè)月，ORR為43.8%，3度及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為22%；而傳統(tǒng)化療的對(duì)照組PFS僅有8.2個(gè)月，ORR僅為33.1%，不良反應(yīng)發(fā)生率卻高達(dá)66%，兩組患者的療效及安全性均差異顯著（P＜0.05）.謝琳等［16］在MSI?H/dMMR晚期結(jié)直腸癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗組的ORR、PFS、DCR以及總生存期（OS）表現(xiàn)均顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的二線化療，且出現(xiàn)的不良反應(yīng)（如甲狀腺功能減退、肺炎、結(jié)腸炎以及皮膚毒性等）完全可以耐受.陳功［17］、邱萌等［14］研究均證實(shí)，MSI?H/dMMR型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線藥物治療方案應(yīng)當(dāng)選擇帕博利珠單抗，使用該藥的患者PFS明顯獲益，不良反應(yīng)事件發(fā)生率也較低，在臨床上和統(tǒng)計(jì)學(xué)均有重要意義，國外近年來相關(guān)研究結(jié)果也得出了上述類似的結(jié)論［18］.閆雪蓮等［19］通過病例診治過程發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗可誘發(fā)免疫性肺炎（CIP），該肺炎臨床癥狀以及影像學(xué)表現(xiàn)無明顯特異性，雖然使用糖皮質(zhì)激素可改善癥狀，但CIP仍存潛在的致命風(fēng)險(xiǎn).總的來說，帕博利珠單抗在結(jié)直腸癌治療中有較好的療效，且無特殊的、不可控的不良反應(yīng)，安全性較高.但遺憾的是帕博利珠單抗對(duì)錯(cuò)配修復(fù)完善（p?MMR）型/微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）結(jié)直腸癌患者無效，建議做進(jìn)一步的藥物作用機(jī)制和病因分析，設(shè)計(jì)出敏感性藥物.

3 惡性黑色素瘤

惡性黑色素瘤（MM）以惡性程度極高、預(yù)后極差為特點(diǎn)，且極易轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移到肺部最為常見.對(duì)于晚期MM患者，傳統(tǒng)的化療方案已幾乎不能給患者帶來生存時(shí)間的獲益，因而總體生存率僅為10%～19%［20］.近年來，隨著新型免疫藥物帕博利珠單抗在我國獲批用于一線治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性MM，患者獲益還是比較明顯的.目前，國內(nèi)外關(guān)于帕博利珠單抗治療MM大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)報(bào)道較少，多為個(gè)例研究.楊曉玲等［21］對(duì)帕博利珠單抗用于1例MM治療發(fā)現(xiàn)，療效較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，但癥狀總體較輕，以1～2級(jí)為主，患者耐受性好.黃明春等［22］報(bào)道了1例MM患者使用帕博利珠單抗后出現(xiàn)免疫性溶血性貧血的結(jié)果.張慧等［23］報(bào)道了1例MM患者使用帕博利珠單抗后誘發(fā)4級(jí)心肌炎的情況.MA等［24］研究指出，1例肺和胸膜轉(zhuǎn)移MM患者使用帕博利珠單抗治療后癥狀完全緩解，不良反應(yīng)主要是免疫性肺炎.并且MA在文獻(xiàn)中特別強(qiáng)調(diào)肺炎和細(xì)菌性肺炎均可作為抗PD?1免疫治療的并發(fā)癥，這對(duì)帕博利珠單抗治療MM的不良反應(yīng)防控具有一定指導(dǎo)意義.ROBERT等［25］對(duì)1 567例轉(zhuǎn)移性MM使用帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)的不良事件分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)不良事件均為輕/中度，患者可耐受，并且在長期的隨訪中也沒有新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)信號(hào)出現(xiàn)，有力地證實(shí)了帕博利珠單抗的安全性.FERRUCCI等［18］研究表明，在BRAF V600E/K突變晚期黑色素瘤的治療中，采用三聯(lián)法（帕博利珠單抗、達(dá)布非尼和曲美替尼）的實(shí)驗(yàn)組比采用雙聯(lián)法（安慰劑、達(dá)布非尼和曲美替尼）的對(duì)照組更具療效優(yōu)勢(shì)，患者的PFS、反應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）和OS均有顯著改善.此外，不良反應(yīng)發(fā)生率雖偏高，但癥狀較輕可控.LONG等［26］研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合T?VEC（1種經(jīng)基因修飾后的單純皰疹病毒，即溶瘤病毒藥物）治療不能切除的晚期MM患者，療效好，完全緩解率（CR）、PFS和OS依次為43%、53.6%和71%，并且報(bào)道中并未提及相關(guān)不良反應(yīng)，說明無非預(yù)期的事件發(fā)生.然而，JANSEN［27］等觀察了9例葡萄膜MM患者使用帕博利珠單抗治療的過程發(fā)現(xiàn)，患者不良反應(yīng)輕，耐受性也較好，但療效卻不盡如人意，僅有1例患者實(shí)現(xiàn)了長期的疾病控制.總的來說，帕博利珠單抗之于MM療效總體較好（葡萄膜黑色素瘤除外），安全性也較高.但研究多為案例報(bào)道，缺乏大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，不能排除結(jié)果的偏倚性.

4 腎癌

腎癌是泌尿系統(tǒng)發(fā)病率較高的腫瘤之一，2018年的一項(xiàng)研究顯示，全球每年約有40萬人罹患腎癌，導(dǎo)致約17.5萬人死亡［28］.近年來，以舒尼替尼為代表的酪氨酸激酶抑制劑的出現(xiàn)，使得腎癌的中位OS時(shí)間延長至28～30個(gè)月［29］，但耐藥現(xiàn)象愈發(fā)嚴(yán)重，使得酪氨酸激酶抑制劑的療效不再具有優(yōu)勢(shì).直到帕博利珠單抗的出現(xiàn)，腎癌患者再次燃起了重生的曙光.XIE等［30］在早期的一項(xiàng)研究中指出，帕博利珠單抗聯(lián)合立體定向放療治療晚期轉(zhuǎn)移性腎癌2.2個(gè)月后，患者病情得到緩解，這次研究初步說明了帕博利珠單抗對(duì)腎癌的療效.后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼效果更好，所以目前國內(nèi)外相關(guān)研究均以這兩種藥物聯(lián)合使用為前提.此外，我國《CSCO腎癌診療指南（2019版）》中也已把帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼作為中、高危轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療方案.葉雄俊等［31］采用帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療13例晚期轉(zhuǎn)移性腎癌患者，ORR高達(dá)61.5%，DCR高達(dá)84.6%，說明聯(lián)合用藥療效十分顯著.部分患者雖然出現(xiàn)了高血壓、疲勞、皮膚反應(yīng)、甲狀腺功能減退以及免疫相關(guān)性肺炎不良反應(yīng)，但對(duì)癥治療后均消失.SONG等［32］發(fā)現(xiàn)，低劑量帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼能激活自體樹突狀細(xì)胞?聯(lián)合培養(yǎng)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，進(jìn)而殺死晚期腎癌細(xì)胞，并且療效好，不良反應(yīng)少，由此認(rèn)為帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼可作為腎癌患者繼其他靶向藥物后的一、二線治療.值得一提的是，研究中還發(fā)現(xiàn)免疫表型和血清細(xì)胞因子譜的變化可作為預(yù)后標(biāo)志物.POWLES等［33］在探索晚期腎癌的治療中發(fā)現(xiàn)，采用低劑量的帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼的實(shí)驗(yàn)組在療效和安全性方面均優(yōu)于采用舒尼替尼單藥治療的對(duì)照組，患者聯(lián)合用藥的總生存率以及PFS均表現(xiàn)十分優(yōu)異（P<0.05），結(jié)果支持帕博利珠單抗與阿昔替尼作為晚期腎細(xì)胞癌的一線治療標(biāo)準(zhǔn)，試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良事件主要有高血壓、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高和腹瀉等.總的來說，帕博利珠單抗治療腎癌的優(yōu)勢(shì)明顯，且試驗(yàn)中也沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的、非預(yù)期的不良反應(yīng)，安全性高，臨床大規(guī)模推廣應(yīng)用潛力巨大.

5 食管癌

食管癌在我國發(fā)病率較高，有統(tǒng)計(jì)顯示，2018年我國食管癌新發(fā)病例占全球比高達(dá)54.1%，死亡比為56%［34］.我國食管癌患者就診時(shí)多數(shù)已經(jīng)進(jìn)入中晚期，不能再行手術(shù)治療，失去了根治的機(jī)會(huì).此外，我國的食管癌患者病理類型多為鱗癌，占比約95%［35］，雖然鱗癌對(duì)化療較敏感，但由于食管癌惡性高，因而5年生存率總體不到40%［36］.但隨著PD?1抑制劑的出現(xiàn)，食管癌患者有了更多的治療選擇.目前，帕博利珠單抗用于食管癌的治療尚處于臨床試驗(yàn)研究階段.Ⅰb期臨床試驗(yàn)KEY?NOTE?028納入了食管鱗癌患者18例、食管腺癌患者5例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗之于全部患者的ORR為30%（鱗癌組28%、腺癌組40%）、OS為7個(gè)月、PFS為1.8個(gè)月［37］，其中約39%的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)事件（TRAE），但TRAE等級(jí)均未超過4級(jí).另外，該期實(shí)驗(yàn)中無1人因治療原因而死亡.Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE?180研究納入了經(jīng)2種或以上療法治療后病情不能控制的121例晚期食管癌患者（其中，鱗癌63例、PD?L1陽性58例），采用帕博利珠單抗單藥治療，中位隨訪5.8個(gè)月，結(jié)果表明，總反應(yīng)率為9.9%，其中，鱗癌組的ORR為30%、DCR為40%.此外，PD?L1陽性與陰性客觀緩解率分別為13.8%、6.3%.3級(jí)以上的不良事件發(fā)生率為12.4%［38］.Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE?181研究中納入總計(jì)628例（鱗癌433例）經(jīng)一線治療無效的晚期食管癌患者.結(jié)果顯示，對(duì)于鱗癌而言，帕博利珠單抗組患者1年生存期為43.5%、OS為8.2個(gè)月，而傳統(tǒng)化療組1年生存期為23.9%、OS為7.1個(gè)月，兩組差異顯著（P<0.05）.患者總生存期顯著延長，特別是亞洲人群效果更為明顯.不良反應(yīng)均與免疫相關(guān)，如皮疹、納差以及淋巴細(xì)胞數(shù)量下降等，其發(fā)生率和癥狀較傳統(tǒng)化療也較輕［39］.此次研究樣本量大、結(jié)論可靠性極高.通過Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)可以看出，食管鱗癌患者對(duì)帕博利珠單抗更敏感.目前評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性的食管癌的療效及不良反應(yīng)試驗(yàn)KEYNOTE?590正在進(jìn)行中［40］.總的來說，帕博利珠單抗目前用于食管癌的治療雖處于試驗(yàn)階段，但療效和安全性表現(xiàn)已經(jīng)展現(xiàn)出了驚人的潛力.

6 小結(jié)與展望

綜上所述，帕博利珠單抗作為新型免疫治療藥物，在以上5種常見惡性腫瘤治療中療效顯著.但對(duì)于其他癌癥如子宮癌、乳腺癌、膀胱癌等常見癌癥是否具有明顯的療效尚未可知.此外，部分文獻(xiàn)也報(bào)道帕博利珠單抗在應(yīng)用于個(gè)別患者時(shí)也出現(xiàn)了一些特殊的不良反應(yīng)，如腎上腺功能減退［41］、銀屑?。?2］以及Stevens?Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥［43］等，后續(xù)仍需系統(tǒng)的、大規(guī)模的前瞻性實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證.另外，本課題組認(rèn)為，關(guān)于帕博利珠單抗的研究還應(yīng)從以下4方面著手：①擴(kuò)大帕博利珠單抗適應(yīng)腫瘤范圍的研究；②增加隨訪時(shí)間，探討帕博利珠單抗遠(yuǎn)期不良反應(yīng)；③探索帕博利珠單抗與多種抗腫瘤藥，特別是傳統(tǒng)抗腫瘤藥物之間的協(xié)同作用，以期盡可能增強(qiáng)療效、延長患者生存時(shí)間；④從基因角度進(jìn)一步研究帕博利珠單抗的作用機(jī)制，以便在此基礎(chǔ)上研制出療效更好的下一代藥物.

展望未來，帕博利珠單抗在抗惡性腫瘤方面前景依然廣闊，臨床上也必將會(huì)大規(guī)模推廣，但是我們相信在帕博利珠單抗之后還會(huì)有更好療效的藥物被研制出來，更好地服務(wù)于腫瘤患者.