circRNA在胰腺癌中的功能研究及潛在應(yīng)用價(jià)值

胰腺癌是一種常見(jiàn)的惡性腫瘤，5年內(nèi)其生存率僅6%

?，F(xiàn)如今胰腺癌的首選治療方式仍以手術(shù)治療為主，但大多數(shù)患者起病隱匿，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)便已錯(cuò)過(guò)手術(shù)的最佳治療時(shí)機(jī)

。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是提升患者生存率的關(guān)鍵因素。隨著研究的深入和對(duì)病理機(jī)制的探索，分子靶向治療逐漸成為有效的治療手段。非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)屬于分子靶向藥物重要的熱點(diǎn)之一

。ncRNA是無(wú)蛋白編碼潛力的RNA轉(zhuǎn)錄本，它們分為sncRNA(18～200 nt)、lncRNA(>200 nt)和circRNA

。大量研究已經(jīng)證明miRNA和lncRNA在胰腺癌的診療過(guò)程中起重要作用。而circRNA由于其高度的保守性、穩(wěn)定性及特異性逐漸成為近些年胰腺癌研究的熱點(diǎn)話題。

1 circRNA基本特征

circRNA通過(guò)可變剪接或反剪接的方式直接連接線性RNA的5′端和3′端。根據(jù)其形成過(guò)程可分為內(nèi)含子環(huán)化、外顯子環(huán)化及內(nèi)含子-外顯子環(huán)化

。circRNA有許多特性，包括RNA環(huán)狀擴(kuò)增潛力、重組基因組信息順序、不受外切酶的干擾以及限制RNA折疊等。其既可作為病毒和類(lèi)病毒復(fù)制的模板，也可作為RNA加工的中間體。

本文介紹了螺柱焊焊接的基礎(chǔ)知識(shí)，結(jié)合薄壁工件的焊接問(wèn)題，通過(guò)影響因素分析提出了通過(guò)對(duì)焊槍限位及工件定位支撐的方式，改善薄壁螺柱焊的焊接質(zhì)量。本文的不足是沒(méi)有針對(duì)薄壁工件，進(jìn)行磁場(chǎng)及熱平衡進(jìn)行建模分析及仿真，理論依據(jù)有限，這也是后續(xù)研究進(jìn)一步完善的方向。

circRNA是一種由共價(jià)閉合環(huán)狀結(jié)構(gòu)構(gòu)成的ncRNA，既無(wú)3′端聚腺苷酸化的尾部，也無(wú)5′端帽狀結(jié)構(gòu)。此種類(lèi)型的結(jié)構(gòu)更為穩(wěn)定，能防止核酸外切酶將其分解，使其半衰期延長(zhǎng)

。根據(jù)這種保守性，許多研究表明circRNA可作為一種穩(wěn)定的生物標(biāo)志物

。此外，從近些年最新的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，circRNA也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的調(diào)控。其具備的miRNA結(jié)合位點(diǎn)，可以通過(guò)分子海綿吸附機(jī)制以及競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)機(jī)制調(diào)控轉(zhuǎn)錄翻譯進(jìn)程

。circRNA也可以形成RNA-蛋白復(fù)合物，調(diào)控相關(guān)蛋白的表達(dá)

。部分circRNA其終止密碼子具備一定的保守性，同時(shí)可通過(guò)宿主mRNA的起始密碼子，使其與膜核糖體結(jié)合，形成可編碼的蛋白質(zhì)

。

2 circRNA與胰腺癌的研究現(xiàn)狀

多項(xiàng)研究表明circRNA對(duì)胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展起到關(guān)鍵性作用。Liu等

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，ciRS-7會(huì)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)生，其可通過(guò)靶向miR-7進(jìn)而調(diào)控EGFR/STAT3信號(hào)通路影響胰腺癌細(xì)胞的增殖。研究人員通過(guò)敲減circRNA_100782基因，可以有效地遏制BxPC3細(xì)胞的增殖。通過(guò)熒光素酶實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了miR-124為circRNA_100782的直接靶點(diǎn)，其能夠有效調(diào)控IL6-STAT3通路進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖

。Ye等

發(fā)現(xiàn)，在人胰腺癌組織中表達(dá)顯著上調(diào)的hsa_circ_0000069可靶向miR-1827從而提升STIL的表達(dá)量，加速胰腺癌的進(jìn)展。此外，通過(guò)抑制SW1990細(xì)胞源性外泌體中hsa_circ_0000069的表達(dá)情況，可阻止正常胰腺細(xì)胞HPDE的惡性轉(zhuǎn)化。Hao等

主要針對(duì)circ_0007534這一circRNA進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其在胰腺組織中的癌變部位表達(dá)量較高。通過(guò)對(duì)circ_0007534的敲減和過(guò)表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，circ_0007534的增加會(huì)顯著促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖。若是有效控制circ_0007534的表達(dá)便可以有效遏制癌細(xì)胞的發(fā)展。Shi等

通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在胰腺癌中，hsa_circ_001653的表達(dá)量遠(yuǎn)高于正常胰腺組織。通過(guò)沉默hsa_circ_001653可以抑制細(xì)胞活力、細(xì)胞周期進(jìn)展、體外血管生成和侵襲性，呈現(xiàn)出促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。Gnanamony等

則首次利用miR-34a-3p和miR-34a-5p構(gòu)建封閉環(huán)狀啞鈴形RNA(dumbbell RNA, dbRNA)，其可有效阻斷腫瘤組織的血管生成。

喬-彼得·威特金的作品離不開(kāi)一道程序——對(duì)場(chǎng)景的精心布置。在這道程序中，一幅內(nèi)心的圖畫(huà)、一幅幻象，找到對(duì)外表達(dá)的形式。那些著名的繪畫(huà)大師的作品，其出發(fā)點(diǎn)往往與威特金的藝術(shù)創(chuàng)作一樣：追溯著神話傳說(shuō)、童話故事與西方藝術(shù)史的傳統(tǒng)。

在Qu等

的研究中可以看出，PANC-1、SW1990等胰腺癌細(xì)胞系的細(xì)胞質(zhì)中的circRHOT1的表達(dá)量均高于對(duì)照組。circRHOT1能夠通過(guò)分子海綿吸附原則抑制miR-26b、miR-382等miRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞的擴(kuò)散。Yang等

研究發(fā)現(xiàn)，has_circRNA_0007334通過(guò)內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA機(jī)制調(diào)控hsa-miR-144，促進(jìn)MMP7和COL1A1在RNA表達(dá)水平的提高，加速胰腺癌的侵襲速度。Li等

認(rèn)為，胰腺癌細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體可被人微血管內(nèi)皮細(xì)胞(human microvascular endothelial cells, HUVECs)吸收，外泌體攜帶的circ-IARS特異性吸收HUVECs中的miR-122，并抑制其表達(dá)，減輕對(duì)靶基因RhoA的抑制。通過(guò)增加RhoA的表達(dá)水平，進(jìn)而能夠有效控制ZO-1的表達(dá)，同時(shí)提高F-actin的表達(dá)，增強(qiáng)HUVECs的通透性。circ-IRAS通過(guò)改變微血管內(nèi)皮的通透性促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展。Wong等

主要針對(duì)circFOXK2進(jìn)行研究，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)該分子的升高會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散。此外，其還參與了細(xì)胞周期進(jìn)展和細(xì)胞凋亡等。circFOXK2包含多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，充當(dāng)miR-942的分子海綿，進(jìn)而促進(jìn)ANK1、GDNF和PAX6的表達(dá)。circFOKX2與YBX1和hnRNPK的相互作用增強(qiáng)了致癌基因NUF2和PDXK的表達(dá)。敲減circFOXK2降低了YBX1和hnRNPK與NUF2和PDXK的結(jié)合，進(jìn)而降低了它們的表達(dá)。circFOXK2與YBX1和hnRNPK的復(fù)合物可促進(jìn)致癌蛋白的進(jìn)一步表達(dá)。

近年來(lái)，有研究已證實(shí)在胰腺癌化療的過(guò)程中circRNA可通過(guò)ceRNA機(jī)制干擾miRNA表達(dá)，從而產(chǎn)生一定的耐藥性

。Shao等

利用RNA測(cè)序技術(shù)分析了PANC-1以及對(duì)吉西他濱(Gemcitabine, GEM)耐藥的PANC-1兩種細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)二者在circRNA譜中存在明顯的差別。通過(guò)qRT-PCR進(jìn)一步驗(yàn)證基因芯片檢測(cè)到的差異表達(dá)circRNA在兩種細(xì)胞間的表達(dá)情況，最終確定circRNA(chr14：101402109-101464448+，chr4：52729603-52780244+)為其最明顯的靶標(biāo)。過(guò)表達(dá)靶標(biāo)circRNA，可增加正常PANC-1和MIA PACA-2細(xì)胞的耐藥性，從而確定這兩種circRNA可作為新的生物標(biāo)志物和GEM無(wú)應(yīng)答的潛在治療靶點(diǎn)。在GEM耐藥的胰腺癌組織中circHIPK3高表達(dá)。通過(guò)敲減circHIPK3可抑制增殖、侵襲和遷移，加速耐GEM的胰腺癌細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，circHIPK3通過(guò)miR-330-5p調(diào)控RASS F1來(lái)促進(jìn)對(duì)GEM的抗性。通過(guò)研究也能看出，circHIPK3可成為重要治療靶點(diǎn)

。

由免疫細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)和成纖維細(xì)胞共同組成其腫瘤免疫微環(huán)境

。Kong等

發(fā)現(xiàn)，circNFIB1在胰腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，并與胰腺癌患者淋巴轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，circNFIB1可作為miR-486-5p的分子海綿，部分逆轉(zhuǎn)了miR-486-5p的致癌作用，從而上調(diào)PIK3R1的表達(dá)。通過(guò)抑制PI3K/Akt通路下調(diào)VEGF-C的表達(dá)，最終抑制胰腺癌中的淋巴管生成和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。研究人員發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染db34a的胰腺癌細(xì)胞的條件培養(yǎng)液可顯著誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞裂解液中IL-13、CCL5、CXCL12α等炎癥反應(yīng)因子的表達(dá)。相較于M2巨噬細(xì)胞，M1巨噬細(xì)胞與db34a的關(guān)系更為密切。db34a對(duì)巨噬細(xì)胞的作用機(jī)制有待深入探討

。Ou等

通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，circ_000097通過(guò)調(diào)控miR-153的表達(dá)，進(jìn)而靶向HIF1A和ADAM10調(diào)控HIF1A介導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞的免疫逃逸。Zhao等

發(fā)現(xiàn)，circ-UBAP2可通過(guò)顯著影響CXCR4、SDC1、ZEB1以及HIF1A的RNA表達(dá)水平來(lái)影響M2巨噬細(xì)胞和T調(diào)節(jié)細(xì)胞，從而抑制抗原提呈并促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的免疫逃逸。

根據(jù)2015年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，胰腺癌發(fā)病率約為0.9‰，共計(jì)9.5萬(wàn)例/年，死亡率約為0.7‰，共計(jì)8.5萬(wàn)例/年

?，F(xiàn)如今，在患者早期階段的治療中，主要通過(guò)手術(shù)切除的方式進(jìn)行治療。中晚期患者則以放化療為主，以改善患者生存狀況為治療的首要目的。

目前胰腺癌的診斷主要依賴(lài)于CA19-9，超過(guò)70%的患者均有升高。但此標(biāo)志物的早期敏感性較差，在早期的診治中，只有40%左右的患者CA19-9水平會(huì)出現(xiàn)明顯的升高

。因而特異性高并可用于早期診斷的生物學(xué)靶標(biāo)亟待發(fā)現(xiàn)。具有共價(jià)閉環(huán)結(jié)構(gòu)的circRNA分布廣泛、細(xì)胞功能多樣，具有相對(duì)穩(wěn)定、豐度高、物種間進(jìn)化保守等特點(diǎn)。通過(guò)相關(guān)研究可以看出，circRNA能夠成為判斷患者是否患有胰腺癌的重要標(biāo)志物。在血液外泌體中，胰腺癌患者circRNA表達(dá)量較正常人明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

。Shen等

通過(guò)對(duì)比胰腺癌患者和正常人的外周血和病理組織后發(fā)現(xiàn)，circ_001569在胰腺癌患者血漿和病變部位中的表達(dá)量明顯高于正常對(duì)照組，其高表達(dá)還與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲呈正相關(guān)，可作為胰腺癌患者診斷過(guò)程中的新靶標(biāo)。Li等

發(fā)現(xiàn)，circ-IARS的表達(dá)量與腫瘤大小、分期等呈正相關(guān)，并與術(shù)后生存期呈負(fù)相關(guān)。Qu等

經(jīng)基因芯片數(shù)據(jù)分析及qRT-PCR驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，hsa_circ_0001946、hsa_circ_0005397在胰腺癌組織中表達(dá)上調(diào)，hsa_circ_0006913、hsa_circ_0000257、hsa_circ_0005785、hsa_circ_0041150及hsa_circ_0008719則在胰腺癌組織中低表達(dá)，其可作為胰腺癌術(shù)后判斷預(yù)后的預(yù)測(cè)性靶點(diǎn)。

經(jīng)研究表明，hsa_circ_0002130通過(guò)分子海綿吸附機(jī)制，調(diào)控hsa_miR_4482-3p進(jìn)而影響NBN形成互作網(wǎng)絡(luò)。揭示了circRNA在胰腺癌細(xì)胞輻照再生中的潛在功能，其可作為潛在的治療靶點(diǎn)

。has_circRNA_0007334可影響hsa-miR-144/MMP7軸，從而影響胰腺癌的預(yù)后

。circRNA chr7：154954255-154998784+可通過(guò)影響miR-4459/KIAA0513軸進(jìn)而改變胰腺癌相關(guān)的胰腺星狀細(xì)胞的發(fā)生與發(fā)展，可成為潛在的藥物治療靶點(diǎn)

。hsa_circ_001653可與miR-377結(jié)合，進(jìn)而抑制HOXC6的表達(dá)。在缺乏hsa_circ_001653的胰腺癌細(xì)胞中，miR-377被其特異性抑制劑抑制可恢復(fù)細(xì)胞活力、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展、促進(jìn)體外血管生成。故hsa_circ_001653可作為胰腺癌潛在的治療靶點(diǎn)

。Guo等通過(guò)研究胰腺癌及癌旁組織的circRNA譜發(fā)現(xiàn)，在腫瘤組織中，上調(diào)和下調(diào)的circRNA分別為128個(gè)和161個(gè)，提示circRNA可作為胰腺癌診療的靶點(diǎn)

。利用內(nèi)含子-外顯子排列構(gòu)建的dbRNA，則可以有效阻礙PANC-1和MIA PaCa-2胰腺癌細(xì)胞系的血管生成。在斑馬魚(yú)血管生成模型中，其作用得到進(jìn)一步驗(yàn)證，該方法有望成為構(gòu)建抗癌藥物的新方法

。

公平公正的判卷是保證考核評(píng)價(jià)改革效果的重要環(huán)節(jié)。改革前，期末考試往往由任課教師一人進(jìn)行判卷，系主任進(jìn)行審核但并未深究評(píng)分的“寬嚴(yán)”程度。改革后，期末試卷實(shí)行系主任負(fù)責(zé)的教師集體閱卷模式，開(kāi)展評(píng)卷質(zhì)量的自評(píng)和互評(píng)，盡量減少評(píng)卷的隨意性，保證評(píng)分盡可能科學(xué)合理。

3 總結(jié)與展望

circRNA與胰腺癌的發(fā)生與發(fā)展顯著相關(guān)。隨著研究的深入，越來(lái)越多的circRNA被證明與胰腺癌的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。circRNA具有保守性、穩(wěn)定性等特征，因此可作為診斷的重要依據(jù)。研究表明，circRNA與胰腺癌的臨床分期存在關(guān)聯(lián)，可作為胰腺癌預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)志物

。為胰腺癌的早期診斷和治療提供新的研究方向。同時(shí)也需注意，不同的circRNA在對(duì)于胰腺癌的調(diào)控作用可能完全相反。circRNA功能復(fù)雜、種類(lèi)繁多，現(xiàn)階段研究大多局限于分子海綿吸附機(jī)制，對(duì)于其調(diào)控RNA結(jié)合蛋白以及直接影響核糖體翻譯蛋白的研究相對(duì)不足，其具體的調(diào)控機(jī)制仍有待探究。今后可以結(jié)合circRNA與RBP、核糖體翻譯、腫瘤微環(huán)境等方面進(jìn)行相關(guān)研究，有望在胰腺癌的診斷和治療過(guò)程中尋找新的突破，以便改善患者的生存及預(yù)后。

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