蛋白酶激活受體在免疫炎癥性疾病中的研究進(jìn)展

蛋白酶激活受體(protease activated receptors，PARs)屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族成員。PARs幾乎表達(dá)于所有細(xì)胞，其生理功能廣泛，最早發(fā)現(xiàn)其與血栓形成、組織止血、癌癥相關(guān)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)PARs在感染、免疫炎癥性疾病、纖維化疾病中發(fā)揮重要作用。目前已發(fā)現(xiàn)PARs有4種亞型，分別為PAR1～4，研究較多的為PAR1和PAR2。隨著工業(yè)化發(fā)展，免疫炎癥性疾病越來越普遍，且治療比較棘手或無有效的治療方法。因此，現(xiàn)就PAR1、PAR2在免疫炎癥性疾病中的作用作一概述。

1 PARs的結(jié)構(gòu)及激活機(jī)制

PAR1是1991年第一個被鑒定的受體家族成員，此后分別于1994年、1997年發(fā)現(xiàn)PAR2和PAR3。PAR1、PAR2和PAR3的基因緊密定位于染色體5q13，PAR4的基因定位于19p12。人類PAR1為編碼425個氨基酸殘基的蛋白，PAR2和PAR1有30%的同源序列。PARs具有7個疏水的螺旋狀跨膜區(qū)域，形成3個胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)和3個胞內(nèi)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，還有1個胞內(nèi)C-端和1個胞外N-端

。四者結(jié)構(gòu)的不同主要表現(xiàn)在氨基端和羧基端。PARs經(jīng)典的激活機(jī)制為絲氨酸蛋白酶在N端的活性位點不可逆地裂解受體形成新的系帶配體，該系帶配體將結(jié)合至受體的第二個胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其構(gòu)象變化，從而誘導(dǎo)信號級聯(lián)傳導(dǎo)。非經(jīng)典的激活特征在于不同裂解位點激活受體，這種偏向的激活方式導(dǎo)致信號傳導(dǎo)不完整或不同

。PAR1可被凝血酶、凝血因子Ⅶa/組織因子(tissue factor，TF)復(fù)合物及凝血因子Ⅹa等激活；胰蛋白酶、類胰蛋白酶等是PAR2強有效的激動劑。PAR3似乎是PAR4輔助因子，胰蛋白酶和凝血酶均可激活PAR4。除PAR3外，模仿配體區(qū)域合成的激動肽(agonist peptide，AP)也可直接激活PARs

。另外，來自共生菌群釋放的蛋白酶和免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)釋放的蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶、組織蛋白酶、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等也可激活PARs

。

通過對礦體的長度、厚度、延深、傾向、傾角、品位數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素直方圖分析，了解各礦體地質(zhì)特征值的分布規(guī)律，同時研究各特征分布與資源量之間的數(shù)量關(guān)系來了解礦體控制因素的有利數(shù)值區(qū)間。下面根據(jù)地質(zhì)要素屬性對應(yīng)的資源量和地質(zhì)要素屬性出現(xiàn)頻數(shù)的比較分析，來闡述有利于成礦的地質(zhì)要素屬性值。為了表達(dá)圖形中的數(shù)量關(guān)系，引入奇異性概念，奇異性是指在較短的時間—空間范圍之內(nèi)釋放較大能量或形成大量物質(zhì)堆積的現(xiàn)象[2]。

2 PAR1、PAR2在免疫炎癥性疾病中的作用

多項研究

表明，PARs在IBD發(fā)生中發(fā)揮促炎或抗炎作用。與正常腸組織相比，克羅恩病(Crohn’s disease，CD)、潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)患者結(jié)腸組織PAR1表達(dá)顯著增加

；給予PAR1激動劑可加重2，4，6-三硝基苯磺酸(trinitro-benzene-sulfonic acid，TNBS)或右旋糖酐硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導(dǎo)的急性實驗性結(jié)腸炎，促進(jìn)腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、干擾素(interferon，IFN)-γ、白介素(interleukin，IL)-2等炎癥因子的釋放，反之亦然。然而，Cenac團(tuán)隊

發(fā)現(xiàn)，PAR1基因敲除或給予PAR1抑制劑的惡唑酮誘導(dǎo)的急性實驗性結(jié)腸炎小鼠模型的腸組織IFN-γ表達(dá)減少，但I(xiàn)L-4、IL-10、TNF-α、IL-1β表達(dá)增加，腸道炎癥加重。與PAR1一致，與正常腸組織相比，UC患者結(jié)腸上皮細(xì)胞、固有層炎癥細(xì)胞及肥大細(xì)胞中PAR2表達(dá)顯著升高，PAR2的表達(dá)與肥大細(xì)胞數(shù)量和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。PAR2被激活后TNF-α釋放和炎細(xì)胞浸潤增加，誘發(fā)UC發(fā)生；同時，給予PAR2抑制劑可緩解TNBS誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎

。與上述結(jié)果相反，He等

研究顯示，PAR2敲除的DSS誘導(dǎo)的急性實驗性結(jié)腸炎小鼠模型腸組織TNF-α、IL-6明顯減少，但卻嚴(yán)重加重了小鼠黏膜損傷。另外，也有研究

顯示，在TNBS誘導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎小鼠模型中，PAR2通過抑制IL-1、IFN-γ、TNF-α等促炎因子的產(chǎn)生發(fā)揮抗炎效應(yīng)。在IBD小鼠模型Galphai2

小鼠中發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸PAR2表達(dá)增加，糞便蛋白酶升高，可能通過激活PAR2導(dǎo)致炎癥發(fā)生

。Hoffman團(tuán)隊

研究顯示，產(chǎn)蛋白酶細(xì)菌可能以PAR2依賴的方式破壞緊密連接蛋白，增加上皮通透性，從而導(dǎo)致UC術(shù)后儲袋炎發(fā)生。因此，PAR1和PAR2對IBD的免疫炎癥作用可能在不同急慢性期發(fā)揮不同的促炎或抗炎作用，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

在喂食西方飲食的非酒精性脂肪性肝炎模型小鼠中，PAR1缺乏降低了肝臟炎癥，尤其是單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)和巨噬細(xì)胞的聚集。此外，PAR1缺乏小鼠脂肪變性減少，包括肝臟甘油三酯的積累減少和CD36表達(dá)下降。與PAR1缺乏相似，造血細(xì)胞TF缺乏與喂養(yǎng)西方飲食的低密度脂蛋白受體缺陷小鼠的肝臟炎癥減輕、脂肪變性減少相關(guān)。同樣，蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型肝臟也有類似表現(xiàn)。在高脂肪飲食喂養(yǎng)肥胖小鼠模型中，TF同樣獨立于PAR2驅(qū)動CD11b

CD11c

巨噬細(xì)胞向肝臟招募，TF-PAR2信號通路促進(jìn)肝臟CD8

T細(xì)胞的積累。在基因消融或藥物抑制TF-PAR2信號的高脂飲食喂養(yǎng)肥胖小鼠模型中，糖異生、脂肪生成和炎癥細(xì)胞因子的關(guān)鍵通路轉(zhuǎn)錄減少；另外，特異性造血細(xì)胞基因消融或藥物抑制TF-PAR2信號在糖異生、脂肪生成和炎性細(xì)胞因子的關(guān)鍵通路轉(zhuǎn)錄中也有相同抑制作用。因此，造血組織TF-PAR2信號通路在肝臟炎癥反應(yīng)、脂肪變性和肝臟胰島素抵抗中起著關(guān)鍵作用

。在PAR2相關(guān)治療方面，Shearer等

研究證實，靶向PAR2細(xì)胞穿透肽PZ-235能有效抑制蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性和炎癥。

異常升高的蛋白酶活性、PAR2上調(diào)和PAR2活化已被證明參與特應(yīng)性皮炎病理生理學(xué)的幾個關(guān)鍵方面。PAR2在特應(yīng)性皮炎患者的皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和免疫細(xì)胞中高表達(dá)，它誘導(dǎo)IL-8、細(xì)胞間黏附分子1和胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素產(chǎn)生以及白細(xì)胞浸潤和激活。最近研究顯示，PZ-235靶向PAR2可顯著減輕急性和慢性特應(yīng)性皮炎模型中的皮膚炎癥和瘙癢，并降低皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞中促炎介質(zhì)的表達(dá)，從而顯著改善皮膚損傷

。最新研究

顯示，皮膚組織特異性過表達(dá)KLK6可導(dǎo)致廣泛的、嚴(yán)重的銀屑病樣皮炎的發(fā)生，并自發(fā)發(fā)展為銀屑病關(guān)節(jié)炎樣關(guān)節(jié)疾病。銀屑病皮膚和關(guān)節(jié)表型可通過皮膚KLK6水平正?；孓D(zhuǎn)，并在PAR1而不是PAR2基因消除后減弱。因此，PAR1在治療銀屑病性皮炎和關(guān)節(jié)炎中是一個有前途的獨立靶點。

PARs因其調(diào)節(jié)炎癥和神經(jīng)退行性變的特性而被廣泛認(rèn)可。Burda等

研究顯示，PAR1非經(jīng)典的激動劑激肽釋放酶6(kallikinase，KLK6)在多發(fā)性硬化癥患者的血清和脫髓鞘組織中高表達(dá)。KLK6促進(jìn)野生型小鼠提取的原代少突膠質(zhì)細(xì)胞收縮，抑制少突膠質(zhì)細(xì)胞分化。而PAR1敲除型小鼠提取的原代少突膠質(zhì)細(xì)胞在KLK6作用后無收縮過程。最新研究顯示，達(dá)比加群酯可抑制凝血酶誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，其機(jī)制可能與PAR1、鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosinol-1-phosphate,S1p)和鞘氨醇激酶(Sphingosine kinase,SphKs)的活性有關(guān)；并且其可有效地恢復(fù)實驗性自身免疫性腦脊髓炎引起的脊髓脫髓鞘，減少脊髓炎癥

。Noorbakhsh團(tuán)隊研究

發(fā)現(xiàn)，PAR2在人類多發(fā)性硬化癥和實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型腦白質(zhì)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)增加。PAR2 敲除型小鼠巨噬細(xì)胞在脂多糖刺激后IL-10的生成顯著增加。與PAR2敲除型小鼠相比，髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白誘導(dǎo)的自身免疫性腦脊髓炎野生型小鼠模型的中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞活化和T淋巴細(xì)胞浸潤明顯增強，同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸索損傷更嚴(yán)重。免疫細(xì)胞經(jīng)上皮轉(zhuǎn)運進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)是多發(fā)性硬化癥等神經(jīng)炎癥性疾病的病理生理學(xué)特征。最新研究顯示，血漿激肽酶以依賴PAR2途徑直接調(diào)節(jié)血腦屏障功能，促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)

。因此，PARs通過調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞活化、收縮、炎細(xì)胞浸潤以及血腦屏障功能等多個途徑促進(jìn)多發(fā)性硬化癥發(fā)生。

雪，從高空飄下，像一位仙女，婀娜多姿，嬌滴羞澀，襯托了冬天純潔、素顏的美；像一個孩童，頑皮可愛，天真快樂，毫無忌憚地釋放著童年的純真；像一位慈祥的老人，輕輕地?fù)崦且豢每?、一簇簇枯萎的草木，同時也驕傲地綻開了璀璨的銀花，晶瑩剔透。雪天、雪地、雪路，白茫茫的一片，天地交融成了一體，構(gòu)成了宏偉壯麗的世界。

研究

顯示，PAR1和PAR2參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)生。Chiu團(tuán)隊研究

顯示，凝血酶通過與PAR1結(jié)合，激活磷脂酶C、蛋白激酶C和c-Src，從而增強p65、p50與NF-κB位點的結(jié)合，促進(jìn)滑膜成纖維細(xì)胞分泌IL-6，從而導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。PAR2與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎研究發(fā)現(xiàn)，與骨關(guān)節(jié)炎或血清類風(fēng)濕因子陰性炎性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織相比，PAR2在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中的表達(dá)顯著上調(diào)

。PAR2抑制劑顯著抑制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中TNF-α和IL-1的釋放，并呈劑量依賴性。Crilly等

研究顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血CD14

單核細(xì)胞和CD3

T細(xì)胞中PAR2表達(dá)升高；而骨關(guān)節(jié)炎患者外周血中該細(xì)胞PAR2表達(dá)水平較低，與健康對照組表達(dá)水平相似。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者接受甲氨蝶呤或磺胺嘧啶治療3個月后，CD14

單核細(xì)胞和CD3

T細(xì)胞中PAR2表達(dá)均顯著降低，這種降低與關(guān)節(jié)疾病活動評分的降低呈顯著相關(guān)性。與骨關(guān)節(jié)炎患者或健康對照者相比，PAR2激動劑促進(jìn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的外周血單核細(xì)胞分泌的IL-6表達(dá)顯著升高。動物實驗也表明，PAR2抑制劑可抑制膠原誘導(dǎo)的慢性關(guān)節(jié)炎大鼠模型中關(guān)節(jié)組織巨噬細(xì)胞浸潤和肥大細(xì)胞脫顆粒

。綜上，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，PARs可通過成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞等多種細(xì)胞發(fā)揮促炎作用，抑制PARs活化可緩解疾病發(fā)生。

動脈粥樣硬化是一種慢性免疫炎癥性疾病。多項研究

顯示，PAR1、PAR2促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生。關(guān)于PAR1與動脈粥樣硬化的最新機(jī)制研究

顯示，通過激活PAR1可介導(dǎo)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1 (ATP binding cassette transporter A1, ABCA1)的泛素化、與COP9信號小體亞單位3解離、降解，因此，凝血酶可以抑制小鼠巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的膽固醇輸出。PAR1缺失可使西方飲食誘導(dǎo)的載脂蛋白ApoE

小鼠的ABCA1免于泛素化和降解，抑制膽固醇輸出，減少動脈粥樣硬化病變。Hara等

研究證實，動脈粥樣硬化患者的頸動脈和主動脈弓粥樣硬化中PAR2表達(dá)高于對照組。在接受冠狀動脈介入治療的人群中，血漿FXa水平與Gensini評分和斑塊體積測定的冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度獨立相關(guān)。與載脂蛋白ApoE

小鼠相比，PAR2

ApoE

小鼠主動脈弓粥樣硬化病變、脂質(zhì)沉積、膠原蛋白丟失減少，粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，巨噬細(xì)胞積聚、炎癥因子表達(dá)減少。載脂蛋白ApoE

小鼠體內(nèi)PAR2的缺失顯著降低了主動脈炎癥因子的表達(dá)。與缺乏PAR2的小鼠相比，F(xiàn)Xa或PAR2激動劑顯著增加野生型小鼠中骨髓來源的巨噬細(xì)胞炎癥分子的表達(dá)和脂質(zhì)攝取，并且NF-κB信號通路參與PAR2相關(guān)血管炎癥和巨噬細(xì)胞激活。上述結(jié)果表明，PAR2信號激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)血管炎癥，增加ApoE

小鼠的動脈粥樣硬化。同樣，Jones等

研究也顯示，PAR2缺乏可在12周和24周后減輕主動脈竇和主動脈根部的動脈粥樣硬化。但PAR2缺乏不會改變血漿總膽固醇濃度或脂蛋白分布。骨髓移植結(jié)果顯示非造血細(xì)胞PAR2也參與動脈粥樣硬化。PAR2缺乏顯著降低動脈粥樣硬化小鼠血清中趨化因子CCL2和CXCL1水平以及巨噬細(xì)胞含量。因此，PAR2可能通過阻斷CCL2和CXCL1誘導(dǎo)的單核細(xì)胞浸潤而減少動脈粥樣硬化病變進(jìn)展。

2010年下半年，商人林中偉（另案處理）得知肇慶政府正在推進(jìn)安居華苑保障性住房（一期）工程項目的消息，認(rèn)為有利可圖，于是，他通過中間人黎某的牽線，約鄧強吃飯喝酒。席間，林中偉多次表示想做安居華苑這個工程，并表示項目完成后會好好表示感謝，鄧強一口答應(yīng)。

3 結(jié)語與展望

由于人類生活多樣化及周圍環(huán)境的復(fù)雜化，免疫炎癥性疾病發(fā)病率逐漸增加。PAR1和PAR2在多種免疫炎癥性疾病中發(fā)揮著重要作用，消化蛋白酶、凝血酶及凝血因子、微生物或免疫細(xì)胞分泌的蛋白酶等通過激活細(xì)胞PARs，影響細(xì)胞炎癥因子的分泌及釋放，導(dǎo)致免疫炎癥性疾病發(fā)生。靶向PARs或靶向通過PARs發(fā)揮作用的各種蛋白酶可能成為治療免疫炎癥性疾病的希望。但PARs作用廣泛，仍需進(jìn)一步深入研究，明確藥物的有效性和安全性。

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