重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注化療對肝膽胰惡性腫瘤腹腔積液的療效觀察

陳 晨，沈預(yù)程，殷榮華

南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院腫瘤科，江蘇 海安 226600

以原發(fā)性肝癌、胰腺癌、膽管癌等為主的肝膽胰惡性腫瘤是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，起病較隱匿，早期無特異性臨床表現(xiàn)和診斷手段，病情進(jìn)展較快，易發(fā)生腹腔及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，大多患者確診時(shí)已處于疾病的中晚期，加上肝膽胰解剖和生理的特殊性，往往失去最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[1-2]。臨床對肝膽胰惡性腫瘤的非手術(shù)治療手段主要采用放化療的方法，雖然能夠在一定程度上控制病情的進(jìn)展，但不良反應(yīng)較顯著，治療依從性較差。腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)作為惡性腫瘤輔助治療方法，能有效殺滅和清除腹腔內(nèi)殘留的腫瘤細(xì)胞和微小病灶，已成為肝膽胰惡性腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移和惡性腹水的主要治療手段之一[3]。順鉑通過抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，刺激抗體的免疫抑制，發(fā)揮細(xì)胞毒作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖[4]；重組人血管內(nèi)皮抑制素主要是通過阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移來抑制新生血管形成，發(fā)揮抑制腫瘤增殖和病灶轉(zhuǎn)移的目的[5]。本研究對肝膽胰惡性腫瘤腹腔積液患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑行HIPEC，觀察對淋巴細(xì)胞免疫、腫瘤標(biāo)志物和肝功能水平的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2018年1月至2020年3月收治的肝膽胰惡性腫瘤患者70例作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：均經(jīng)病史、影像學(xué)和病理確診，行HIPEC治療，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，卡氏生活質(zhì)量評分(KPS)≥60分；患方知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(海人醫(yī)學(xué)倫理號(hào)：20180025)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤瀕死期，重要臟器功能衰竭，炎癥糖尿病和心腦血管疾病；HIPEC和藥物應(yīng)用禁忌證，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重腸粘連，包裹性腹腔積液，細(xì)菌性腹膜炎；智力和精神障礙不能配合研究等。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(n=35)和對照組(n=35)，觀察組男22例，女13例，年齡(58.34±5.69)歲(45～75歲)；腫瘤類型：肝癌23例，胰腺癌6例，膽管癌4例，膽囊癌2例。對照組男23例，女12例，年齡(58.17±5.62)歲(44～75歲)；腫瘤類型：肝癌24例，胰腺癌6例，膽管癌3例，膽囊癌2例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法(1)常規(guī)治療：兩組給予降酶退黃等護(hù)肝治療，白蛋白、必需氨基酸等營養(yǎng)供給，適當(dāng)防治感染、制酸護(hù)胃預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，改善凝血功能。(2)對照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用順鉑(廠商：齊魯制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H37021358)和地塞米松磷酸鈉注射液(廠商：國藥集團(tuán)容生制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H41020036)行HIPEC。使用HGGZ-102體腔熱灌注治療機(jī)，先在臍部和反麥?zhǔn)宵c(diǎn)作穿刺點(diǎn)，置入引流管，中等量以上積液時(shí)適當(dāng)先引流；將順鉑按50 mg/m2的劑量和地塞米松10 mg溶于預(yù)加熱至44～45 ℃的生理鹽水3 000 ml中，循環(huán)管路包與熱循環(huán)灌注機(jī)相連接，將藥液注入灌注帶中，建立有效循環(huán)；控制入體溫度44～45 ℃，出體溫度41～42 ℃，流速45～50 ml/min；囑患者每20 min變換1次體位，保留灌注液4 h；每周治療2次，連續(xù)治療3周[6]。(3)觀察組：在對照組和常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素(廠商：山東先聲麥得津生物制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：S20050088)行HIPEC。將重組人血管內(nèi)皮抑制素按15 mg/m2的劑量加熱灌注液中。

1.3 觀察指標(biāo)(1)生化指標(biāo)：分別于治療前和治療3周時(shí)采集清晨上肢靜脈血，檢測甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen, CEA)和糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)等腫瘤指標(biāo)水平；采用流式細(xì)胞分析儀檢測CD4+、CD8+和CD4+/CD8+等細(xì)胞免疫指標(biāo)水平；以及血清白蛋白(albumin,ALB)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)和總膽汁酸(total bile acid,TBA)等肝功能指標(biāo)水平。(2)療效指標(biāo)：采用WHO療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)、疾病進(jìn)展(progression disease，PD)。根據(jù)腹部影像學(xué)檢查結(jié)果，腹腔積液消失且持續(xù)4周以上為CR，腹腔積液減少>50%且持續(xù)4周以上為PR，4周內(nèi)腹腔積液減少25%～50%為SD，4周內(nèi)腹腔積液減少<25%為PD；總有效率(overall response rate,ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%[3]。(3)安全性指標(biāo)：觀察和處理藥物毒性反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 療效指標(biāo)的比較觀察組的ORR和DCR均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表1)。

表1 兩組療效指標(biāo)的比較[例數(shù)(%)]Tab 1 Comparison of efficacy indicators between the two groups [n(%)]

2.2 腫瘤指標(biāo)變化的比較治療前兩組的AFP、CEA和CA125水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后兩組的腫瘤指標(biāo)均較前顯著下降，觀察組下降的幅度更顯著(P<0.05)(見表2)。

2.3 淋巴細(xì)胞免疫指標(biāo)變化的比較治療前兩組的淋巴細(xì)胞免疫指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3周后兩組的CD4+和CD4+/CD8+水平高于治療前，CD8+水平降低，觀察組的改善幅度顯著高于對照組(P<0.05)(見表3)。

2.4 肝功能指標(biāo)的比較治療前兩組的肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3周后兩組的ALT和TBA較前顯著下降，ALB和Fg較前升高(P<0.05)；肝功能指標(biāo)兩組治療后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表2 兩組腫瘤指標(biāo)變化的比較Tab 2 Comparison of tumor index changes between two groups

表3 兩組淋巴細(xì)胞免疫指標(biāo)變化的比較Tab 3 Comparison of lymphocyte immune index changes between two groups

表4 兩組肝功能指標(biāo)變化的比較Tab 4 Comparison of liver function index changes between two groups

2.5 安全性指標(biāo)的比較兩組均出現(xiàn)數(shù)例輕度發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭暈乏力、脫發(fā)、血細(xì)胞減少、肝腎功能輕度異常等毒性反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解；未出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏、肝腎功能嚴(yán)重?fù)p傷出血傾向等反應(yīng)。觀察組32例(91.43%)，對照組30例(85.71%)；藥物不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.637，P=0.254)。

3 討論

惡性腹腔積液形成的原因是種植于腹膜新生的腫瘤血管通透性增加，以及腫瘤導(dǎo)致腹膜血管和淋巴管阻塞所致，影響患者的呼吸循環(huán)和消化功能，加速了惡液質(zhì)的形成，縮短了患者生存期[7]。HIPEC是將含有化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、充盈腹腔、循環(huán)灌注，加溫能破壞腫瘤細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，增加細(xì)胞膜的通透性，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；并能協(xié)同化療藥物發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，增加藥物的滲透性；通過持續(xù)的循環(huán)灌注，機(jī)械性沖刷腹腔中有利的腫瘤細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶，已成為腹腔惡性腫瘤的輔助治療手段[8]。順鉑可抑制人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，通過抑制酪氨酸激酶的活性降低腫瘤細(xì)胞的粘附能力，抑制腫瘤形成及生長，是實(shí)體腫瘤化療的一線藥物[9]。本研究中，對照組采用順鉑聯(lián)合地塞米松行HIPEC治療3周后，腫瘤指標(biāo)較前下降，細(xì)胞免疫水平和肝功能得到一定的改善，但ORR和DCR相對較低。

惡性腫瘤細(xì)胞的增殖與新生血管生成和豐富的血液供應(yīng)有關(guān)，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)能提高血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)生成，在大多腫瘤中呈高表達(dá)[10]。重組人血管內(nèi)皮抑制素是新型的泛靶點(diǎn)靶向藥物，通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，降低VEGF的表達(dá)水平，抑制血管內(nèi)皮的遷移和新生血管的生成，從而阻斷腫瘤血液供給，控制腫瘤生長[11-12]。研究中觀察組患者經(jīng)過重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑行HIPEC治療3周后，總有效率和疾病控制率分別為82.86%和91.43%，顯著高于對照組的60.0%和77.14%，收到了較為理想的療效。杜云輝[13]對惡性腹腔積液采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療，客觀有效率為82.6%，顯著高于單用順鉑組的60.4%，延長了腹水未進(jìn)展時(shí)間，改善了患者的生活質(zhì)量，與本研究的結(jié)果一致。

本研究中，觀察組患者治療3周后，AFP、CEA、CA125等腫瘤指標(biāo)水平均較前顯著下降，下降的幅度高于對照組，抑制了腫瘤細(xì)胞的生長，延緩了病情的進(jìn)展。AFP、CEA和CA125是原發(fā)性肝癌、胰腺癌等最常用的腫瘤指標(biāo)之一，在肝膽胰惡性腫瘤患者呈高表達(dá)。田玲等[14]對肺癌并發(fā)惡性胸腔積液患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療，阻斷了內(nèi)皮細(xì)胞選擇素粘附分子整合蛋白功能，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，干擾腫瘤細(xì)胞的代謝活動(dòng)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長，使CA125、CEA、NSE等腫瘤標(biāo)志水平顯著下降，控制了病情的發(fā)展，與本研究的結(jié)果相一致。本研究中，觀察組患者治療3周后CD4+和CD4+/CD8+水平較治療前顯著提高，CD8+水平顯著下降，改善幅度高于對照組，有效調(diào)節(jié)了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。凌博凡[15]對惡性胸腔積液患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑胸腔灌注，有效抑制了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高了CD4+和CD4+/CD8+水平，降低了CD8+，正向調(diào)節(jié)了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能，與本研究的結(jié)果相一致。本研究中，觀察組患者治療3周后ALT和TBA較前顯著下降，ALB和Fg較前升高，肝功能指標(biāo)的改善幅度高于對照組，有效改善了患者的體質(zhì)狀態(tài)，延長了患者的生存時(shí)間。李昊等[16]研究證實(shí)，對肝膽胰惡性腫瘤腹腔積液患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑行HIPEC治療，可使藥物直接作用于病灶，提高了腫瘤組織接受的藥物濃度；部分藥物經(jīng)門靜脈吸收入肝，利于殺死肝膽胰實(shí)質(zhì)內(nèi)的原發(fā)病灶的腫瘤細(xì)胞，減輕病灶對血管和肝膽管的壓迫，利于肝功能的改善，與本研究的結(jié)果相一致。

順鉑的毒副反應(yīng)主要是可逆的腎損傷、胃腸道反應(yīng)和造血功能的影響，大多跟劑量呈正相關(guān)[17]；重組人血管內(nèi)皮抑制素主要不良反應(yīng)是出現(xiàn)輕度胸悶、心悸、疲乏等心臟反應(yīng)，以及消化道不適和皮疹等可逆性反應(yīng)，絕大多數(shù)不良反應(yīng)經(jīng)對癥處理后緩解[18]。本研究中兩組均發(fā)生輕度的毒性反應(yīng)，經(jīng)處理后緩解，未影響治療進(jìn)程，未發(fā)生嚴(yán)重肝腎功能損傷和出血傾向；兩組藥物毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示出較高的安全性。HIPEC治療的特點(diǎn)是容量性和循環(huán)性，化療藥物使用劑量低于靜脈用量，經(jīng)過至少3 000 ml生理鹽水稀釋后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的劑量較小，毒副反應(yīng)相對較輕較少[19]。劉麗莉等[20]對肺癌胸腔積液患者采用胸腔循環(huán)熱灌注化療，延長了總生存期，提高了生存質(zhì)量，骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)率遠(yuǎn)低于胸腔灌注治療組，減輕了不良反應(yīng)和毒副反應(yīng)，與本研究的結(jié)果相一致。

綜上所述，對肝膽胰惡性腫瘤腹腔積液患者采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑行HIPEC，能控制腫瘤指標(biāo)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能，改善肝功能，提高化療效果，改善疾病預(yù)后，減輕了化療毒副反應(yīng)，治療安全性較高。