基于胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化病理組織學(xué)進(jìn)程的中醫(yī)精準(zhǔn)防治規(guī)律研究

郭廷洪 李思怡 李秋月 劉鳳斌 潘華峰 徐友華*

1.澳門科技大學(xué)，澳門 999078；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新中心，廣東 廣州 510006；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)臨床藥理研究所，廣東 廣州 510006；4.廣州中醫(yī)藥大學(xué)脾胃研究所，廣東 廣州 510006；5.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405

胃癌前病變(Gastric precancerous lesions，GPL)指具有癌變高風(fēng)險(xiǎn)的胃黏膜病理組織學(xué)變化階段[1]，該過程形成一個(gè)主要針對(duì)腸型胃癌的逐漸進(jìn)展的模式，在1988年由Correa[2]提出，并為現(xiàn)今學(xué)界所廣泛認(rèn)可，包括以下幾個(gè)進(jìn)程：慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis，CAG)-腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)-上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia，IN)-黏膜內(nèi)癌-浸潤性癌，并作為“炎-癌”轉(zhuǎn)化途徑被國內(nèi)外學(xué)者普遍認(rèn)可[3]。胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化進(jìn)程的基礎(chǔ)是胃黏膜持續(xù)發(fā)生炎癥，因此炎癥對(duì)其進(jìn)展具有重要意義。目前中醫(yī)藥對(duì)GPL的治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，而其對(duì)GPL精準(zhǔn)靶向防治卻未得到總結(jié)。因此，基于胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化的三個(gè)環(huán)節(jié)總結(jié)中醫(yī)藥精準(zhǔn)靶向發(fā)揮防治作用的規(guī)律，并提煉出中醫(yī)藥治療精準(zhǔn)防治胃癌前病變模式，為下一步研究中醫(yī)藥抑制胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化環(huán)節(jié)發(fā)揮抗炎作用提供實(shí)例及可嘗試性建議。

胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化動(dòng)物模型造模方法主要通過化學(xué)誘導(dǎo)進(jìn)行，其中包括MNNG 法模擬人類的攝入硝酸鹽過多而在胃中產(chǎn)生致癌物質(zhì)的過程；鹽酸雷尼替丁及氨水能夠破壞胃黏膜的酸性環(huán)境，促進(jìn)炎性反應(yīng)；NaCl溶液和水楊酸鈉溶液可以直接刺激胃黏膜導(dǎo)致胃黏膜損傷，破壞正常黏膜屏障，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)；脫氧膽酸鈉溶液模擬膽汁反流，產(chǎn)生脂溶性物質(zhì)膽酸，從而破壞胃黏膜[4]。以上造模方式均可導(dǎo)致胃黏膜發(fā)生萎縮，隨著造模時(shí)間延長，進(jìn)而誘導(dǎo)胃黏膜發(fā)生IM甚至IN病變。不同胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化階段分子機(jī)制及動(dòng)物模型造膜方法見表1。

表1 不同胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化階段分子機(jī)制及動(dòng)物模型

1 中醫(yī)藥以健脾益胃法為主靶向胃黏膜萎縮階段

CAG是慢性胃炎的一種，CAG階段胃黏膜上皮反復(fù)損傷導(dǎo)致固有腺體減少為其主要病理組織結(jié)構(gòu)表現(xiàn)，臨床以上腹部不適等消化道癥狀為主要表現(xiàn)[5]。另外，CAG作為主要的胃癌前狀態(tài)，其病理基礎(chǔ)是胃黏膜萎縮，這也是發(fā)展為腸型胃癌的重要開端，在此基礎(chǔ)上可進(jìn)展為腸上皮化生、非典型性增生等癌前病變，最終促成組織癌變[6]。其分子機(jī)制主要是出現(xiàn)炎癥因子過表達(dá)(如IL-1β和IL-6等)、炎癥酶(iNOS、COX2)過表達(dá)、TLR4/NF-κB信號(hào)通路激活及增殖凋亡等變化[7-10]。

1.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮理論基礎(chǔ) 李莉等[11]對(duì)CAG患者中醫(yī)證型分布情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)CAG患者證型以脾胃虛弱證為主，其余證型為肝胃氣滯、脾胃濕熱、肝胃郁熱、胃陰不足和胃絡(luò)瘀血證。其病程較長，基本病機(jī)為脾虛、氣滯、血瘀[12]，其中脾胃虛弱為本，氣血瘀滯為標(biāo)。除病程較長外，其病機(jī)復(fù)雜多變，隨著“慢性胃炎→CAG→IM→異型增生-胃癌”病理進(jìn)展，肝胃氣滯證出現(xiàn)的頻率逐漸減少，而胃絡(luò)瘀血證出現(xiàn)的頻率逐漸增加[13]，該演變過程詮釋了“初病在經(jīng)，久痛入絡(luò)”等中醫(yī)基本理論。另外，有學(xué)者[14-15]認(rèn)為在CAG病程中常見土虛木乘，當(dāng)疏肝解郁，而土虛為本，治療仍以健脾為主，疏肝解郁為輔。由于血瘀阻絡(luò)證貫穿GPL全病理過程，活血化瘀通絡(luò)成為控制胃黏膜萎縮進(jìn)程的重要法則，活血化瘀法可通過改善胃黏膜情況、癥狀積分及提高幽門螺旋桿菌清除率發(fā)揮療效[16]。該病理階段的中醫(yī)藥治療多以保護(hù)胃黏膜為主要目的，治法以健脾益胃法為主。

1.2 以健脾益胃法為主治療胃黏膜萎縮機(jī)制研究 臨床治療CAG的常用中成藥為胃復(fù)春片，具有健脾、益氣、活血、解毒的功效，主要應(yīng)用于脾胃虛弱型患者，對(duì)CAG患者臨床癥狀、病理組織學(xué)改變、胃鏡檢查改善情況均具有良好療效[17]。對(duì)中醫(yī)藥治療CAG的基礎(chǔ)研究[18-20]顯示，中藥可通過改善CAG大鼠胃黏膜萎縮及腺體排列、促進(jìn)胃酸分泌、增強(qiáng)胃蛋白酶活性、提高血清GAS的含量從而對(duì)CAG胃損傷黏膜進(jìn)行修復(fù)而發(fā)揮治療作用。中醫(yī)藥多通過健脾益胃(增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)因素)及祛邪防變(減少胃黏膜破壞因素)治療CAG，健脾益胃治法發(fā)揮療效機(jī)制研究多集中在調(diào)節(jié)胃腸激素、增加胃黏膜血流量、增強(qiáng)胃黏膜屏障功能等，以增強(qiáng)胃黏膜保護(hù)因素，祛邪防變法發(fā)揮療效機(jī)制研究多集中在如幽門螺旋桿菌感染、炎性反應(yīng)及細(xì)胞周期蛋白D1等，以減少胃黏膜破壞因素[21]。該階段治療以健脾益胃為主要治法，夾瘀者輔以活血化瘀，健脾益胃法治療胃黏膜萎縮機(jī)制主要通過改善腺體排列及促進(jìn)腺體再生，進(jìn)而改善胃黏膜萎縮，發(fā)揮胃黏膜保護(hù)作用。

2 中醫(yī)藥以健脾益胃化瘀法為主靶向胃黏膜萎縮伴IM階段

胃黏膜腸上皮化生(Intestinal metaplasia，IM)是一種癌前病變，可增加胃癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，是指腸型上皮取代病變部位的胃黏膜上皮的現(xiàn)象，在淺表性胃炎-萎縮性胃炎-胃癌的多步驟復(fù)雜進(jìn)程中[22-23]，因此，對(duì)腸上皮化生的治療可能成為早期控制炎-癌轉(zhuǎn)化的突破點(diǎn)。目前腸上皮化生的發(fā)生機(jī)制尚不明確，有研究認(rèn)為胃黏膜上皮分化的重要調(diào)節(jié)器是NK6同源框蛋白3(NKX6.3)，其可通過調(diào)控尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子2(CDX2)、骨形成蛋白4(BMP4)等參與腸化的過程[24]。且此階段分子機(jī)制還包括Ki-67、COX-2、表皮細(xì)胞生長因子(Epidermal Growth Factor，EGF)和是表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)蛋白以及細(xì)胞凋亡蛋白Caspase-3表達(dá)異常[25-27]。

2.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮伴IM理論基礎(chǔ) 臨床研究提示中醫(yī)辨證用藥干預(yù)CAG伴IM具有明顯優(yōu)勢(shì)和確切療效。有學(xué)者認(rèn)為CAG伴IM的基本病機(jī)是虛實(shí)夾雜、脾虛阻絡(luò)[28]，導(dǎo)致本病的重要病因和根本病理機(jī)制是脾胃虛弱日久，濕寒之邪氣侵襲胃絡(luò)[29]，內(nèi)因可能為中陽不足、痰凝血癖[30]，外因可能為濕寒外邪侵襲。有學(xué)者[31-35]則認(rèn)為本階段外因?yàn)轱嬍巢还?jié)，內(nèi)因?yàn)榫貌◇w虛，基本病機(jī)為脾胃虛弱、胃陰不足為本，合并瘀毒為標(biāo)。楊聰玲等[35]則對(duì)其病理產(chǎn)物進(jìn)行了補(bǔ)充，指出該病多以脾胃氣陰兩虛為本，兼加毒、瘀、氣滯、痰結(jié)等集聚而成。綜上所述，脾虛為CAG伴IM的根本，但病機(jī)總屬脾胃虛弱，肝郁脾虛，治療以健脾行氣活血為主要治法較符合該階段病理病機(jī)基礎(chǔ)。

2.2 以健脾行氣活血法為主治療胃黏膜萎縮伴IM機(jī)制研究 益胃消瘀顆粒組方由紅參、三七、白術(shù)等藥物組成，具有益氣、溫陽、行氣、化濕、活血等功效。研究[36]發(fā)現(xiàn)益胃消瘀顆粒組方可明顯改善大鼠胃黏膜萎縮及腸化情況，且效果優(yōu)于胃復(fù)春組。顧志堅(jiān)等[37]研究發(fā)現(xiàn)，通過莪連顆粒干預(yù)CAG伴IM患者，發(fā)現(xiàn)莪連顆粒對(duì)胃黏膜萎縮與IM均具有明顯改善作用。另外，辛開苦降方可通過改善患者的胃黏膜萎縮、腸化等病理情況，發(fā)揮治療GPL的作用，且效果優(yōu)于胃復(fù)春組。徐陸周等[25-27]通過開展臨床、基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可能通過降低胃黏膜Ki-67、COX-2、EGF和EGFR蛋白表達(dá)，促進(jìn)Caspase-3細(xì)胞凋亡蛋白的表達(dá)，發(fā)揮治療本病效果，且所采用的中醫(yī)藥復(fù)方治療效果均優(yōu)于復(fù)春片。在胃黏膜萎縮伴IM階段，因其病機(jī)相對(duì)復(fù)雜，多為虛實(shí)夾雜，與該階段出現(xiàn)IM病理改變相符，在脾虛基礎(chǔ)上，肝郁夾雜血瘀，氣機(jī)不暢因而胃黏膜萎縮、腺體正常再生受阻，瘀血化生阻滯經(jīng)脈，胃絡(luò)受阻，化生異常，因而出現(xiàn)IM。該階段對(duì)應(yīng)治法也在健脾益氣基礎(chǔ)上，增加行氣活血，改善IM階段腺體再生異常及抑制早期增殖凋亡。

3 中醫(yī)藥以健脾化瘀解毒法為主靶向胃黏膜萎縮伴LGIN階段

根據(jù)2000年世界衛(wèi)生組織消化系統(tǒng)腫瘤新分類中，將上皮內(nèi)瘤變(Intraepithelial neoplasia，IN)根據(jù)細(xì)胞及腺體結(jié)構(gòu)異型增生的程度分為兩種，包括低級(jí)別(LGIN)及高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)[38]。胃黏膜萎縮伴LGIN屬于胃癌前病變[39]，其具有發(fā)病率高、治愈率低，具有癌變的潛能，5～10年進(jìn)展為胃癌的幾率最高可達(dá)30%[40]。Sung J K等[41]研究提示，部分患者在初診為重度異型增生時(shí)，可能已經(jīng)存在癌變病灶，進(jìn)一步提示早期干預(yù)、及時(shí)逆轉(zhuǎn)LGIN成為防治其癌變的關(guān)鍵措施。此病變階段分子機(jī)制變化以甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1及DNMT3b過表達(dá)、PTEN及E-cad抑癌基因受抑制為主[42-44]。

3.1 中醫(yī)藥治療CAG胃黏膜萎縮伴LGIN理論基礎(chǔ) 胃黏膜萎縮伴LGIN進(jìn)展過程一般較長，單純的虛證或?qū)嵶C臨床并不多見，或因虛致實(shí)、或因?qū)嵵绿?，均可?dǎo)致虛實(shí)夾雜，臨床表現(xiàn)以寒熱錯(cuò)雜證候?yàn)橹鱗45]。其中異型增生程度的加重符合久病由氣及血入絡(luò)的病機(jī)發(fā)展規(guī)律，且與胃絡(luò)瘀血證密切相關(guān)[46]。久病多虛，隨著病情進(jìn)展，GPL晚期整體正氣逐漸衰退，因而出現(xiàn)虛證諸如胃絡(luò)瘀阻、脾胃虛弱等以及虛實(shí)夾雜之證。胃絡(luò)瘀阻證型的進(jìn)程中，胃失濡養(yǎng)導(dǎo)致胃黏膜腺體失養(yǎng)發(fā)生萎縮，導(dǎo)致進(jìn)一步病理變化發(fā)生如腸上皮化生甚至異型增生等[47]。GPL的發(fā)病及病機(jī)演變所在以瘀血停滯、胃絡(luò)不暢為主[48-49]，因此治療時(shí)宜消補(bǔ)兼施、通補(bǔ)并用[50]。針對(duì)該階段進(jìn)行中醫(yī)辯證治療，其治法以健脾化瘀解毒法為主。

3.2 以健脾化瘀解毒法為主治療胃黏膜萎縮伴LGIN機(jī)制研究 國醫(yī)大師李佃貴教授認(rèn)為在CAG伴LGIN關(guān)鍵階段，濁毒不去，則萎縮、瘤變難以逆轉(zhuǎn)，治療以化濁解毒法為基本法則。研究[51]發(fā)現(xiàn)以化濁解毒法可逐漸減輕異型增生及腸上皮化生病變程度，其作用可能通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力、阻止甚至部分逆轉(zhuǎn)腸上皮化生及異型增生，從而達(dá)到治療胃癌前病變的目的。研究消痞愈萎湯聯(lián)合胃復(fù)春片可明顯提高臨床治療總有效率及血清PGI、PGII和G-17水平，改善胃黏膜萎縮和異型增生，促進(jìn)幽門螺桿菌感染轉(zhuǎn)陰[52]。魏曉茹等[44]發(fā)現(xiàn)健脾解毒化瘀方能調(diào)控E-cad、抑癌基因PTEN的轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達(dá)，實(shí)現(xiàn)對(duì)該階段的精準(zhǔn)治療，改善GPL。胃黏膜萎縮伴LGIN階段病機(jī)以本虛標(biāo)實(shí)為關(guān)鍵，以脾胃虛弱為本，以食積、氣郁、瘀血和濕毒為標(biāo)，在臨床治療中應(yīng)以益氣健脾、清熱活血為基本治療原則[53]。氣郁、瘀毒均可導(dǎo)致異型增生，氣機(jī)不暢、胃絡(luò)受阻，瘀毒停滯于胃則發(fā)生瘤變，健脾化瘀解毒法可在改善胃黏膜萎縮基礎(chǔ)上，通過調(diào)控抑癌基因、腫瘤遷移(上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化)相關(guān)基因蛋白以及促進(jìn)幽門螺桿菌感染轉(zhuǎn)陰，發(fā)揮減輕異型增生程度及改善胃黏膜結(jié)構(gòu)的作用。

4 討論

綜上，胃“炎-癌”轉(zhuǎn)化的中醫(yī)證型變化與胃黏膜組織病理演變進(jìn)程存在一定相關(guān)性，其演變過程形成“胃黏膜組織病理階段-中醫(yī)證型演變軸”示意圖見圖1。在該演變過程起始階段，因胃黏膜腺體萎縮與脾胃虛弱證相關(guān)性大，以健脾益胃法為主要治法；胃黏膜萎縮伴IM過程病機(jī)總屬脾胃虛弱、肝郁脾虛，以健脾行氣活血法為主要治法；而胃黏膜萎縮伴LGIN階段與胃絡(luò)瘀血證相關(guān)性大，以健脾化瘀解毒法為主要治法[54]。從胃癌前病變各階段中醫(yī)證型分析及中醫(yī)藥治療情況可見以脾虛為主的病機(jī)貫穿整個(gè)疾病變化過程，因此以健脾為基礎(chǔ)的治法也貫穿整個(gè)治療過程，在各個(gè)階段治療以健脾為主，輔以其他治法，達(dá)到在各個(gè)階段精準(zhǔn)治療的目的。

圖1 胃黏膜組織病理階段-中醫(yī)證型演變軸示意圖