安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療復(fù)發(fā)性膽管癌1例

王忠輝，陳國林，蘇樹英

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA）是一類原發(fā)于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，由于早期癥狀隱匿，膽管細胞癌患者往往診斷較晚，預(yù)后較差［1］。根據(jù)原發(fā)腫瘤發(fā)生位置的不同，膽管癌可分為肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICCA）及肝外膽管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECCA），肝外膽管癌又可根據(jù)原發(fā)腫瘤與膽囊管開口的相對位置分為肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCCA）及遠端膽總管癌（distal cholangiocarcinoma）［2］。外科根治性切除手術(shù)被認(rèn)為是膽管癌的首選治療方式［1］。對于晚期膽管癌患者，全身化學(xué)治療是主要治療手段，2010年，Valle等［3］報道的一項Ⅲ期臨床試驗證實了吉西他濱聯(lián)合順鉑方案對進展期膽道腫瘤的療效，為該方案成為膽道腫瘤標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案奠定了基礎(chǔ)。然而，對于晚期及復(fù)發(fā)性膽管癌的患者，一線化療方案的療效仍難令人滿意。近年來，針對膽管癌的靶向治療和免疫治療成為新的熱點，國內(nèi)外有零星病例報道。本文報道1例經(jīng)外科根治性手術(shù)切除后拒絕輔助性化療的遠端膽管癌患者，術(shù)后5月即發(fā)現(xiàn)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝門部淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，予安羅替尼聯(lián)合替吉奧治療2月后停用替吉奧，再予安羅替尼聯(lián)合9療程信迪利單抗免疫治療后堅持安羅替尼治療，成功控制病灶進展、減少腫瘤負(fù)荷至臨床治愈，顯著提高了生活質(zhì)量。報道如下。

1 病例資料

患者，女性，68歲，2020年6月17日因“反復(fù)右上腹痛1周”就診于我院膽胰外科，既往體健，無家族性腫瘤病史。入院后實驗室檢查：WBC：5.36×109/L，HGB：119 g/L，PLT：390×109/L，ALT：222 IU/L，AST：207 IU/L，總蛋白：63.5 g/L，白蛋白37.9 g/L，TBil：11.0 μmol/L，DBil：4.1 μmol/L，IBil：6.9 μmol/L，AFP：5.63 ng/mL，CEA：3.00 ng/mL，CA19-9：184.28 U/mL。腹部B超：肝內(nèi)膽管擴張（約3 mm）；膽總管囊狀擴張（范圍約67 mm×28 mm）；脾胰未見異常；雙腎膀胱未見異常。腹部CTA見膽總管擴張并膽總管上段后壁占位（圖1所示）。術(shù)前診斷考慮先天性膽管擴張癥并惡變，相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤遠處轉(zhuǎn)移，于6月24日接受根治性高位膽管切除+胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中見：膽總管上段至肝總管下段后壁一3 cm×3 cm×1 cm大小質(zhì)硬腫塊，邊界欠清，侵犯肝右動脈近端。術(shù)中切除受腫瘤侵犯的肝右動脈；清掃第5、6、7、8、9、12、13組淋巴結(jié)。術(shù)后病理提示：（膽總管腫瘤）中分化腺癌，膽管型，大小約3.0 cm×2.5 cm×1.3 cm，癌組織浸潤膽總管壁全層并突破至周圍脂肪組織，可見廣泛神經(jīng)纖維侵犯，未見明確脈管內(nèi)癌栓；周圍膽總管黏膜呈重度非典型增生；兩端切緣局部黏膜上皮呈輕-中度非典型增生（圖2所示）。鏡檢淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移（0/11）。術(shù)后診斷：①膽管癌；②先天性膽管擴張癥；③慢性膽管炎；④亞急性膽囊炎。術(shù)后恢復(fù)順利，無相關(guān)并發(fā)癥，患者未行腫瘤基因檢測，拒絕術(shù)后輔助化療，于2020-7-14（術(shù)后第20天）出院。出院后每月定期門診復(fù)診，無特殊情況。2020年11月23日患者因“間歇性上腹痛1周”再次入院，實驗室檢查：WBC：7.19×109/L，HGB：122 g/L，PLT：367×109/L，ALT：35 IU/L，AST：35 IU/L，總蛋白：64.5 g/L，白蛋白38.9 g/L，TBil：4.0 μmol/L，DBil：1.2 μmol/L，IBil：2.8 μmol/L，CA19-9：＞1200 U/mL。全腹增強CT提示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移癌并肝門淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移（圖3A-B）。上腹部PET-CT提示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（如圖3C-D所示）。遂于12月1日予替吉奧（40 mg po bid）+安羅替尼（12mg po qd）抗腫瘤治療（家屬拒絕PD-1治療）。并于12月4日接受TACE局部治療肝右葉轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)出院，定期門診隨訪。2021年2月3日因“上腹痛不適、納差、乏力1周”入院；入院實驗室檢查：WBC：17.82×109/L，HGB：141 g/L，PLT：32×109/L，ALT：42 IU/L，AST：32 IU/L，總蛋白：55.5 g/L，白蛋白31.3 g/L，TBil：13.8 μmol/L，DBil：6.0 μmol/L，IBil：7.8 μmol/L，CA19-9：＞1200 U/mL；復(fù)查全腹增強CT：肝左葉轉(zhuǎn)移灶較前稍縮小，但腫瘤壓迫肝右前葉膽管合并膽管感染，遂于2月10日在B超引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺肝右前葉膽管引流術(shù)。于2月13日予安羅替尼（12 mg po qd）聯(lián)合信迪利單抗（200 mg iv.drip q3w）免疫治療，停用替吉奧。定期復(fù)查腹部CT及血清腫瘤指標(biāo)CA19-9，見肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶逐漸縮小，CA19-9指標(biāo)持續(xù)下降（如圖4、5所示）。11月19日行第9療程信迪利單抗治療，4天后患者突然出現(xiàn)左上腹疼痛，逐漸加重，偶伴劇烈脹痛，上腹部腹膜刺激明顯；腹部增強CT、消化道造影等檢查后明確診斷“胃腸吻合口瘺并局限性腹膜炎，胃腸炎癥”，考慮為信迪利單抗治療后免疫性胃腸炎所致，予禁食、腸內(nèi)外營養(yǎng)支持、甲基強的松龍注射液40 mg qd×5 d抑制炎癥反應(yīng)，抑酸抑酶、抗感染、輸液，腹腔積液穿刺引流等積極保守處理；于12月17日出院，繼續(xù)家庭腸內(nèi)營養(yǎng)支持。此后停用信迪利單抗。2022年1月7日門診復(fù)查消化道造影提示胃腸吻合口通暢、未見明顯造影劑外滲至腹腔，原胃腸吻合口瘺已閉合。2022年1月19日返院復(fù)診，復(fù)查CA19-9：56.51 U/mL；于1月24日接受超聲引導(dǎo)下肝左葉轉(zhuǎn)移癌微波消融術(shù)鞏固療效；1月26日復(fù)查CA19-9：161.16 U/mL，2月16日復(fù)查CA19-9：51.70 U/mL，7月21日復(fù)查CA19-9：17.35 U/mL；復(fù)查CT提示肝左葉轉(zhuǎn)移灶已基本吸收（圖4D），達到臨床治愈。截至目前，患者一般情況良好，堅持安羅替尼單藥靶向治療，定期門診隨訪，生活質(zhì)量滿意。

圖1 2020年6月17日上腹部CTA A：橫斷位平掃；B：橫斷位增強掃描；C：冠狀位平掃；D：矢狀位平掃注：各圖紅色箭頭標(biāo)記位置為膽總管后壁占位

圖2 術(shù)后病理石蠟切片A：低倍鏡視野（10倍）；B：高倍鏡視野（20倍）；見明顯異型性細胞

圖3 2020年11月23日腹部增強CT及PET-CT A：腹部增強CT橫斷面肝左葉轉(zhuǎn)移灶（紅色箭頭所示）；B：腹部平掃CT冠狀面肝左葉轉(zhuǎn)移灶（紅色箭頭所示）；C：腹部PET-CT橫斷面肝右葉轉(zhuǎn)移灶；D：腹部PET-CT橫斷面肝左葉轉(zhuǎn)移灶

圖4 安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療后復(fù)查CT A：2021年4月27日上腹增強CT；B：2021年9月14日上腹增強CT；C：2021年11月29日上腹增強CT；D：2022年4月15日上腹增強CT；其中A～C紅色箭頭標(biāo)記位置為肝左葉轉(zhuǎn)移灶，逐漸縮小，D紅色箭頭標(biāo)記見原肝左葉轉(zhuǎn)移灶已完全壞死、無活性

2 討論

本文報道1例膽管癌患者接受根治性切除手術(shù)后早期即發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移并肝門淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移，予替吉奧+安羅替尼抗腫瘤治療2個月后，加予信迪利單抗免疫治療并停用替吉奧，共計予安羅替尼+9療程信迪利單抗抗腫瘤治療，復(fù)查影像學(xué)檢查提示肝內(nèi)及肝門轉(zhuǎn)移瘤逐漸縮小、壞死并吸收，復(fù)查血清腫瘤指標(biāo)CA19-9逐漸下降至正常值，達到臨床治愈。患者一般情況良好，堅持安羅替尼單藥靶向治療，定期門診隨訪，生活質(zhì)量滿意。

外科根治性切除手術(shù)被認(rèn)為是各型膽管癌的首選治療方式［1］，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，達49%～64%，絕大多數(shù)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，且常發(fā)生于術(shù)后的2～3年內(nèi)［4］。此例膽管癌患者接受了根治性高位膽管切除+胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)中冰凍病理檢查提示膽管遠、近端切緣均未見癌，但術(shù)后石蠟切片見不同程度的不典型增生?；颊咝g(shù)后5月即發(fā)現(xiàn)腫瘤肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、肝門區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，原因可能與本例患者的腫瘤大小、已侵犯肝右動脈近端、手術(shù)切緣有不典型增生，腫瘤微轉(zhuǎn)移以及術(shù)后未及時進行輔助性化療相關(guān)。

對于膽管癌的化療，Valle等［3］于2010年報道了ABC-02Ⅲ期臨床試驗，證實了吉西他濱聯(lián)合順鉑對膽管癌的療效，并成為膽管癌的一線輔助治療方案。本病例因拒絕術(shù)后輔助化療，直至發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)才開始接受安羅替尼聯(lián)合不規(guī)律的口服替吉奧治療。根據(jù)本例臨床資料分析，口服替吉奧與轉(zhuǎn)移灶的縮小及CA19-9的下降并沒有時間上的關(guān)聯(lián)，替吉奧對復(fù)發(fā)性膽管癌的療效有待進一步探索。

近年來，隨著對膽管癌基因表達譜研究的深入和基因測序技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些潛在的膽管癌治療靶點，靶向治療正成為膽管癌的治療選擇。本病例患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后不同意接受基因檢測，與患者詳細溝通及取得知情同意后，實驗性予安羅替尼抗腫瘤治療。安羅替尼（Anlotinib）是一種多靶點小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑，特別針對血管內(nèi)皮生長因子受體2型和3型（vascular endothelial growth factor receptor type 2 and 3，VEGFR-2/3）、血小板源性生長因子β（platelet-derived growth factor b，PDGFRb）以及干細胞因子受體（stem cell-factor receptor，c-Kit）等通路，能抑制腫瘤血管的生成，是晚期非小細胞肺癌的三線治療用藥［5］。2019年Zhang等［6］在國際上率先報道了一例安羅替尼治療肝內(nèi)膽管癌的病例，之后陸續(xù)有報道安羅替尼對膽管癌的治療機制的體外研究［7-9］，而國內(nèi)也有零星個案報道。

圖5 CA19-9以及轉(zhuǎn)移瘤最大橫截面積動態(tài)變化

免疫治療是一種近年新發(fā)展的抗腫瘤治療方法，而程序化細胞死亡蛋白（programmed death 1，PD-1）/程序化細胞死亡配體-1（programmed death ligand 1，PDL1）這對免疫共抑制分子作為腫瘤免疫治療的靶點備受關(guān)注。臨床上常用抑制劑阻斷PD-1/PD-L1這對免疫共抑制分子的信號通路，恢復(fù)人體對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。信迪利單抗（Sintilimab）是一種人源性針對PD-1的單克隆抗體，可識別并結(jié)合PD-1，阻斷PD-1與受體的結(jié)合，恢復(fù)T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視能力和殺傷能力，產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答［10］。信迪利單抗目前主要用于復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤［11］、非小細胞肺癌［12］以及不可切除的肝癌［13］等，其他諸如胃癌、食管癌、黑色素瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等也有相應(yīng)的臨床研究。國內(nèi)有零星關(guān)于信迪利單抗聯(lián)合用藥治療肝內(nèi)膽管癌的病例報道［14-17］，但尚無信迪利單抗治療肝外膽管癌以及信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼治療肝外膽管癌的相關(guān)報道。本病例患者自發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移開始口服安羅替尼不能控制腫瘤進展，聯(lián)合信迪利單抗后腫瘤轉(zhuǎn)移灶明顯縮小、壞死甚至完全吸收，CA19-9顯著下降，提示安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗在此例進展期膽管癌的治療當(dāng)中發(fā)揮了重要作用。

總結(jié)該病例經(jīng)驗，對于復(fù)發(fā)性膽管癌患者，安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗是一種有效的治療手段，可以顯著降低腫瘤負(fù)荷，延長患者生存時間，提高生活質(zhì)量；本病例的臨床實踐或能提供一種肝外膽管癌治療的新思路，但其治療機制及有效性有待進一步研究證實。