安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展

于夢(mèng)，陳立偉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科、國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300000）

0 引言

根據(jù)《2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告》，肺癌目前仍是世界范圍內(nèi)發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]。肺癌按組織形態(tài)學(xué)分為非小細(xì)胞肺癌和小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%。多數(shù)患者確診時(shí)分期較晚是影響肺癌治療及預(yù)后的重要原因。大多數(shù)早期非小細(xì)胞肺癌的患者可以通過手術(shù)以及術(shù)后輔助放療和化療進(jìn)行治療，目前對(duì)于靶向及免疫藥物的應(yīng)用也為治療提供更多選擇。但為使晚期術(shù)后或不可手術(shù)或治療后進(jìn)展的無驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌的患者獲益，安羅替尼的研究為治療提供了可能性。鹽酸安羅替尼作為受體酪氨酸激酶抑制劑，它的作用靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、干細(xì)胞因子受體、血小板源生長(zhǎng)因子受體及其他激酶，使酪氨酸激酶失活，從而影響其相關(guān)信號(hào)通路的一系列生物級(jí)聯(lián)反應(yīng)，阻斷血管生成相關(guān)的信號(hào)通路而發(fā)揮高效的抗腫瘤血管生成與腫瘤生長(zhǎng)作用，抑制腫瘤的增殖和侵襲，從而影響腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、遷移和凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[2-5]。根據(jù)指南現(xiàn)階段臨床多應(yīng)用安羅替尼于基因突變非小細(xì)胞肺癌靶向及含鉑雙藥失敗后的治療或無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌的三線治療[6]。因此，為探求安羅替尼在臨床應(yīng)用中的更多可能，查閱PubMed、CNKI近三年相關(guān)文獻(xiàn)，作綜述如下。

1 非小細(xì)胞肺癌的一線治療

目前針對(duì)無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的一線治療多采用鉑類藥物聯(lián)合其他藥物化療。而關(guān)于安羅替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究鮮有報(bào)道，也尚未有研究明確表示安羅替尼在非小細(xì)胞肺癌的一線治療療效上優(yōu)于現(xiàn)在報(bào)道的一級(jí)專家推薦的化療方案，但安羅替尼聯(lián)合化療和免疫治療的研究顯示療效好，為不適合選擇鉑類治療的一線治療非小細(xì)胞肺癌提供更多可能。

1.1 安羅替尼聯(lián)合化療

一項(xiàng)臨床研究表明，在術(shù)后一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，使用安洛替尼的臨床療效表明，常規(guī)化療聯(lián)合安洛替尼的疾病控制率明顯高于常規(guī)化療組[7]。在一項(xiàng)臨床研究中，安羅替尼對(duì)照全身化療在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的療效，結(jié)果顯示兩組的總生存率，疾病緩解率和疾病控制率均無顯著差異，全身化療組無進(jìn)展生存期略高[8]。

1.2 安羅替尼聯(lián)合免疫

同為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的信迪利單抗目前正在迅速推進(jìn)應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌的治療中，一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究顯示，安羅替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療中聯(lián)合免疫治療療效顯著，且安全性高[9]，為安羅替尼聯(lián)合用藥一線治療非小細(xì)胞肺癌提供了證據(jù)支持。

2 非小細(xì)胞肺癌的二線治療

2.1 安羅替尼單藥治療

目前無驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌二線治療多應(yīng)用納武利尤單抗或多西他賽作為1A類證據(jù)治療，而安羅替尼應(yīng)用尚未有專家推薦。但在一項(xiàng)安羅替尼二線治療鉑類耐藥晚期肺腺癌患者回顧性研究分析中，證實(shí)安羅替尼具有較好的療效與安全性[10]。

2.2 安羅替尼聯(lián)合化療

多項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合多西他賽二線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌臨床研究表明，聯(lián)合用藥患者的總生存期、中位生存期、總有效率、疾病控制率等均優(yōu)于應(yīng)用單藥多西他賽，生存獲益更高[11-13]。研究表明安羅替尼聯(lián)合化療二線治療非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于單藥化療[14]，但目前對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的二線治療，化療療效仍高于單獨(dú)應(yīng)用安羅替尼[15]，而對(duì)于拒絕化療或化療耐藥或體力狀況差或高齡的非小細(xì)胞肺癌患者，是否可優(yōu)先考慮安羅替尼二線治療，或應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合化療增加療效以延長(zhǎng)患者生存期，還有待進(jìn)一步研究。

3 非小細(xì)胞肺癌的三線及以上治療

3.1 安羅替尼單藥治療

根據(jù)《中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（CSCO）常見惡性腫瘤診療指南2020》指出安羅替尼是晚期無驅(qū)動(dòng)基因、非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的一級(jí)推薦1A類證據(jù)，為無驅(qū)動(dòng)基因、鱗癌非小細(xì)胞肺癌和EGFR突變靶向及含鉑雙藥失敗后治療的二級(jí)推薦。且大量研究表明，通過評(píng)價(jià)客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期等，已發(fā)現(xiàn)安羅替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌的三線及以上治療中顯示出卓越的療效[16-17]。一項(xiàng)研究表明，安羅替尼對(duì)二線靶向治療耐藥驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期肺腺癌患者的療效顯著優(yōu)于培美曲塞聯(lián)合順鉑化療，提高生活質(zhì)量，不良反應(yīng)可控[18]。另一項(xiàng)研究表明，安羅替尼對(duì)于耐藥進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌三線及以上的治療上優(yōu)于含鉑雙藥化療[19]。展現(xiàn)安羅替尼治療三線及以上的非小細(xì)胞肺癌的優(yōu)勢(shì)。

3.2 安羅替尼聯(lián)合化療

安羅替尼對(duì)于非小細(xì)胞肺癌三線及以上的治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，但在治療上采取化療、靶向、免疫等的聯(lián)合用藥，根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道證據(jù)支持不足，但也有一定的研究前景。一項(xiàng)臨床研究已證實(shí)安羅替尼聯(lián)合一種氟尿嘧啶衍生物化療藥愛斯萬（S-1)治療非小細(xì)胞肺癌療效好，不良反應(yīng)可控[20]。

4 安羅替尼聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌

一項(xiàng)研究通過評(píng)價(jià)客觀緩解率、疾病控制率、無進(jìn)展生存期等，證實(shí)安羅替尼聯(lián)合伽瑪?shù)吨委熅植客砥诜切〖?xì)胞肺癌患者療效好、不良反應(yīng)經(jīng)治可控[21]。為安羅替尼聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌提供了廣闊的研究前景。

5 安羅替尼聯(lián)合中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌

臨床研究表明，我們還可以通過中西醫(yī)結(jié)合為治療非小細(xì)胞肺癌提供新思路。一項(xiàng)研究為中醫(yī)藥聯(lián)合安羅替尼靶向治療的最佳治療時(shí)機(jī)提供依據(jù)，分析晚期非小細(xì)胞肺癌經(jīng)安羅替尼治療前后中醫(yī)證侯變化，以期提高中西醫(yī)結(jié)合治療的效果。研究發(fā)現(xiàn)治療前非小細(xì)胞肺癌患者證型主要為氣虛證和痰濕證，氣虛證和痰濕證的患者比例在經(jīng)過治療后可見下降，而氣陰兩虛和陰虛內(nèi)熱的證候在治療后增加，說明安羅替尼可以減輕患者的氣虛及痰濕證候癥狀，因此我們可以根據(jù)患者證候篩選出最佳治療人群。同時(shí)說明安羅替尼具有熱毒之性，且熱毒之品灼陰，而癌濁之毒又傷陰，這可能是患者治療后氣陰兩虛和陰虛內(nèi)熱兩證比例增加的原因。安羅替尼在治療非小細(xì)胞肺癌患者同時(shí)傷陰，增加內(nèi)熱，因此可以輔以中醫(yī)中藥滋陰清熱治療[22]。一項(xiàng)研究表明，平消膠囊聯(lián)合安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌臨床效果顯著，生存期延長(zhǎng)，患者癥狀改善，生存質(zhì)量提高，不良反應(yīng)少，安全性高[23]。而慈雪萍等自擬扶肺解毒方聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌證實(shí)可以減輕安羅替尼的近期毒副反應(yīng)，并且能提高安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的近期療效[24]。一項(xiàng)應(yīng)用參一膠囊聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床研究顯示二者合用在抗腫瘤治療中可起到協(xié)同作用，并具有減少安羅替尼不良反應(yīng)反應(yīng)的出現(xiàn)，如乏力等，可提高晚期非小細(xì)胞肺癌患者生活質(zhì)量[25]。一項(xiàng)加味沙參麥冬湯聯(lián)合安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察研究顯示[26]，聯(lián)合中藥可增效抗腫瘤作用，減少疲乏和厭食發(fā)生率，可提高生存率，改善生存質(zhì)量，緩解治療毒副反應(yīng)，提高患者治療的耐受性。中醫(yī)藥聯(lián)合應(yīng)用安羅替尼不僅可以提高治療非小細(xì)胞肺癌的療效，還能降低安羅替尼的不良反應(yīng)，提高安全性，為臨床應(yīng)用安羅替尼增加更多可能性。

6 不良反應(yīng)

根據(jù)目前現(xiàn)有報(bào)道，應(yīng)用安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌安全性較好，不良反應(yīng)等級(jí)低，發(fā)生的不良反應(yīng)有乏力、高血壓、咯血、蛋白尿、手足綜合征、腹瀉等，但大多發(fā)生的不良反應(yīng)在積極對(duì)癥支持治療后可以得到基本控制[27]。

6.1 高血壓

血壓升高是目前臨床研究觀察中發(fā)現(xiàn)為安羅替尼最常見的不良反應(yīng)之一[28]，目前研究表明安羅替尼導(dǎo)致血壓升高是多種病理生理機(jī)制綜合作用的結(jié)果，其發(fā)生機(jī)制尚不明確，但根據(jù)檢索大量文獻(xiàn)及結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察，安羅替尼導(dǎo)致高血壓的發(fā)生機(jī)制可能是：①一氧化氮合酶表達(dá)下調(diào)及一氧化氮釋放減少；②微血管網(wǎng)絡(luò)稀疏，微血管結(jié)構(gòu)變化；③血管收縮刺激物分泌增多，導(dǎo)致循環(huán)血壓升高；④活性氧簇的合成增多，氧化應(yīng)激增加，使內(nèi)皮細(xì)胞受損；⑤腎損傷，腎功能不全等[29]。大量研究表明患者耐受性好或?qū)ΠY治療可緩解，但用藥時(shí)仍需注意患者的高血壓病史并密切關(guān)注血壓情況[30]，可結(jié)合患者既往病史及臨床觀察預(yù)防治療控制其血壓升高情況，為患者用藥提供良好治療環(huán)境，提高患者預(yù)后狀態(tài)及提高患者生存質(zhì)量。

6.2 蛋白尿

蛋白尿是早期臨床應(yīng)用安羅替尼時(shí)發(fā)現(xiàn)常見不良反應(yīng)之一，蛋白尿發(fā)生機(jī)制可能是應(yīng)用抗血管生成藥物時(shí)腎臟局部VEGF減少，腎小球?yàn)V過膜通透性增加，重吸收能力減弱，從而產(chǎn)生蛋白尿；而繼發(fā)性的高血壓進(jìn)一步加重腎小球內(nèi)壓，可能也是蛋白尿出現(xiàn)的原因之一[31]。臨床研究表明出現(xiàn)此不良反應(yīng)的患者大多可耐受，患者可規(guī)律檢驗(yàn)?zāi)虺Ｒ?guī)及腎功能，密切關(guān)注尿蛋白，及時(shí)采取對(duì)癥治療。

6.3 手足綜合征

在ALTER0303 臨床研究中[32]，安羅替尼組和安慰劑組分別有127例（43.20%，3級(jí)3.74%）和13例（9.09%，3級(jí)0%）的患者出現(xiàn)手足皮膚反應(yīng)，主要表現(xiàn)為感覺異常、感覺遲鈍、麻木、刺痛、疼痛、皮膚腫脹或紅斑、碎屑、皸裂、硬泡等。目前對(duì)于手足皮膚反應(yīng)主要以局部處理為主要手段。目前推薦的治療方法包括局部使用尿素或皮質(zhì)類固醇乳液或潤(rùn)滑劑、維生素、保濕劑等。癥狀逐漸加劇予以下調(diào)一個(gè)劑量或者停藥。針對(duì)患者的基本情況，日常護(hù)理方面囑患者加強(qiáng)皮膚護(hù)理避免暴曬、保持皮膚清潔干燥，穿寬松的鞋子和襪子，避免跳躍、慢跑。經(jīng)過處理后該患者癥狀緩解尚可，未中斷服用安羅替尼治療。臨床上應(yīng)用安羅替尼還可出現(xiàn)皮疹等皮膚不良反應(yīng)，但目前大多可控，加強(qiáng)日常護(hù)理，積極對(duì)癥治療可緩解。

7 結(jié)論與展望

隨著我國(guó)科學(xué)及科技研究水平的不斷進(jìn)步，我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)創(chuàng)新新藥的不斷上市。安羅替尼作為一種新型的小分子多靶點(diǎn)受體的酪氨酸激酶抑制劑，目前對(duì)于非小細(xì)胞肺癌治療多聯(lián)合化療應(yīng)用于三線及以上，從單藥向聯(lián)合治療和一二線治療及放療的應(yīng)用還需要不斷探索，而且安羅替尼在聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥方面也有廣泛的研究前景。為獲取最佳治療收益，在預(yù)防及治療相關(guān)不良反應(yīng)方面，也應(yīng)不斷探索，積極應(yīng)對(duì)。相信通過深入開展對(duì)于安羅替尼的研究，將來可以使更多的非小細(xì)胞肺癌的患者獲益。