肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生的診治進(jìn)展

李天偉，楊宗銳，邰升

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）的發(fā)病率近年來(lái)有增高的趨勢(shì)，已成為除肝血管瘤外第二常見(jiàn)的肝臟良性瘤樣病變。肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生（FNH）的發(fā)病率約為3%～5%，常見(jiàn)于年輕女性，確切病因至今未明［1］。作為一種肝臟良性病變，F(xiàn)NH的病程緩慢，幾乎無(wú)惡性轉(zhuǎn)化的可能，破裂或出血率極低，無(wú)癥狀患者只需定期復(fù)查，當(dāng)需要手術(shù)干預(yù)時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證。該病缺乏典型的臨床表現(xiàn)，在影像學(xué)方面，典型性FNH的影像學(xué)有中央瘢痕等特征表現(xiàn)，而非典型性FNH不易與肝臟其他良、惡性病變鑒別，尤其容易與纖維板層型肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝細(xì)胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）相混淆。為了提高FNH的診斷準(zhǔn)確率，以便選擇科學(xué)合理的治療方法，減少不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，需加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)FNH的總體認(rèn)識(shí)。本文旨在回顧國(guó)內(nèi)外FNH的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)FNH的病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 病因

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生是正?；蚪普５母渭?xì)胞增殖形成的結(jié)節(jié)，雌激素、類固醇、1型糖尿病等因素都可刺激結(jié)節(jié)的增生［2］。一些研究也表明，F(xiàn)NH多見(jiàn)于女性，可能與口服避孕藥及類固醇類激素有關(guān)［3，4］，但這尚存在爭(zhēng)議。有的學(xué)者認(rèn)為FNH的發(fā)生可能與炎癥、創(chuàng)傷或血管畸形等因素有關(guān)，主要是由于肝血竇血供的動(dòng)脈化，或肝臟局部血流量增大而導(dǎo)致肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性增生［5］，F(xiàn)ukahori等學(xué)者的研究表明，在肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生的過(guò)程中，動(dòng)脈血從異常的動(dòng)脈經(jīng)毛細(xì)血管流入鄰近纖維隔的血竇，血竇中的血液直接或通過(guò)結(jié)節(jié)周邊血竇間接又引流到肝靜脈，最終引起的血管異常增生和動(dòng)脈血流局部增加導(dǎo)致肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的生長(zhǎng)紊亂，而雌激素可能只對(duì)FNH的大小有一定的影響［6-8］。近年來(lái)，一系列研究也表明，F(xiàn)NH是一種多克隆性腫瘤樣病變，肝細(xì)胞角蛋白（k）7陽(yáng)性以及肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的衰老可能加快肝纖維化和炎性增生的過(guò)程，最終導(dǎo)致FNH的形成，其中，肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞的衰老是主要的致病作用［9］。研究人員通過(guò)HUMARA（多態(tài)性X染色體連鎖雄激素受體基因的甲基化模式）分析FNH后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NH是一種克隆性增殖性疾病［10］。Lendvai等人的研究表明，F(xiàn)NH中miR-34a和miR-224表達(dá)水平升高，而miR-17-5p、miR-18a、miR-195和miR-210的表達(dá)水平降低。其中miR-34a主要在肝臟纖維化過(guò)程中起作用，miR-224可能有助于肝損傷期間的纖維化增殖，而降低的miR-17-5p、miR18a、miR-195和miR-210這些miRNAs與抑制細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞周期進(jìn)程有關(guān)。這表明這些miRNAs的表達(dá)變化可能和肝臟細(xì)胞的良性或惡性增殖過(guò)程有關(guān)。miR-18a、miR-195和miR-210的表達(dá)降低可能有助于進(jìn)一步將FNH與肝細(xì)胞癌等其他肝臟病變區(qū)分開(kāi)來(lái)［11］。這些基因的改變有助于我們對(duì)FNH的發(fā)病機(jī)制有進(jìn)一步的了解。

2 臨床表現(xiàn)

FNH通常是單發(fā)的、邊界清楚的、無(wú)包膜的腫塊，病灶直徑大多為4～8 cm，只有3%的病例直徑大于10 cm，但也可能發(fā)生多發(fā)性局灶性結(jié)節(jié)增生，F(xiàn)inley等人的研究表明，約70%的FNH患者病灶為單發(fā)的局灶性結(jié)節(jié)增生；30%的患者有2～5個(gè)病灶，大于5個(gè)病灶的多發(fā)性病變非常罕見(jiàn)的［12，13］。絕大多數(shù)FNH病灶擁有中央纖維疤痕結(jié)構(gòu)，其中包括異常增生的動(dòng)脈血管。在組織學(xué)上，F(xiàn)NH由排列在結(jié)節(jié)中的良性肝細(xì)胞組成，這些結(jié)節(jié)通常部分被源自中央疤痕的纖維隔膜所包圍。在纖維隔膜中可以觀察到不同程度的導(dǎo)管增殖和炎癥細(xì)胞。大多數(shù)FNH患者并無(wú)明顯的臨床癥狀，只有當(dāng)病灶體積過(guò)大時(shí)，可能表現(xiàn)為可觸及的腹部腫塊，當(dāng)病變直徑超過(guò)5 cm或靠近肝臟被膜時(shí)，更可能出現(xiàn)上腹部疼痛或不適等癥狀。有研究表明，約24%的FHN患者可出現(xiàn)上腹部疼痛或不適的癥狀，20%的患者有惡心、嘔吐、腹部不適等非特異性癥狀［14］。而嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如急性出血和病灶破裂很少見(jiàn)。有報(bào)道稱，F(xiàn)NH患者由于血流動(dòng)力學(xué)紊亂，引起閉塞性門(mén)靜脈病變或門(mén)靜脈海綿狀血管瘤，誘發(fā)門(mén)靜脈高壓，最終導(dǎo)致患者肝功能衰竭［15］。尚未有FNH惡變的報(bào)道。80%的FNH病變位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，這也是FNH的典型形式，除了典型的形式外，還有幾種非典型的FNH形式，例如無(wú)中央疤痕型、有梗型等。無(wú)中央疤痕的FNH是最常見(jiàn)的；多見(jiàn)于小于3 cm的病灶。也有極少數(shù)FNH表現(xiàn)為外生性，這種FNH被稱為有梗型，它們代表了最罕見(jiàn)的非典型形式，有梗型FNH僅占3%。當(dāng)有梗型FNH病灶直徑足夠大時(shí)，會(huì)比肝實(shí)質(zhì)內(nèi)的FNH更易出現(xiàn)上腹痛或不適等癥狀，急性出血或病灶破裂的嚴(yán)重并發(fā)癥也更易發(fā)生，因?yàn)橹車(chē)芑蚰懙栏赡苁艿綁浩龋?6］。FNH患者一般不合并有脂肪性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝硬化等肝臟基礎(chǔ)性病變，但FNH易發(fā)生于有潛在血管性肝病的患者中，例如Budd-Chiari綜合征、閉塞性門(mén)靜脈病和先天性疾病，包括遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、門(mén)靜脈發(fā)育不全等患者［17］。

3 輔助檢查

輔助檢查是幫助臨床醫(yī)生確診FNH的重要手段，F(xiàn)NH患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）、總膽固醇（TC）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可能正?；蜉p微升高，除非FNH病灶大到足以引起膽道壓迫，可能使上述實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)明顯升高。甲胎蛋白（AFP）等腫瘤指標(biāo)一般也正常，這進(jìn)一步支持與局灶性結(jié)節(jié)增生相關(guān)的良性臨床過(guò)程。在一項(xiàng)前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)約3.1%的FNH患者血清AFP升高，但確切的水平尚未報(bào)道［18］。

在影像學(xué)方面，F(xiàn)NH在各種圖像上主要有血管增生，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等表現(xiàn)［19］，典型性FNH存在中央的星狀纖維瘢痕，而非典型性FNH影像學(xué)表現(xiàn)變化多端。①在多普勒超聲中，F(xiàn)NH的特征性表現(xiàn)為“輻輪”狀動(dòng)脈征，即一個(gè)大的中央病變供血?jiǎng)用}，具有輻條輪狀離心血流，從中心向周邊輻射的輪輻狀外觀，病灶內(nèi)明確可見(jiàn)多個(gè)邊界不清的血管增生信號(hào)。②超聲造影（CEUS）已被用作快速診斷FNH的另一種方法，相比普通超聲，CEUS可以通過(guò)造影劑在動(dòng)脈期、靜脈期實(shí)時(shí)描繪FNH病灶變化，這種變化遵循離心或“由內(nèi)而外”的增強(qiáng)模式，顯示出類似于CT和MRI的特征性增強(qiáng)模式，但具有實(shí)時(shí)可視化和隨時(shí)調(diào)整清晰度的動(dòng)態(tài)優(yōu)勢(shì)［20］。③在CT方面，典型性FNH在增強(qiáng)CT上表現(xiàn)為：動(dòng)脈期病灶實(shí)質(zhì)部分明顯均勻強(qiáng)化，而在門(mén)脈期和延遲期呈等密度或低密度，中央的星狀纖維瘢痕組織，動(dòng)脈期不強(qiáng)化，但隨著增強(qiáng)時(shí)間的延長(zhǎng)，纖維瘢痕組織的低密度區(qū)逐漸強(qiáng)化而呈等密度或高密度，該征象為典型性FNH的特征性CT表現(xiàn)。非典型性FHN在增強(qiáng)CT上可有無(wú)中央瘢痕、中央瘢痕不強(qiáng)化、密度不均勻、鈣化等非特異性表現(xiàn)［21，22］。④在MRI方面，對(duì)于識(shí)別FNH具有較高的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)NH通常在MRI上顯示均勻的信號(hào)強(qiáng)度，T1加權(quán)圖像上病變?yōu)榈刃盘?hào)至低信號(hào)，在T2加權(quán)圖像上，病變?yōu)檩p微高信號(hào)至等信號(hào)，中央纖維瘢痕在T1加權(quán)圖像上呈低信號(hào)，但在T2加權(quán)圖像上信號(hào)模式多變，大多數(shù)為高信號(hào)［13，23］。⑤增強(qiáng)MRI：肝臟特異性MRI造影劑越來(lái)越多地用于臨床實(shí)踐，目前可用的主要是釓二甲胺和釓塞酸二鈉。注射后，這些藥物在循環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)并擴(kuò)散到肝臟實(shí)質(zhì)中，從而獲得動(dòng)脈相和門(mén)靜脈相，為FNH的無(wú)創(chuàng)性診斷提供了進(jìn)一步的信息。在釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI（EOBMRI）的動(dòng)脈期，病灶內(nèi)可觀察到非均勻高信號(hào)的中央星狀瘢痕和病灶實(shí)質(zhì)圖像，病灶實(shí)質(zhì)在門(mén)靜脈晚期變?yōu)榈刃盘?hào)，在延遲期圖像上保持等信號(hào)。中央星狀瘢痕在門(mén)靜脈晚期和延遲期出現(xiàn)明顯強(qiáng)化，從而提高了診斷的準(zhǔn)確性［24］。

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，通過(guò)臨床和影像學(xué)的表現(xiàn)，在大多數(shù)情況下可以對(duì)FNH進(jìn)行精確診斷。然而，非典型性FNH病變可能需要不止一種成像方式來(lái)診斷。只有在少數(shù)情況下，對(duì)于通過(guò)影像學(xué)檢查難以確診的FNH，可能需要經(jīng)皮穿刺活檢協(xié)助診斷，但穿刺活檢的準(zhǔn)確率仍需提高，研究表明，相比手術(shù)后的病理診斷，F(xiàn)NH穿刺活檢的診斷準(zhǔn)確率約為74.3%［25］，但隨著病理診斷技術(shù)的發(fā)展，準(zhǔn)確率正在不斷提升。例如，Cheng等人為提升穿刺活檢的準(zhǔn)確性，開(kāi)發(fā)了一種肝細(xì)胞結(jié)節(jié)人工智能模型來(lái)提升FNH穿刺活檢的準(zhǔn)確率［26］。

4 鑒別診斷

在臨床實(shí)踐中，F(xiàn)NH需和其他肝臟病變相鑒別，例如肝細(xì)胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）、肝血管瘤（HH）和肝細(xì)胞腺瘤（HCA）等。大多數(shù)肝臟疾病通過(guò)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)即可與FNH明確鑒別，也有部分疾病與FNH在影像學(xué)方面表現(xiàn)相似，難以區(qū)分，有時(shí)需借助病理結(jié)果才能鑒別。

首先，在FNH與HCC的鑒別時(shí)需要注意幾點(diǎn)：①FNH和HCC的自然病程往往不同，F(xiàn)NH病灶大小通常緩慢增加、穩(wěn)定甚至減小，而HCC通常顯示病變大小逐漸增加。②與HCC患者相比，F(xiàn)NH患者的年齡明顯年輕，女性占優(yōu)勢(shì)，而HCC患者中，有更多的乙型肝炎病毒感染者與較高的甲胎蛋白（AFP）水平。③在平掃CT和常規(guī)MRI上很難區(qū)分FNH和HCC，使用增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI可以提供更多的診斷線索。例如，在釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI中FNH通常在門(mén)靜脈期顯示等信號(hào)或高信號(hào)，但HCC通常顯示低信號(hào)。④中央纖維瘢痕不只是FNH的特異表現(xiàn)，疤痕樣特征也可以在纖維板層型HCC或扇型HCC中觀察到［27］。

另一方面，非典型性FNH與肝細(xì)胞腺瘤（HCA）的鑒別也值得我們注意：①HCA發(fā)生破裂或自發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于FNH，且不同于FNH，HCA有向肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變的惡性轉(zhuǎn)化可能。②雌激素是HCA發(fā)育的主要因素，雌激素水平或口服避孕藥和HCA的發(fā)生率之間呈正相關(guān)性，而雌激素水平或口服避孕藥在FNH的發(fā)病機(jī)制中沒(méi)有直接作用［28］。在影像學(xué)方面，肝細(xì)胞腺瘤（HCA）通常表現(xiàn)為由脂肪、出血或壞死組織組成的異質(zhì)腫塊，可能具有模擬FNH中央纖維瘢痕的壞死或陳舊出血的中心區(qū)域。大多數(shù)HCA通過(guò)影像學(xué)就可以與FNH區(qū)分開(kāi)來(lái)，Park等人的研究表明［29］，可通過(guò)對(duì)比兩者在釓塞酸二鈉增強(qiáng)MRI中病灶實(shí)質(zhì)的T1或T2信號(hào)強(qiáng)度差異，和中央瘢痕的信號(hào)強(qiáng)度差異來(lái)鑒別，這種信號(hào)強(qiáng)度差異在FNH中更常見(jiàn)，且差異值更大。

5 治療

在臨床中，大多數(shù)FNH患者無(wú)癥狀且病變保持穩(wěn)定，病變破裂、出血或惡變的風(fēng)險(xiǎn)極低，保守治療是無(wú)癥狀FNH患者的首選治療方式。然而，對(duì)于有癥狀的患者、病灶短期內(nèi)明顯增大的患者和診斷不確定的患者，應(yīng)考慮手術(shù)治療［30］。手術(shù)適應(yīng)證需要嚴(yán)格掌握，手術(shù)指征可大致歸納為：①有上腹痛等癥狀，或伴有病灶周?chē)堋⒛懙缐浩鹊幕颊?；②病情進(jìn)展迅速（病灶短時(shí)間內(nèi)增大＞3～4 cm，或每年增加＞0.5 cm）；③經(jīng)影像學(xué)檢查或穿刺活檢仍不能明確診斷的FNH；④合并有其他上腹部疾病的患者（如膽囊結(jié)石）；⑤有惡性腫瘤病史的患者。當(dāng)出現(xiàn)以上情況時(shí)，需手術(shù)干預(yù)，具體術(shù)式包括肝葉或肝段切除、不規(guī)則肝切除、瘤體摘除術(shù)等［31，32，33］?？偟恼f(shuō)來(lái)，外科手術(shù)切除病灶對(duì)患者創(chuàng)傷大，對(duì)于一種良性病變需要權(quán)衡利弊，選擇最適合患者的治療方式。對(duì)于有嚴(yán)重器質(zhì)性病變不能耐受手術(shù)，或者需長(zhǎng)期口服避孕藥或類固醇藥物治療其他疾病不能停藥的患者，可選擇射頻消融或肝動(dòng)脈栓塞等介入治療，具有控制病灶增長(zhǎng)甚至根治的效果［34］。此外，對(duì)于單發(fā)體積巨大的病灶（＞10 cm）或多發(fā)病灶的FNH，介入聯(lián)合手術(shù)的綜合治療方法是最有價(jià)值的治療選擇。Wilhelm等人的研究表明，對(duì)于巨大FNH采用外科手術(shù)治療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞介入治療的效果顯著，對(duì)于病灶直徑＞10 cm的FNH，在實(shí)施外科手術(shù)治療前行肝動(dòng)脈栓塞治療，可使術(shù)中出血顯著減少，手術(shù)時(shí)間明顯縮短［35］。隨著近年來(lái)腹腔鏡肝切除術(shù)的發(fā)展，對(duì)于FNH這類良性病變，術(shù)后恢復(fù)快、住院時(shí)間短、并發(fā)癥發(fā)生率更低的腹腔鏡手術(shù)方式應(yīng)作為外科手術(shù)治療FNH的首選［36］。對(duì)于病灶位于特殊部位，不能進(jìn)行常規(guī)肝切除的患者，吲哚菁綠（ICG）熒光成像技術(shù)能有效保證手術(shù)切除范圍和病灶的完全性切除。實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)NH中的肝細(xì)胞容易吸收ICG但難以排泄，而周?chē)恼８渭?xì)胞可以正常代謝ICG，因此FNH容易被ICG染色并用于術(shù)中監(jiān)測(cè)。進(jìn)行ICG熒光染色后手術(shù)切除病灶不僅能達(dá)到根治FNH的效果，而且能盡量多地保留正常肝組織，減少大面積肝切除引起的出血等并發(fā)癥［37］。近年來(lái)，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器人手術(shù)切除也成為手術(shù)方式之一，由于FNH中缺乏真正的腫瘤包膜，很難將腫瘤邊界與肝實(shí)質(zhì)中的正常肝組織區(qū)分開(kāi)來(lái)。通過(guò)達(dá)芬奇機(jī)器人系統(tǒng)成像，定位肝臟中FNH的邊界，在切除過(guò)程中實(shí)時(shí)引導(dǎo)和調(diào)整，既可以確保FNH病灶的完整切除，又能盡可能地保留正常的肝臟體積［38］。綜上所述，對(duì)于FNH等良性肝臟病變來(lái)說(shuō)，要嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證，既要避免盲目手術(shù)，又要避免漏診、誤診。

6 總結(jié)

FNH作為一種肝臟良性病變，病變一般進(jìn)展緩慢，較為穩(wěn)定，破裂出血、惡變的概率極低。典型性FNH的影像學(xué)表現(xiàn)，存在中央星形瘢痕、異常增生的血管等典型征象，非典型性FNH表現(xiàn)各異，需結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查及綜合多種影像學(xué)檢查技術(shù)或穿刺活檢加以診斷及鑒別。FNH在治療上也應(yīng)加以區(qū)別對(duì)待，合理選擇治療方法?？傊?，臨床醫(yī)生需重視對(duì)FNH的認(rèn)識(shí)，熟悉其基本影像學(xué)特征，提高其診斷準(zhǔn)確率，權(quán)衡利弊，選擇最合適患者的治療方式，最終達(dá)到對(duì)FNH更好的診治。