頜骨粘液纖維瘤7例臨床病理分析

劉伙蓮，卞麗娟

根據(jù)WHO的定義，牙源性粘液瘤是一種良性的牙源性腫瘤，當(dāng)腫瘤組織中膠原纖維增多的時(shí)候，稱為牙源性粘液纖維瘤［1］，屬于牙源性粘液瘤的一個(gè)變異類型。牙源性粘液纖維瘤是一個(gè)罕見的良性腫瘤，但有局部侵襲性，且有較高的復(fù)發(fā)率［2，3］。本文回顧性分析了7例頜骨粘液纖維瘤的臨床病理特征、免疫組化表型及治療方案，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論，為今后的頜骨粘液纖維瘤的診療提供更多的參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來源

收集中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院病理科2018～2022年診斷的7例頜骨粘液纖維瘤，復(fù)習(xí)其臨床癥狀、影像學(xué)、組織病理學(xué)、手術(shù)治療等相關(guān)資料。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（倫理號SYSKY-2022-062-01），所有患者均獲豁免知情同意。

1.2 方法

所有標(biāo)本均經(jīng)過10%中性緩沖福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，4 μm切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用VENTANA Discovery XT全自動(dòng)免疫組化機(jī)。一抗S-100（4C4.9）、Desmin（MX046）購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，Vimentin（UMAB159）、Actin（UMAB237）、β-Catenin（EP35）購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，CD34（NCL-L-END）購 自Leica Biosystems，Ki67（C3G4）購自河南賽諾特生物技術(shù)有限公司。一抗抗體均為日常工作液，具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

分析7例頜骨粘液纖維瘤患者的臨床資料（表1），其中男性3例，女性4例，年齡5～50歲，平均年齡29.286±18.382，患者的性別、年齡沒有明顯差異。右上頜骨3例（42.86%），右下頜骨3例（42.86%），左下頜骨1例（14.29%）。4例患者無癥狀，3例有疼痛癥狀，4例有顏面改變。1例為首次手術(shù)后11年復(fù)發(fā)的腫瘤，其余6例均無既往史，7例均無家族史。治療方案均為手術(shù)切除。

2.2 影像學(xué)檢查（表1）

表1 患者臨床資料

7例病例，其中5例有本院影像資料，單房或分房狀腫瘤，膨脹性破壞周圍骨質(zhì)，提示腫瘤有局部侵襲的能力（圖1）。

圖1 病例3全景片右下頜骨可見多發(fā)分房改變，似“肥皂泡”，破壞骨質(zhì)，右下第5、6牙根受累

2.3 診治情況

所有患者均進(jìn)行手術(shù)切除并術(shù)后隨訪（圖2）。

圖2 病例3手術(shù)切除+鈦板重建術(shù)后半年復(fù)查全景片

2.4 病理特征

大體檢查：部分頜骨膨隆，腫物邊界不清，破壞邊緣骨質(zhì)，切面膠凍樣、質(zhì)中、脆。如圖3大體照片，上頜骨腫物破壞上頜竇骨壁和上頜骨牙槽骨。鏡下觀察：腫瘤邊界不清、破壞骨質(zhì)，疏松細(xì)絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，基質(zhì)粘液樣，腫瘤細(xì)胞少而散在分布，細(xì)胞梭形或星芒狀，核卵圓形，核分裂象罕見（圖3）。免疫組化：在收集的7例病例中，Vimentin（圖3f）陽性率為100%（4/4），Actin的陽性率為40%（2/5），Desmin（5/5）、S-100（6/6）、CD34（5/5）、β-catenin（4/4）為100%陰性，Ki67陽性指數(shù) 2%～5%（表2）。

表2 7例患者的病理特征

圖3 頜骨粘液纖維瘤病理特征a：大體標(biāo)本；b：HE 0.46×，邊界不清、破壞骨質(zhì)，侵犯周圍組織；c：HE 2×，破壞骨質(zhì)；d：HE 10×，疏松細(xì)絲網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，基質(zhì)粘液樣，腫瘤細(xì)胞少而散在分布；e：HE 20×，細(xì)胞梭形或星芒狀，核卵圓形；f：Vimentin陽性

3 討論

粘液瘤一詞在1863年首次被提出，1948年定義了粘液瘤的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即組織學(xué)上與臍帶粘液樣物質(zhì)相似，同時(shí)不轉(zhuǎn)移，并沒有其他可識別的間葉細(xì)胞成分存在，如軟骨細(xì)胞、橫紋肌細(xì)胞等［4］。當(dāng)粘液瘤出現(xiàn)膠原纖維增多，則稱為粘液纖維瘤。梅奧診所研究了6000多個(gè)骨腫瘤，發(fā)現(xiàn)除了頜骨，其他部位都沒有存在類似的骨粘液瘤［5］。本研究入組病例患者發(fā)病部位亦全部為頜骨，約85.72%發(fā)生在右頜骨，約57.15%發(fā)生在下頜骨。

本研究患者為兒童及青壯年，最大年齡50歲，最小年齡5歲，中位年齡36歲，男女發(fā)病比例無明顯差別，與文獻(xiàn)報(bào)告相仿［3］。無癥狀的患者是因?yàn)槊娌坎粚ΨQ或發(fā)現(xiàn)明顯的腫物前來就診，其他患者是由于腫物引起疼痛癥狀來就診。收集的這7例病例，我院的CT示單房或多房軟組織腫物，均有骨質(zhì)破壞，部分有類似文獻(xiàn)報(bào)告中的影像學(xué)改變，如腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)內(nèi)有細(xì)骨小梁，呈“蜂窩狀”或“肥皂泡”外觀［1］。但大多數(shù)病例影像學(xué)改變無特異性，容易和其他頜骨的腫瘤混淆，因此，明確的診斷需要組織病理學(xué)和免疫組織化學(xué)檢查來確定。

粘液纖維瘤組織學(xué)上由松散排列的梭形和星芒狀細(xì)胞組成，許多有長長的纖維突起，相互交錯(cuò)。疏松網(wǎng)狀的組織結(jié)構(gòu)，細(xì)胞少而散。細(xì)胞無異型性，核卵圓形，偶有多形性的核，但核分裂罕見。細(xì)胞間基質(zhì)物質(zhì)為粘液樣物質(zhì)，同時(shí)散布不同數(shù)量的微小毛細(xì)血管。免疫組化表型有Vimentin和Actin表達(dá)，但Desmin一般陰性，其他神經(jīng)、血管等標(biāo)記陰性。

鑒別診斷主要有：粘液樣神經(jīng)鞘瘤、軟骨粘液樣纖維瘤、低級別粘液纖維肉瘤和骨纖維異常增殖癥伴間質(zhì)粘液變性等。粘液纖維瘤存在高遷移率族蛋白超家族HMGA2重排和HMGA2蛋白過表達(dá)［6］。而粘液樣神經(jīng)鞘瘤，與神經(jīng)根關(guān)系密切，同時(shí)免疫組化S100陽性［7］。軟骨粘液樣纖維瘤，鏡下除了在粘液基質(zhì)中見到梭形細(xì)胞，同時(shí)可見圓形軟骨母細(xì)胞樣細(xì)胞和良性的多核巨細(xì)胞，有時(shí)可見顆粒樣鈣化，免疫組化S100陽性，可有谷氨酸受體基因GRM1重排［8］。低度惡性纖維粘液樣肉瘤，纖維膠原化區(qū)和粘液區(qū)交替性分布，腫瘤以粘液區(qū)為主時(shí)，形態(tài)學(xué)上需要鑒別，腫瘤細(xì)胞密度會(huì)較牙源性粘液纖維瘤多，并且細(xì)胞有輕度異型性，免疫組化MUC4陽性表達(dá)，有特征性的染色體異位t（7；16）（q34；p11）或t（11；16）（p11；p11），形成FUS-CREB3L2或FUS-CREB3L1融合性基因［7］。骨纖維異常增殖癥，間質(zhì)廣泛粘液變性時(shí)，形態(tài)也和牙源性粘液纖維瘤相似，但骨纖維異常增殖癥有不成熟的編織骨形成，這一點(diǎn)與牙源性粘液纖維瘤破壞骨質(zhì)殘存的板層骨較好鑒別。

同時(shí)需要注意鑒別的是頜面部的皮膚或粘膜粘液瘤，后者常與Carney綜合征相關(guān)。Carney綜合征是以皮膚或粘膜粘液瘤、色素性病變、神經(jīng)內(nèi)分泌病變，同時(shí)伴有砂樣瘤黑色素性神經(jīng)鞘瘤的一種罕見的多發(fā)性腫瘤綜合征［9］，由位于17q24的PRKAR1A基因失活突變或大量缺失引起的，通過常染色體顯性遺傳或偶發(fā)的遺傳突變發(fā)生［9，10］。所以，通常從病人皮膚或粘膜是否有色素沉著、內(nèi)分泌系統(tǒng)是否過分活躍，甚至相關(guān)的基因檢測便可做出診斷。盡管個(gè)別研究發(fā)現(xiàn)頜骨粘液瘤具有PRKAR1A基因的體細(xì)胞突變［11］，但未見頜骨粘液瘤/粘液纖維瘤與Carney綜合征相關(guān)聯(lián)的報(bào)道［1］，本研究入組的7例病例均未見Carney綜合征家族史或相關(guān)的病變。

由于頜骨粘液纖維瘤的罕見性，國內(nèi)外相關(guān)的文獻(xiàn)資料較少，多為病例報(bào)道，難以獲得不同手術(shù)方法預(yù)后的可靠數(shù)據(jù)，手術(shù)切緣的安全范圍仍無統(tǒng)一共識。目前的治療方法，較小的腫瘤可刮治術(shù)處理，較大的腫瘤需要手術(shù)完整切除［1］。部分文獻(xiàn)作者基于腫瘤的局部侵襲性，建議部分或完全性節(jié)段骨切除，并且安全切緣為1.5 cm［12］。在腫瘤比較大的情況下，可能需要先活檢明確腫瘤性質(zhì)之后再計(jì)劃治療方案。因?yàn)轭M骨粘液纖維瘤的明確診斷只能依靠組織病理學(xué)，而且腫瘤發(fā)生部位容易影響患者外貌的美觀性，治療方案的選擇需要綜合考慮患者的年齡、性別、復(fù)發(fā)的可能性以及審美需求。目前3D打印技術(shù)在頜面外科的應(yīng)用日益普及，并已開始很好地融入外科實(shí)踐，利用3D打印技術(shù)進(jìn)行頜骨重建，可以幫助病人擁有更好的咬合和美觀的外貌［13］。雖然腫瘤生長較慢，ICD-O編碼9320/0，屬于良性腫瘤，預(yù)后較好，不發(fā)生轉(zhuǎn)移，但有局部侵襲的能力。腫瘤質(zhì)地脆、膠凍狀，手術(shù)不容易完整切除，術(shù)后易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率約25%，多在術(shù)后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)，但也可間隔較長時(shí)間［1］，如本研究收集的病例中就有一例為11年后復(fù)發(fā)。目前入組的7例病例隨訪預(yù)后均良好，未見復(fù)發(fā)。