地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的系統(tǒng)評價*

周俊翔，肖洪濤

（四川省腫瘤醫(yī)院＜研究所＞·四川省癌癥防治中心·電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

2020年，全球乳腺癌新發(fā)病例達(dá)226萬例，超越肺癌成為全球第一大瘤種，但早期診斷和有效的治療手段能大大降低乳腺癌的死亡率[1]。75%的乳腺癌表達(dá)雌激素受體或孕激素受體，這類乳腺癌患者可從內(nèi)分泌治療中獲益，減少乳腺癌復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，目前乳腺癌10年無復(fù)發(fā)生存率已達(dá)80%[2-3]。乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物包括雌激素受體調(diào)節(jié)劑、芳香化酶抑制劑和促黃體生成素釋放激素激動劑。芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，其副作用包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)丟失和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。這主要是由于芳香化酶抑制劑抑制了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致雌激素消耗，使骨密度降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）與其在破骨細(xì)胞前體和成熟破骨細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活并維持破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收，導(dǎo)致骨丟失。地舒單抗為全人源化單克隆抗體，能特異性地與RANKL結(jié)合，阻斷RANKL激活破骨細(xì)胞前體、破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞樣巨細(xì)胞表面的受體RANK，通過抑制RANKL的活性，影響破骨細(xì)胞的形成和功能，抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，增加接受內(nèi)分泌治療乳腺癌患者的骨量[5]。2021年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）乳腺癌指南推薦地舒單抗聯(lián)合化學(xué)治療或內(nèi)分泌治療用于晚期乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，以降低骨相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)[6]。地舒單抗在早期乳腺癌術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療中的價值尚不明確，本研究中擬采用Cochrane系統(tǒng)評價方法評價地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)類型

納入隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），語種限定為中文和英文，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后ER或/和PR陽性的非轉(zhuǎn)移性乳腺癌；絕經(jīng)后女性（年齡≥60歲；年齡＜60歲，且體內(nèi)促卵泡激素和雌二醇水平在絕經(jīng)后范圍）；正在接受芳香化酶抑制劑治療；生存質(zhì)量（PS）評分≤1分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：低鈣血癥；對地舒單抗過敏；骨質(zhì)疏松癥；使用過雙膦酸鹽類藥物；伴有其他原發(fā)性腫瘤。

1.1.3 干預(yù)措施治療組采用地舒單抗輔助治療，對照組采用安慰劑治療。除干預(yù)措施不同外，兩組其他治療措施均相同。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)：①5年無病生存（5y-DFS）。次要結(jié)局指標(biāo)：②無骨轉(zhuǎn)移生存（BMFS）；③下頜骨壞死（ONJ）；④藥品不良反應(yīng)（ADR）。

1.2 檢索策略

采用計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library，PubMed，Embase，SinoMed及中國知網(wǎng)、維普、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間為自建庫起至2020年10月。英文檢索詞采用“Denosumab”“AMG 162”“adjuvant”“Breast Neoplasms”“Breast Tumor*”“Breast Cancer”“Mammary Cancer*”“randomized controlled trial”及其同名異形詞，中文檢索詞為“地舒單抗”“地諾單抗”“乳腺癌”“乳腺腫瘤”“輔助”“隨機(jī)”“對照”“盲法”。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價

由2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，并進(jìn)行交叉核對，若遇分歧則由第三方討論解決。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：受試人群的基線特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、方法學(xué)質(zhì)量信息、研究結(jié)果。文獻(xiàn)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1.0[7]進(jìn)行，評價項(xiàng)目包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究者和受試者設(shè)盲、結(jié)果測量人員設(shè)盲、不完整資料說明、選擇性報(bào)道結(jié)果、其他偏倚。每項(xiàng)指標(biāo)按發(fā)生偏倚由高到低的可能性分為High，Unclear，Low。High為納入研究未實(shí)施或?qū)嵤┓椒ú徽_，發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性大；Unclear為根據(jù)納入研究信息不能判斷實(shí)施情況，發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性未知；Low為納入研究實(shí)施方法正確，發(fā)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)可能性小。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3.5軟件進(jìn)行Meta分析。離散型變量采用相對危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（95%CI）表示效應(yīng)量的大小，生存資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%CI表示效應(yīng)量大小。采用χ2檢驗(yàn)分析合并研究間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10[8]。P＞0.10，I2＜50%時，表明各研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型分析；P＜0.10，I2＞50%時，表明各研究間異質(zhì)性較大，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的因素，如臨床異質(zhì)性或方法學(xué)異質(zhì)性等，若去除后異質(zhì)性仍存在，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。常見ADR計(jì)算多出現(xiàn)1例不利結(jié)果需要觀察的人數(shù)（NNH）[9]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究基本特征與質(zhì)量評價

按檢索策略進(jìn)行檢索，共檢索到文獻(xiàn)201篇。排除綜述、干預(yù)措施不符、非RCT、個案報(bào)道等，初步篩選出可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)22篇，通過閱讀全文，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)3篇[10-12]，均為英文文獻(xiàn)，共8 181例患者。納入研究的基本特征見表1，質(zhì)量評價見表2。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of the included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評價Tab.2 Quality assessment of the included studies

2.2 Meta分析結(jié)果

5y-DFS：2項(xiàng)研究[10-11]（共計(jì)7 929例患者）報(bào)道了5y-DFS，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.16，I2=49%），則采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，地舒單抗與安慰 劑 療 效 相 似[RR=1.01，95%CI（0.98，1.04），P=0.48]。詳見圖1。

圖1 地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療5年無病生存Meta分析森林圖Fig.1 Meta-analysis forest plot：The 5-year disease-free survival rate in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

BMFS：1項(xiàng)研究[11]（共4 509例患者）報(bào)道了BMFS，地舒單抗組292例（12.94%）發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件，安慰劑組305例（13.54%）發(fā)生了骨轉(zhuǎn)移相關(guān)事件，兩組BMFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HR=0.97，95%CI（0.82，1.14），P=0.70]。其中，地舒單抗組有136例（6.03%）發(fā)生骨轉(zhuǎn)移相關(guān)死亡，安慰劑組為116例（5.15%）。

ONJ：2項(xiàng)研究[10-11]（共計(jì)7929例患者）報(bào)道了ONJ，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，地舒單抗與安慰劑間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=7.31，95%CI（0.34，158.30），P=0.20]；地舒單抗導(dǎo)致患者ONJ發(fā)生率為3.58%，安慰劑組為0.38%，NNH為32。詳見圖2。

圖2 地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療頜骨壞死Meta分析森林圖Fig.2 Meta-analysis forest plot：The incidence of osteonecrosis of the jaw in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

ADR：3項(xiàng)研究[10-12]（共計(jì)8 181例患者）報(bào)道了關(guān)節(jié)痛、疲勞、便秘、肢體疼痛的ADR發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.98，I2=0%），則采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，地舒單抗與安慰劑相比，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01，95%CI（0.97，1.05），P=0.62]；NNH為385。亞組分析顯示，地舒單抗所致關(guān)節(jié)痛[RR=1.00，95%CI（0.94，1.06），P=0.96]，疲勞[RR=1.02，95%CI（0.95，1.09），P=0.67]，便 秘[RR=0.99，95%CI（0.90，1.08），P=0.79]，肢體疼痛[RR=1.05，95%CI（0.95，1.17），P=0.31]發(fā)生率與安慰劑相似；NNH分別為-1 667，264，-286，80。詳見圖3。

圖3 地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療藥品不良反應(yīng)Meta分析森林圖Fig.3 Meta-analysis forest plot：The incidence of adverse drug reaction in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer received adjuvant treatment with denosumab

3 討論

芳香化酶抑制劑是絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，常見ADR為骨質(zhì)疏松和脆性骨折。2021年，NCCN乳腺癌指南推薦使用雙膦酸鹽類藥物進(jìn)行預(yù)防，可以減少絕經(jīng)后乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移率，提高生存率[6，13]。地舒單抗通過特異性地與RANKL結(jié)合，阻止破骨細(xì)胞及其前體表面的受體RANK與RANKL結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的形成、存活和功能，并在皮質(zhì)和骨小梁水平減少骨吸收、增加骨量和骨強(qiáng)度[14]。1項(xiàng)大型RCT[15]中比較了晚期乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移采用地舒單抗與唑來膦酸的療效，在改善總生存和疾病進(jìn)展無差異，但地舒單抗推遲首次和后續(xù)發(fā)生骨相關(guān)事件的療效不劣于唑來膦酸。絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療，目前尚無地舒單抗與雙膦酸鹽類藥物頭對頭比較的RCT，納入RCT均采用安慰劑做對照。雙膦酸鹽類藥物用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌術(shù)后輔助治療的Meta分析[16]顯示，雙膦酸鹽類藥物可使腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降14%（P=0.002），骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)下降28%（P=0.000 3），死亡率下降18%（P=0.002）。

納入的2項(xiàng)研究中，地舒單抗的給藥劑量和頻率不同，產(chǎn)生了較大的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在采用不同分析模型分析后，地舒單抗致下頜骨壞死發(fā)生率顯著高于安慰劑，每使用地舒單抗治療32例患者即可出現(xiàn)1例下頜骨壞死。雖然本系統(tǒng)評價顯示地舒單抗用于絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌輔助治療的療效與安慰劑相似，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)尚不成熟，應(yīng)謹(jǐn)慎對待研究結(jié)果。

本研究共納入3項(xiàng)研究[10-12]，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，均是國際多中心臨床研究。其中，2項(xiàng)研究[10-11]均對受試者、研究者結(jié)果測量人員設(shè)盲，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；1項(xiàng)研究[12]未描述盲法的實(shí)施；3項(xiàng)研究[10-12]均對數(shù)據(jù)缺失情況進(jìn)行了說明，損耗偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；3項(xiàng)研究[10-12]均按計(jì)劃書預(yù)設(shè)指標(biāo)進(jìn)行報(bào)道，報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低；3項(xiàng)研究[10-12]均由制藥公司資助開展，可能存在利益沖突等偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，與安慰劑相比，地舒單抗并未表現(xiàn)出額外地提高絕經(jīng)后激素受體陽性乳腺癌患者的5年無病生存率和無骨轉(zhuǎn)移生存率，同時也未增加患者發(fā)生下頜骨壞死、關(guān)節(jié)痛、疲勞、便秘和肢體疼痛的風(fēng)險(xiǎn)，有關(guān)患者的總生存情況和更多安全性數(shù)據(jù)尚待更多高質(zhì)量、多中心的臨床研究予以證實(shí)。