腫瘤靶向藥物研究進(jìn)展*

李雁銘，趙志剛

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070； 2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069）

靶向治療通過相應(yīng)靶點(diǎn)選擇性干預(yù)腫瘤細(xì)胞的過度增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，具有療效高、副作用小的特點(diǎn)，人們可基于腫瘤的分子學(xué)特征進(jìn)行藥物靶向治療。自20世紀(jì)90年代首個單克隆抗體利妥昔單抗入市以來，美國食品藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)上市了超過100種分子靶向藥物。近年來，隨著國家鼓勵抗腫瘤藥物進(jìn)口政策的推進(jìn)及多個本土創(chuàng)新靶向藥物的上市，靶向藥物在我國獲批數(shù)量迅速增長。為此，中國和美國上市的腫瘤靶向藥物的分類、作用靶點(diǎn)、特點(diǎn)、臨床應(yīng)用、納入國家醫(yī)保目錄的藥物等方面進(jìn)行綜述，并比較其在中美兩國的上市情況和適應(yīng)證差異，為臨床治療方案的選擇提供參考。

1 藥物分類、作用靶點(diǎn)與特點(diǎn)

1.1 分類與作用靶點(diǎn)

腫瘤靶向藥物只對腫瘤細(xì)胞起作用，其作用機(jī)制是以腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點(diǎn)阻止腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。根據(jù)藥物的作用靶點(diǎn)和性質(zhì)，可將靶向藥物分為單克隆抗體和小分子抑制劑。

單克隆抗體藥物能特異性識別腫瘤相關(guān)抗原，介導(dǎo)抗體和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性作用，殺死腫瘤細(xì)胞[1]，游離于血液中的生長因子或細(xì)胞外受體酪氨酸激酶通常是單克隆抗體的靶點(diǎn)。常見靶點(diǎn)有B淋巴細(xì)胞抗原CD20、人表皮生長因子受體2（HER2）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）、表皮生長因子受體（EGFR）等，代表藥物有利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、帕妥珠單抗等。

小分子靶向藥物是以細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中關(guān)鍵激酶為靶點(diǎn)的藥物，主要分為酪氨酸激酶抑制劑（TKI）和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑[2]。常見小分子抑制劑靶點(diǎn)有EGFR、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）、BCR-ABL融合基因、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、迅速加速纖維肉瘤（RAF）、絲裂素活化蛋白激酶（MEK）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等，代表藥有吉非替尼、索拉非尼、伊馬替尼、曲美替尼、依維莫司等。

1.2 特點(diǎn)

腫瘤靶向藥物以靶點(diǎn)為給藥指征，不同基因型的患者使用相同靶向藥物的療效大不相同。如曲妥珠單抗只適用于HER2陽性的乳腺癌和胃癌患者，吉非替尼只適用于EGFR基因敏感突變的患者。對于有明確靶點(diǎn)的藥物，須經(jīng)過靶點(diǎn)檢測方可使用。

腫瘤靶向藥物的給藥劑型根據(jù)藥物性質(zhì)通常分為注射劑和口服制劑。單克隆抗體能識別細(xì)胞外靶點(diǎn)，則以注射劑為主；小分子抑制劑的相對分子質(zhì)量較小，臨床常以口服給藥。

多數(shù)腫瘤靶向藥物使用一段時間后會出現(xiàn)耐藥，其發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜。小分子TKI的耐藥機(jī)制是通過導(dǎo)致EGFR突變，降低藥物結(jié)合親和力，進(jìn)而降低療效。1項IRIS研究中，經(jīng)過5年的隨訪，大約17%的慢性髓系白血病患者對伊馬替尼產(chǎn)生了抗藥性[3]。第1代小分子TKI耐藥后，可換成第2代或第3代治療。

2 臨床應(yīng)用

2.1 白血病

白血病是一類造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，根據(jù)腫瘤病程及分化程度可分為急性和慢性，根據(jù)腫瘤細(xì)胞類型可分為淋巴細(xì)胞或髓細(xì)胞型等[4]。目前以伊馬替尼為代表的TKI已取代造血干細(xì)胞移植，成為慢性髓性白血病（CML）患者的首選一線方案[5]。TKI主要通過抑制BCR-ABL融合蛋白發(fā)揮抗白血病作用。目前，伊馬替尼、尼洛替尼及我國自主研發(fā)的氟馬替尼均獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于慢性期患者的一線治療；博舒替尼和普納替尼為未在我國上市但FDA批準(zhǔn)用于治療CML的藥物。JIANG等[6]進(jìn)行的最新臨床試驗結(jié)果顯示，第3代TKI在耐藥患者中活性顯著。對于無del（17p）/TP53基因突變的慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤，一線治療方案推薦利妥昔單抗聯(lián)合化學(xué)治療（簡稱化療）；對于有以上基因突變的一線治療建議使用伊布替尼[7]。此外，急性髓系白血病的靶向治療已進(jìn)入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，亟待有更多腫瘤靶向藥物在我國上市。

2.2 淋巴瘤

淋巴瘤是源于淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤，可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。化療和放射治療（簡稱放療）是淋巴瘤最主要的治療方案[8]。國內(nèi)上市的淋巴瘤靶向藥物有硼替佐米、來那度胺、伊布替尼、納武單抗、西羅莫司、帕博利珠單抗和利妥昔單抗。目前，靶向藥物一般與化療藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤。程序性死亡受體1（PD-1）抗體單藥及聯(lián)合治療在復(fù)發(fā)/難治性霍奇金淋巴瘤中顯示出良好的耐受性和治療效果。1項來那度胺聯(lián)合利妥昔單抗治療濾過性淋巴瘤的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提示，單用靶向療法療效較好[9]。此外，新型靶向藥物如西達(dá)本胺[10]和羅米地辛[11]等均顯示一定療效。

2.3 乳腺癌

乳腺癌為女性常見癌癥，靶向療法是治療乳腺癌的常見手段。目前，針對乳腺癌的治療靶點(diǎn)主要包括HER2，VEGF，EGFR，PARP，mTOR等[12-13]。20%～30%的乳腺癌患者HER2過表達(dá)?？笻ER2靶向藥物主要包括單克隆抗體（如曲妥珠單抗）、小分子TKI（如拉帕替尼）和單抗與化療藥物的偶聯(lián)體。曲妥珠單抗是首個獲批的乳腺癌靶向藥物，在輔助治療及轉(zhuǎn)移性治療方面占主導(dǎo)地位。2019年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)抗體偶聯(lián)體Enhertu用于接受過2種及其以上抗HER2療法的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。2020年1月，偶聯(lián)體恩美曲妥珠單抗在國內(nèi)獲批用于接受紫杉烷類聯(lián)合曲妥珠單抗后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌。此外，依維莫司通過抑制mTOR，逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥，聯(lián)合依西美坦治療激素受體陽性且HER2陰性的晚期乳腺癌療效良好[14]，已被FDA批準(zhǔn)上市。

2.4 前列腺癌

前列腺癌為發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤，好發(fā)于60歲以上男性群體。前列腺癌的非手術(shù)療法包括內(nèi)分泌療法、放療、化療、靶向和免疫療法。靶向療法常用于治療去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[15]。我國最早獲批治療前列腺癌的靶向藥物為阿比特龍，通過靶向細(xì)胞色素（CYP）P450 C17抑制睪丸、腎上腺、前列腺癌組織中雄激素的合成，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞增殖。最近的1項臨床Ⅲ期試驗PROfound結(jié)果顯示，PARP抑制劑奧拉帕利用于同源重組修復(fù)基因突變的CRPC時，較新型內(nèi)分泌療法療效更好[16]。此外，F(xiàn)DA批準(zhǔn)舒單抗用于治療前列腺癌內(nèi)分泌導(dǎo)致的骨量流失。

2.5 肺癌

肺癌是下呼吸系統(tǒng)表皮細(xì)胞產(chǎn)生的惡性腫瘤，按細(xì)胞形態(tài)可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[17]。靶向治療多用于NSCLC，分子靶點(diǎn)主要包括EGFR，ALK，ROS1等[18]，常用靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、納武利尤單抗、阿法替尼、帕博利珠單抗等。第1代TKI用于EGFR敏感的NSCLC，出現(xiàn)耐藥后可使用奧希替尼或阿來替尼等第3代TKI替換。帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于EGFR陰性和ALK陰性的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC的一線治療。KRAS抑制劑AMG 510治療NSCLC的Ⅰ期臨床試驗顯示，34例患者的疾病控制率高達(dá)96%，總體反應(yīng)率高達(dá)48%[19]。2020年2月，國內(nèi)上市了第1個用于小細(xì)胞肺癌的靶向藥物阿替利珠單抗，聯(lián)合化療用于一線治療。

2.6 腎癌

腎細(xì)胞癌為起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，又稱腎癌，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。其中，腎透明細(xì)胞癌占腎癌發(fā)病率的60%～85%[20]。截至2019年底，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)12種靶向藥物用于晚期腎癌，分別為厄洛替尼、舒尼替尼、索拉非尼、培唑替尼、西羅莫司、依維莫司、貝伐珠單抗、阿昔替尼、卡博替尼、侖伐替尼、納武單抗、Aldesleukin。主要治療靶點(diǎn)為VEGF、血小板衍生生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子α（TGF-α）。國內(nèi)首先考慮TKI用于不能手術(shù)的晚期腎癌[21]。此外，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼用于晚期腎透明細(xì)胞癌的一線治療。

2.7 胃癌

胃癌的初期癥狀較輕微，故不少胃癌患者確診時已為中晚期。目前獲批用于晚期胃癌靶向治療的藥物有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗、帕博利珠單抗和阿帕替尼[22]。曲妥珠單抗聯(lián)合化療為HER2陽性胃癌患者的一線療法，雷莫蘆單抗和帕博利珠單抗被FDA批準(zhǔn)用于晚期胃癌的二線治療，阿帕替尼和納武利尤單抗在我國主要用于胃癌的三線姑息治療[23]。

2.8 結(jié)直腸癌

大多數(shù)結(jié)直腸癌開始時只表現(xiàn)為結(jié)腸壁上的微小、良性增生，若息肉未得到及時治療，可轉(zhuǎn)變成癌。晚期結(jié)直腸癌患者可通過靶向藥物輔助治療，以延長生存時間[24]?？蓪?shí)現(xiàn)治療的靶點(diǎn)有VEGF，VEGFR，EGFR，PD-1，BRAF等[25-26]。截至2020年4月，國內(nèi)外已獲批的靶向藥物有西妥昔單抗、帕尼單抗、瑞戈非尼、呋喹替尼、阿柏西普、雷莫蘆單抗、貝伐珠單抗、納武利尤單抗、康奈非尼、伊匹單抗等。FUKUOKA等[27]研究顯示，33%的結(jié)直腸癌患者取得了客觀緩解。因此，瑞戈非尼聯(lián)合PD-1單抗的治療方案受到了廣泛關(guān)注，瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的Ⅲ期臨床試驗亦隨之啟動。

2.9 多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤為骨髓漿細(xì)胞惡性增殖性疾病，可破壞骨骼和腎臟及機(jī)體的造血功能[28]?；顒有怨撬枇龅氖走x治療方案為藥物聯(lián)合治療，一線治療靶向藥物為硼替佐米和來那度胺[29]。有研究顯示，埃羅妥珠單抗、來那度胺和地塞米松聯(lián)合治療能提高患者的反應(yīng)性和延長其無病生存期[30]。

3 納入國家醫(yī)保目錄的腫瘤靶向藥物

近年來，越來越多的靶向藥物經(jīng)過談判降價，按乙類支付進(jìn)入我國醫(yī)保。截至2020年底，共有47種腫瘤靶向藥物納入國家醫(yī)保（見表1），較2017年多了28種。其中，2020年較2019年新增腫瘤靶向藥物10種，分別為伊尼妥單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞麗珠單抗、氟馬替尼、阿美替尼、澤布替尼、達(dá)拉非尼、曲美替尼、侖伐替尼。

表1 進(jìn)入我國醫(yī)保目錄的47種腫瘤靶向藥物（截至2020年底）Tab.1 The 47 anti-tumor-targeted drugs listed in China′s NRDL（as of 2020）

4 中美兩國抗腫瘤靶向藥物上市情況及適應(yīng)證比較

截至2020年底，F(xiàn)DA獲批上市的靶向藥物超過100種（見表2）。其中，只有27種屬單克隆抗體，其余均為小分子靶向藥物；我國NMPA共批準(zhǔn)了49種腫瘤靶向藥物，較2017年底增加了26種，新上市的靶向藥物覆蓋肺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等10余種腫瘤適應(yīng)證。自2008年第1個國產(chǎn)腫瘤靶向藥物尼妥珠單抗上市以來，目前已有14種國產(chǎn)原研靶向藥物獲批上市，分別為?？颂婺帷⑴撂婺?、西達(dá)本胺、安羅替尼、吡咯替尼、呋喹替尼、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、氟馬替尼、尼拉帕利、阿美替尼等。

表2 中國與美國上市的腫瘤靶向藥物（截至2020年）Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（as of 2020）

部分在中國上市的進(jìn)口靶向藥物獲批的適應(yīng)證與FDA不同（見表3）。當(dāng)國內(nèi)上市的抗腫瘤藥物不能滿足患者的用藥需求，或無更好治療手段等特殊情況時，在一定條件下經(jīng)過醫(yī)師和藥師的指導(dǎo)可超說明書用藥，或采購其他國家或地區(qū)的藥物進(jìn)行治療。

表3 NMPA與FDA批準(zhǔn)用于不同病種的靶向藥物Tab.3 Anti-tumor-targeted drugs with different indications approved by NMPA and FDA

續(xù)表2 中國與美國上市的腫瘤靶向藥物（截至2020年）Continued Tab.2 Anti-tumor-targeted drugs approved for marketing by NMPA and FDA（asof 2020）

5 小結(jié)

隨著癌癥治療臨床實(shí)踐的快速發(fā)展，腫瘤醫(yī)學(xué)正向個體化、精準(zhǔn)治療的方向轉(zhuǎn)變。靶向藥物得通過檢測基因靶點(diǎn)制訂個體化治療方案，較傳統(tǒng)化療療效好、安全性高，已成為近年來腫瘤醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)。近年來，在國家政策的推進(jìn)下，國內(nèi)批準(zhǔn)上市的腫瘤靶向藥物數(shù)量越來越多，納入國家醫(yī)保目錄的靶向藥物數(shù)量亦大幅提升。然而，目前上市的抗腫瘤藥物仍不能完全滿足腫瘤患者的用藥需求。同時，大量新藥和新適應(yīng)證的獲批，使得合理用藥（安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性）也面臨挑戰(zhàn)。因此，組建多學(xué)科團(tuán)隊，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，精準(zhǔn)用藥，以實(shí)現(xiàn)療效最大和不良反應(yīng)最低。