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    調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能的相關(guān)信號(hào)分子的研究進(jìn)展

    2021-10-08 10:07:40趙常紅李世昌李沛鴻翟晶
    中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志 2021年9期
    關(guān)鍵詞:骨細(xì)胞激酶分化

    趙常紅 李世昌 李沛鴻 翟晶

    1.西北師范大學(xué)體育學(xué)院,甘肅 蘭州 730030 2.華東師范大學(xué)體育與健康學(xué)院,上海 200241 3.甘肅省人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

    破骨細(xì)胞是通過(guò)分泌組織蛋白酶K(cathepsin K, CtsK)、H+、Cl-和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)來(lái)發(fā)揮蝕骨作用的一種大型多核細(xì)胞。破骨細(xì)胞前體細(xì)胞在M-CSF刺激下與相應(yīng)受體c-Fms結(jié)合,并誘導(dǎo)RANK的表達(dá),促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成[1]。通過(guò)RANKL刺激相應(yīng)受體驅(qū)動(dòng)下游信號(hào)因子,導(dǎo)致破骨細(xì)胞生成。本文通過(guò)近年來(lái)調(diào)控破骨細(xì)胞的分化和活性信號(hào)通路進(jìn)行研究,探究其復(fù)雜關(guān)系,為防治骨質(zhì)疏松癥的藥物研發(fā)提供可靠的分子生物學(xué)機(jī)制依據(jù)[2]。

    1 RANKL/RANK/OPG信號(hào)通路

    作為調(diào)控破骨細(xì)胞的主要信號(hào)通路,RANKL/RANK/OPG最為重要[3]。RANKL是TNF超家族的一種多肽II型跨膜蛋白,由成骨細(xì)胞產(chǎn)生,水解后以可溶性形式存在于細(xì)胞表面,能激活破骨細(xì)胞生成和遷移,增加骨吸收能力,然后周邊的成骨細(xì)胞立即聚集填充骨陷窩形成新的骨表面,這就形成骨的重塑[4]。

    OPG是一種可溶性蛋白,也由成骨細(xì)胞產(chǎn)生是RANKL的誘餌受體,能競(jìng)爭(zhēng)地阻止RANKL與受體RANK的結(jié)合,能阻止破骨細(xì)胞的形成與蝕骨能力的增加[5]。OPG也屬于TNFR超家族,也包含4個(gè)CRD,并且在CRD2和CRD3之間有一個(gè)鉸鏈區(qū)域,可以結(jié)合到RANKL。因此,OPG通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性地阻止RANKL和RANK的結(jié)合,調(diào)控破骨細(xì)胞的產(chǎn)生與活性,進(jìn)而調(diào)節(jié)骨的構(gòu)建與重塑,與RANK競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞分化與活性,在骨重塑中具有十分重要的作用[6]。

    RANK是RNAKL的信號(hào)受體,屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族分子的一種I型跨膜蛋白,由4個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CRD)組成。RANK信號(hào)的激活可促進(jìn)一些特異基因的表達(dá),有利于促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟,增加破骨細(xì)胞存活時(shí)間,激活破骨細(xì)胞骨吸收能力。RANK信號(hào)也能激活ERK-1激酶 ,ERK信號(hào)通路可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[7]。RANK誘導(dǎo)的下游信號(hào)變化是判別破骨細(xì)胞活化的重要標(biāo)識(shí)基因,尤其是TRAF6,RANKL與 RANK結(jié)合后,通過(guò)TRAF6可以將信號(hào)釋放放大到下游 NFκB、MAPK、Src-AKT、Src-Ca2+信號(hào)通路中去,促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、成熟和蝕骨能力增加。

    2 NF-κB信號(hào)通路

    NF-κB是一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子家族,包括RelA(也稱(chēng)為p65)、p50、p52、RelB和c-Rel,對(duì)破骨細(xì)胞的形成是必不可少的[8]。NF-κB p50和p52蛋白的共同表達(dá),破骨細(xì)胞才能成熟發(fā)揮蝕骨功能。在破骨細(xì)胞分化過(guò)程中RANKL-RANK信號(hào)傳遞到下游通路主要通過(guò)IKKβ及其經(jīng)典的NF-κB信號(hào)通路[9]。在RANKL刺激后,NF-κB、AP-1、NFATc2、ATF4和Jdp2被招募到NFATc1基因的啟動(dòng)子區(qū),共同誘導(dǎo)NFATc1,這種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)在RANKL被自身擴(kuò)增機(jī)制刺激后大大上調(diào),增強(qiáng)破骨細(xì)胞的生成。NF-κB p50和p52亞基的缺失導(dǎo)致破骨細(xì)胞的缺乏導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,隨后觀察到NF-κB對(duì)于RANKL和其他破骨細(xì)胞因子誘導(dǎo)的RANK表達(dá)的破骨細(xì)胞前體分化為T(mén)RAP+破骨細(xì)胞至關(guān)重要[10]。c-Fos和活化T細(xì)胞的核因子、NFATc1以及抑制NFATc1信號(hào)的抑制因子,也通過(guò)NF-κB信號(hào)蛋白、TRAF3和p100以及c-Fos/NFATc1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子IRF8激活NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),使破骨細(xì)胞皺褶的邊緣膜下形成鹽酸,溶解骨的礦物質(zhì)成分,組織蛋白酶K被分泌以降解基質(zhì)[11]。

    3 MAPK /ERK信號(hào)通路

    MAPK屬于蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶家族,由胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Erk1/2)、p38-MAPKs(α/β/γ/δ)、c-Jun N末端激酶(JNK1、2、3)等組成。p38-MAPKs的激活在 RANKL誘導(dǎo)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化的過(guò)程中起到了重要作用。p38α在破骨細(xì)胞中表達(dá)最為豐富,這種信號(hào)分子的敲除導(dǎo)致破骨細(xì)胞的發(fā)生受損。單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞MAPK14f/fLysM-Cre小鼠中,p38被特異性地刪除的小鼠顯示出破骨細(xì)胞骨吸收減少,骨量增加[12]。很多研究表明,除了MAPK-JNK-AP-1信號(hào)外,還有ERK5、ERK7和ERK8也參與了RANKL對(duì)破骨細(xì)胞的分化調(diào)節(jié),MAPK和Akt級(jí)聯(lián)激活受M-CSF與其受體影響,從而使破骨細(xì)胞存活[13]。

    ERK激活是成熟破骨細(xì)胞存活的核心,最近的研究表明p38 mapk-CREB通路在RANKL介導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化中起重要作用。p38 MAPK抑制劑抑制TNF-α或RANKL誘導(dǎo)的CREB磷酸化,TNF-α或RANKL通過(guò)CREB磷酸化調(diào)節(jié)c-Fos和NFAT-c的表達(dá),誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化[14]。最近的一項(xiàng)研究表明,Ambn通過(guò)抑制p38 MAPK-CREB磷酸化和下調(diào)c-Fos-NFAT c1軸來(lái)抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化[15]。p38 mapk在MAPK激酶激酶6(MKK6)激活后被激活,活化C激酶1受體(RACK1),在RANKL的反應(yīng)下促進(jìn)MKK6-p38 MAPK信號(hào)傳導(dǎo),并參與破骨細(xì)胞分化,ERK1/2和p38 mapk-CREB通路在骨穩(wěn)態(tài)中起重要作用[16]。

    4 M-CSF 信號(hào)通路

    眾所周知,單核/巨噬細(xì)胞系通過(guò)巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)的作用,是通過(guò)其受體c-fms誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化。GM-CSF和M-CSF是維持巨噬細(xì)胞數(shù)量和功能的重要因子。IL-34由成骨細(xì)胞產(chǎn)生,識(shí)別M-CSF受體(c-fms),從而促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化,如圖1[17]。M-CSF通過(guò)與其受體 c-fms結(jié)合,誘導(dǎo)受體胞質(zhì)端的七個(gè)酪氨酸殘基進(jìn)行磷酸化,在M-CSF誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞和破骨細(xì)胞運(yùn)動(dòng)中,PI3K發(fā)揮非常重要作用。PI3K至少有3種不同的細(xì)胞表面受體下游效應(yīng)子,包括 M-CSF受體、αvβ3以及 RANK。M-CSF能激活PI3K影響破骨細(xì)胞存活,也能調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞肌動(dòng)蛋白重塑,導(dǎo)致抑制膜皺褶、肌動(dòng)蛋白環(huán)以及骨坑的形成。抑制PI3K的表達(dá),既能有效抑制 RANKL及 M-CSF誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞分化,也能降低其蝕骨能力。在 M-CSF/αvβ3整合素以及 DAP12-Syk信號(hào)通路下游,破骨細(xì)胞中調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架重排的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白是 Vav3。Vav3-/-破骨細(xì)胞雖能正常分化,但不能形成胞足或密封圈,缺乏蝕骨能力[18]。

    圖1 M-CSF調(diào)控破骨細(xì)胞生成示意圖Fig.1 Schematic diagram of osteoclast formation regulated by M-CSF

    5 Ca2+信號(hào)通路

    破骨細(xì)胞中的Ca2+信號(hào)是細(xì)胞分化、骨吸收和基因轉(zhuǎn)錄等多種細(xì)胞功能所必需的。研究發(fā)現(xiàn),跨膜蛋白64(Tmem 64)是破骨細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中Ca2+振蕩的調(diào)節(jié)因子,Tmem 64缺乏可顯著降低RANKL誘導(dǎo)的Ca2+振蕩,導(dǎo)致Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴(lài)性蛋白激酶(CaMK)IV和線粒體ROS減少,這兩個(gè)都有助于實(shí)現(xiàn)破骨細(xì)胞形成所需的CREB活性[19]。Aβ增強(qiáng)NF-κB活性和IκB-α降解,激活ERK磷酸化,刺激鈣振蕩,從而導(dǎo)致破骨細(xì)胞活化過(guò)程中NFATc1表達(dá)上調(diào),且激活轉(zhuǎn)錄因子ATF3參與鈣信號(hào)傳導(dǎo)激活破骨細(xì)胞的分化和活性[20]。調(diào)控Ca2+攝入主要由間質(zhì)相互作用分子(stromal interaction molecule,STIM)及 Orai1Ca2+釋放激活型鈣調(diào)節(jié)子完成。STIM-1、2是一種多域、單通的跨膜蛋白,參與感知細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的變化,并將細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)給Orai1通道蛋白,允許Ca2+內(nèi)流。OCs中幾種Ca2+通道的表達(dá),發(fā)現(xiàn)STIM1在OCs早期高表達(dá),TRPV4在OCs晚期高表達(dá),且STIM1和TRPV4分別作為OCs分化早期和晚期鈣通道可以作為破骨細(xì)胞發(fā)生或骨吸收的標(biāo)志物[21]。研究發(fā)現(xiàn),骨保護(hù)素通過(guò)Ca2+信號(hào)抑制破骨細(xì)胞分化和骨吸收,P2X7R-Ca2+-NFATc1信號(hào)通路在骨保護(hù)素誘導(dǎo)破骨細(xì)胞粘附結(jié)構(gòu)損傷中起關(guān)鍵作用[22]。超過(guò) 24 h以上的RANKL刺激能使破骨細(xì)胞前體細(xì)胞發(fā)生Ca2+振蕩,長(zhǎng)時(shí)間低水平的Ca2+信號(hào)能激活NFAT,促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[23]。

    6 Src、Akt信號(hào)通路

    編碼非受體酪氨酸激酶c-Src基因的缺失使成熟破骨細(xì)胞活動(dòng)性降低,皺褶邊緣及骨吸收的相關(guān)細(xì)胞骨架異常,不能有效發(fā)揮蝕骨功能。Src誘導(dǎo)Cox促進(jìn)破骨細(xì)胞線粒體內(nèi)提供高水平ATP,調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞骨吸收活性。巨核細(xì)胞相關(guān)酪氨酸激酶(Matk),一種有效的c-Src抑制劑,對(duì)破骨細(xì)胞有抑制作用[24]。研究發(fā)現(xiàn),RACK1-c-Src軸作為破骨細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器的作用[25]。Pkn3以Wnt5a-Ror2信號(hào)依賴(lài)方式與c-Src和Pyk2結(jié)合,從而增強(qiáng)破骨細(xì)胞c-Src的激酶活性,促進(jìn)破骨細(xì)胞的骨吸收活性[26]。c-Src-/-小鼠破骨細(xì)胞外圍胞足蝕骨帶缺失,表現(xiàn)出粘附、延展以及遷移上的缺陷,不具有蝕骨能力[18]。Src蛋白一般與 TRAF6結(jié)合,誘導(dǎo)破骨細(xì)胞存活、骨架重排和遷移[8]。

    研究證明,Akt信號(hào)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的融合,Akt抑制可通過(guò)降低RhoA活性和增強(qiáng)Akt/GSK3β/NFATc1信號(hào)傳導(dǎo),觸發(fā)破骨細(xì)胞數(shù)量和活性的急劇增加[27]。已有研究證明,殼寡糖能通過(guò)激活A(yù)KT促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化。T63預(yù)處理顯著降低了Akt活性,抑制破骨細(xì)胞骨吸收,水蘇堿(STA)抑制Akt信號(hào)傳導(dǎo),從而抑制活化NF-κB和NFATc1的活性,可減少破骨細(xì)胞數(shù)量并減輕骨量丟失[28]。苦皮藤醇(PIC)是一種天然的有機(jī)多酚二苯乙烯化合物,廣泛存在于多種植物中,可通過(guò)抑制MAPK、NF-kB和AKT信號(hào)通路抑制RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞發(fā)生和骨吸收,并促進(jìn)成熟破骨細(xì)胞凋亡[29]。CAL-10對(duì)RANKL誘導(dǎo)的Akt-c-Fos/NFATc1信號(hào)級(jí)聯(lián)抑制破骨細(xì)胞分化、遷移[30]。

    7 PKC信號(hào)通路

    PKC通路是破骨細(xì)胞重要的抑制性第二信使。研究發(fā)現(xiàn),蛋白激酶 C(protein kinase, PKC)能調(diào)控破骨細(xì)胞分化與功能,如非典型 PKC(aPKC)支架蛋白 p62的突變會(huì)引起 Paget骨病,該病是一種破骨細(xì)胞異常激活導(dǎo)致的細(xì)胞功能障礙遺傳性疾病,且RANK信號(hào)誘導(dǎo)形成aPKC、TRAF6及p62復(fù)合物,有利于破骨細(xì)胞形成[13]。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn),PKCβ通過(guò)參與M-CSF和RANKL的ERK信號(hào)通路,參與破骨細(xì)胞的形成和功能的調(diào)節(jié),揭示了細(xì)胞外酸化通過(guò)PKC依賴(lài)性途徑提高破骨細(xì)胞存活率,增加骨量丟失[31]。研究還發(fā)現(xiàn)p62相關(guān)的PKCζ在OCs過(guò)度活躍狀態(tài)和NF-κB活化中的重要作用[32]。PKC-d的藥物抑制和基因消融會(huì)損害體外破骨細(xì)胞骨吸收,破骨細(xì)胞前體的遷移依賴(lài)于通過(guò)整合素avβ3繞過(guò)RhoA和Rac1介導(dǎo)的PI3K/PKCa-PKCd信號(hào)傳導(dǎo),而成熟破骨細(xì)胞的遷移依賴(lài)于整合素avβ3介導(dǎo)的PI3K/PKCaPKCd/RhoA-Rac1信號(hào)軸[33]。PKC-δ也是骨代謝的重要調(diào)節(jié)因子,在破骨細(xì)胞中PKC-δ的消融導(dǎo)致雄性小鼠骨小梁和皮質(zhì)骨體積增加,而雌性小鼠則沒(méi)有觀察到骨量表型。伴隨著破骨細(xì)胞數(shù)量和表面積的減少,組織體內(nèi)PKC蛋白水平以及破骨細(xì)胞的形成和吸收減少,是雄性特有的方式[34]。

    8 Ig-like 受體信號(hào)通路

    Ig-like的兩個(gè)受體接頭蛋白DAP12和FcRγ,表達(dá)在NK和骨髓細(xì)胞膜上,并通過(guò)ITAM結(jié)構(gòu)域傳遞信號(hào),這條信號(hào)通路是RANK的共調(diào)信號(hào),Ig-like受體在破骨細(xì)胞分化中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),細(xì)胞表面ITIM含有Ig樣受體調(diào)控破骨細(xì)胞形成,抑制性Ig樣受體招募Src同源2結(jié)構(gòu)域的酪氨酸磷酸酶1(SHP-1)在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞上表達(dá),并在破骨細(xì)胞的發(fā)育中起調(diào)節(jié)作用,調(diào)節(jié)這些調(diào)節(jié)受體可能是控制各種骨骼系統(tǒng)疾病和炎癥性關(guān)節(jié)炎[35]。人破骨細(xì)胞相關(guān)受體(OSCAR)是一種免疫球蛋白(Ig)樣膠原受體,在破骨細(xì)胞發(fā)生過(guò)程中對(duì)破骨細(xì)胞上調(diào),并在多種髓樣細(xì)胞中表達(dá)。此外,CLP肽作為破骨細(xì)胞生成的抑制劑,發(fā)現(xiàn)需要40個(gè)氨基酸的肽段才能在體外充分抑制破骨細(xì)胞生成。這些發(fā)現(xiàn)為OSCAR的膠原識(shí)別模式以及合成肽基質(zhì)因子在破骨細(xì)胞生成抑制中的應(yīng)用提供了有價(jià)值的結(jié)構(gòu)見(jiàn)解[36]。

    9 結(jié)論

    骨組織代謝的吸收和形成之間處于微妙動(dòng)態(tài)平衡。骨吸收依賴(lài)于破骨細(xì)胞相關(guān)信號(hào)的完美時(shí)空協(xié)調(diào)。破骨細(xì)胞在骨量丟失疾病如骨質(zhì)疏松癥中發(fā)揮重要作用,了解和研究這些信號(hào)分子對(duì)破骨細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用,有助于調(diào)控破骨細(xì)胞的分化和活性,利用這些轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制有助于開(kāi)發(fā)新的防治骨質(zhì)疏松癥等骨代謝疾病的抗骨吸收新療法,以破骨細(xì)胞為靶點(diǎn)的藥物,在防治骨量丟失相關(guān)疾病方面具有重要意義。

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