基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)研究黃宏興教授治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的用藥規(guī)律

趙宇 邱晶晶 劉樹華 陳桐瑩 王世浩 萬雷 黃宏興

1． 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 2． 廣州中醫(yī)藥大學(xué)針灸康復(fù)臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510405 3． 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510375

黃宏興教授系廣東省名中醫(yī)，黃宏興廣東省名中醫(yī)傳承工作室導(dǎo)師，廣東省名中醫(yī)師承項(xiàng)目指導(dǎo)老師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合診治骨傷科疾病研究，特別是在骨質(zhì)疏松癥研究領(lǐng)域有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和較高的學(xué)術(shù)造詣，其帶領(lǐng)的臨床與基礎(chǔ)研究團(tuán)隊(duì)近些年在骨質(zhì)疏松癥的研究上收獲頗豐[1-7]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)受損，導(dǎo)致骨脆性增加，從而易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病。OP分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)[8]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)界將OP歸為“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”等范疇。黃宏興教授認(rèn)為其中“骨痿”一詞最符合POP的中醫(yī)內(nèi)涵[9]。POP的發(fā)生主要與腎虛、脾虛、血瘀密切相關(guān)，其中腎虛、脾虛分別是骨痿的主要、重要病因，血瘀為骨痿的病理產(chǎn)物也反過來作為致病因素。隨著我國人口的老齡化進(jìn)程不斷加深，POP的發(fā)病率連年升高，已嚴(yán)重危害了我國的國民身體健康[10]。我國進(jìn)行了一項(xiàng)骨質(zhì)疏松癥大樣本流行病調(diào)查，過程中運(yùn)用雙能X線吸收儀(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)測(cè)得骨密度(bone mineral density, BMD)結(jié)果[11]，顯示我國超過50歲人群中男、女性的OP患病率高達(dá)6.46 %、29.13 %，數(shù)量上OP男性患者超0.1億，女性超過0.4億。

由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件( V2.5)為中醫(yī)師承模式注入了新時(shí)代的革新力量，為名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承提供了有力的工具[12-13]，并在不斷完善與更新。本研究收錄了黃宏興教授治療POP的醫(yī)案，借用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件，利用其方劑分析功能，以得到組方用藥的規(guī)律，期望更好地總結(jié)黃宏興教授用藥思路、傳承其治療POP的寶貴中醫(yī)思想與用藥經(jīng)驗(yàn)。

1 材料和方法

1.1 病例來源

2017年5月至2020年11月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院黃宏興教授門診的POP病歷。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

POP中醫(yī)診斷的標(biāo)準(zhǔn)源自《國家中醫(yī)藥管理局重點(diǎn)?？茀f(xié)作組骨質(zhì)疏松癥診療方案》[14]；OP西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：一是基于BMD的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于絕經(jīng)后女性患者和50歲及以上男性患者，基于DXA測(cè)BMD，部位包括：股骨頸、腰椎、全髖等或橈骨遠(yuǎn)端1/3。骨質(zhì)疏松癥標(biāo)準(zhǔn)是所得T值(T值=(測(cè)定值-同性同種族正常成年人的骨峰值)/正常的成年人BMD的標(biāo)準(zhǔn)差差)≤-2.5；二是基于脆性骨折的標(biāo)準(zhǔn)，即當(dāng)髖部或椎體部位發(fā)生了脆性骨折，不需參照BMD，即可診斷為OP。當(dāng)肱骨近端、骨盆或前臂遠(yuǎn)端發(fā)生脆性骨折，也可結(jié)合低骨量BMD測(cè)定所得T值(-2.5

表1 基于DXA 測(cè)定骨密度診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Diagnostic criteria of bone mineral density based on DXA

1.3 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1納入標(biāo)準(zhǔn)：患者的門診病歷內(nèi)容完整(基本信息：姓名、性別、年齡；診斷參考信息：診斷及證型、中醫(yī)證候信息、骨密度輔助檢查、病史等；中藥處方)；符合OP中醫(yī)或西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；絕經(jīng)后女性患者年齡不低于40歲(無異常陰道流血史)，男性年齡不低于65歲。

1.3.2排除標(biāo)準(zhǔn)：患者的數(shù)據(jù)內(nèi)容不準(zhǔn)確或不完整者；OP診斷依據(jù)不明確者；繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者；合并冠心病、糖尿病等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者。

1.4 處方篩選

POP患者一般證型無變化，服用中藥療程時(shí)間長，大多有間斷性服藥情況，而且在病情隱匿期間的處方藥物變化不大。在以上情況下，本研究僅選擇黃宏興教授對(duì)患者開處的首診處方。

1.5 中藥名規(guī)范化

根據(jù)《中華人民共和國藥典》2020年版一部(以下簡稱為《藥典(一部)》)[15]記載的中藥名將醫(yī)案所涉及中藥規(guī)范化，例如生地黃、生地統(tǒng)一稱為生地黃，甘草泡地龍統(tǒng)一為地龍等。其余《藥典(一部)》未收錄的中藥，則根據(jù)《中華本草》[16]、《中藥大辭典》[17]進(jìn)行藥名規(guī)范化，例如毛冬青、半楓荷等。

1.6 數(shù)據(jù)庫建立及分析

應(yīng)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的臨床信息采集功能，錄入所納入患者的基本信息、中醫(yī)證候信息、診斷及證型、中藥處方等信息，過程中單人錄入，雙人審核，三人討論爭議，少數(shù)難定奪情況尋求黃宏興教授決定，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性，以建立黃宏興教授治療POP的中醫(yī)醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。利用“方劑分析”功能，進(jìn)行處方用藥規(guī)律的挖掘與數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，包括中藥的頻次統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)；處方的用藥模式、規(guī)則分析。借助Microsoft Excel 2013對(duì)部分統(tǒng)計(jì)結(jié)果制圖。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)案處方篩選

經(jīng)嚴(yán)格的篩選，本文收錄50名POP患者病例，女性44例，男性患者6例，年齡41至91歲，中位數(shù)69歲。其中脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和氣滯血瘀型患者分別有34例、10例和6例。審閱所有納入醫(yī)案，患者證型及基礎(chǔ)方未更改，均取首診處方，共納入處方50首。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“組方分析”中“頻次統(tǒng)計(jì)”功能，統(tǒng)計(jì)出納入處方含藥味54味，總頻次638次。出現(xiàn)頻次≥20的中藥有16味，頻次由高到低進(jìn)行排序，見表2。

表2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)(頻次≥20)Table 2 Medication frequency statistics (frequency ≥ 20)

2.3 用藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

納入中藥的四氣五味歸經(jīng)信息按照《藥典(一部)》、《中華本草》、《中藥大辭典》的先后順序查詢。54味中藥中，四氣中溫性占比最高為51 %(327)，其次是寒、平，分別占22 %(139)、21 %(133)。五味中甘、苦、辛使用最多，占35 %(370)、29 %(305)、24 %(256)。藥物歸經(jīng)占比最高的前三條為肝、腎、脾，分別為22 %(349)、17 %(264)、15 %(245)。借助Microsoft Excel 2013將性味歸經(jīng)整體分布可視化處理如圖。

圖1 四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)柱狀圖Fig.1 Statistical histogram of four Qi, five flavors, and meridian tropism

2.4 核心藥物網(wǎng)絡(luò)展示

“支持度個(gè)數(shù)”是指在限定結(jié)果中，中藥組合在納入方劑中所出現(xiàn)的頻次最低值，“置信度”展現(xiàn)的是中藥之間的關(guān)聯(lián)性的強(qiáng)弱[18]。使用“組方規(guī)律”板塊，應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)展示功能可清晰地表現(xiàn)藥物之間的關(guān)系。其中設(shè)置較低的支持度個(gè)數(shù)有助于對(duì)中藥處方整體情況的把握，更高的支持度個(gè)數(shù)則能展現(xiàn)出高頻藥物的組合。分別設(shè)置“支持度個(gè)數(shù)”為16和22，兩組的“置信度”均設(shè)為0.95。網(wǎng)絡(luò)可視化圖見圖2、圖3。

圖2 核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖(支持度個(gè)數(shù)≥16，置信度≥0.95)Fig.2 Network graph of the core drugs (support≥16, confidence≥0.95)

圖3 核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖(支持度個(gè)數(shù)≥22，置信度≥0.95)Fig.3 Network graph of the core drugs (support≥22, confidence≥0.95)

2.5 用藥模式與規(guī)則分析

設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為22，置信度為0.95，進(jìn)行藥物模式與規(guī)則分析。按照中藥組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排列，得到出現(xiàn)頻次在22次以上的 2 味組合20 個(gè)，見表3。前7位分別為半楓荷、黃芪、救必應(yīng)、丹參、淫羊藿、杜仲、續(xù)斷與甘草的組合，即為出現(xiàn)頻次最高的8味藥。同樣條件下，3味藥物組合11個(gè)，4味藥物組合2個(gè)，見表4。

表3 2味藥組合的用藥模式(支持度個(gè)數(shù)≥22)Table 3 Drug use patterns of 2-drug combinations(support≥22)

表4 3、4味藥組合的用藥模式(支持度個(gè)數(shù)≥22)Table 4 Drug use patterns of 3-drug and 4-drug combinations (support≥22)

2.6 基于層次聚類分析的新方組合

根據(jù)所納入治療POP的方劑數(shù)量，結(jié)合專業(yè)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，進(jìn)行層次聚類分析。點(diǎn)擊“提取組合”，得到藥物核心組合15個(gè)?；跓o監(jiān)督熵層次聚類算法，疊加為新方8個(gè)，并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，分別見表5、圖4。

表5 基于層次聚類分析的POP新方組合Table 5 New prescriptions of POP based on hierarchical clustering analysis

圖4 新方網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Network diagram of new prescriptions

3 討論

目前西藥治療POP的藥物可分為抗骨吸收調(diào)節(jié)劑(包括雌激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素和雙膦酸鹽)和合成代謝療法(包括特立帕肽)。這些藥物通常會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致依從性降低[19]?，F(xiàn)代臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中醫(yī)中藥在治療POP中療效頗為顯著且安全性高。

黃宏興教授認(rèn)為指導(dǎo)POP治療的主要中醫(yī)理論依據(jù)為腎主骨理論、肝腎同源理論、脾腎相關(guān)理論、血瘀理論[4]。腎為先天之本，腎主骨藏精生髓，髓可滋養(yǎng)骨骼。骨痿的基本病機(jī)是“骨枯髓減”，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，“骨枯”類似于骨微結(jié)構(gòu)的破壞；“髓減”相當(dāng)于骨髓等維持骨代謝平衡的活性物質(zhì)減少，從而骨礦含量下降，BMD降低[20]。脾為后天之本，氣血生化之源。水谷精微經(jīng)脾胃化生氣血，充養(yǎng)骨骼。脾胃功能強(qiáng)盛，則氣血充足、肌強(qiáng)骨堅(jiān)。腎主骨生髓，肝主筋藏血。由“筋者，骨節(jié)也……骨節(jié)之間亦生筋，而筋又為骨之使也……然使無筋，則骨不聯(lián)屬，又烏能運(yùn)動(dòng)哉?！?清·唐榮川《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》)可知肝腎精血充盛，關(guān)節(jié)筋骨滑利強(qiáng)勁，則運(yùn)動(dòng)靈活[21]。POP患者肝脾腎功能受損，腎陽虛則脾陽難得溫煦，脾虛則氣血化生乏源，肝功受損則肝失疏泄，繼而骨髓空虛，骨骼筋肉均失養(yǎng)?；颊邭馓摚袩o以推動(dòng)，經(jīng)血脈絡(luò)不暢，則成瘀血，其又可致氣血運(yùn)行障礙，成為加重POP進(jìn)展的因素。綜上，POP病因以腎虛為根，脾虛為要，并由虛致血瘀。黃宏興教授根據(jù)多年臨床研究，提出骨痿證型分為三種：脾腎陽虛型、肝腎陰虛型和氣滯血瘀型；治療要針對(duì)其病因病機(jī)，治則為兼顧補(bǔ)腎、健脾、活血。

黃宏興教授治療POP，用藥頻次前16位的藥物如上表2所示。其中續(xù)斷、杜仲、淫羊藿均可補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨；在肝腎陰虛型患者處方中辯證重用。白術(shù)、茯苓、黃芪在脾腎陽虛型患者中重用可健脾益氣、利水滲濕。氣滯血瘀型患者處方中多用丹參、延胡索、雞血藤等，合奏活血祛瘀，舒筋活絡(luò)，通經(jīng)止痛之效。此與治療POP總體以補(bǔ)脾腎，袪瘀血的治則相符。桂枝溫通經(jīng)脈，助陽化氣。遠(yuǎn)志安神益智，交通心腎，改善患者睡眠。黃宏興教授處方均用甘草調(diào)和諸藥，可同時(shí)起補(bǔ)脾益氣，止痛緩急效果。

有基礎(chǔ)研究[22]發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷皂苷Ⅵ可體外促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向增殖分化，促進(jìn)骨形成防治OP。另有研究[23]認(rèn)為，杜仲葉醇提取物可使去卵巢大鼠的白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因-α等水平明顯下降，BMD提高，有益于調(diào)節(jié)骨代謝平衡。李建國等[24]認(rèn)為，淫羊藿苷能夠改善骨代謝，增加BMD及骨強(qiáng)度，降低骨折率，能夠有效地延緩OP及OP性骨折的發(fā)生。韓林靜等[25]研究認(rèn)為黃芪有效成分通過消化、循環(huán)、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)共同影響骨微環(huán)境、調(diào)節(jié)骨代謝、抗OP。單海玲[26]通過實(shí)驗(yàn)得出白術(shù)多糖可以一定程度地預(yù)防大鼠失重性骨量丟失。Hwang等[27]實(shí)驗(yàn)證明茯苓提取物在去勢(shì)大鼠體內(nèi)可以負(fù)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的功能。桑龍等[28]發(fā)現(xiàn)丹參中的丹參素可以提高OP大鼠的BMD，其抗OP的藥理學(xué)基礎(chǔ)是平衡核因子κB受體活化因子配體和破骨細(xì)胞分化因子骨保護(hù)素的水平來抗骨吸收。孫紀(jì)元等[29]認(rèn)為甘草中有效成分染料木素在雌激素缺乏誘發(fā)的大鼠OP模型中，可以改善BMD、骨生物力學(xué)及相關(guān)生化指標(biāo)。立足嶺南，黃宏興教授根據(jù)嶺南地域和嶺南人體質(zhì)多濕熱的特點(diǎn)[30]，多使用特色藥材如半楓荷、救必應(yīng)(使用頻次≥26次)祛風(fēng)濕、舒筋活血。另加威靈仙、茵陳增強(qiáng)利濕熱，通經(jīng)止痛之功。

在性味方面，結(jié)果顯示治療POP的藥物，其性以溫為主，味以甘、苦、辛居多。溫則能通，血得溫則行，溫經(jīng)通絡(luò)。甘能補(bǔ)虛，如腎虛骨枯，重用甘溫之杜仲、淫羊藿補(bǔ)肝腎強(qiáng)筋骨；且甘入脾，如白術(shù)、茯苓為骨痿患者補(bǔ)養(yǎng)氣血生化之源，有助滋養(yǎng)骨骼；甘味緩急止痛，減輕POP患者骨痛?？嗄苄够饒?jiān)陰，以防耗傷肝腎陰虛骨痿患者陰液；且苦可入心經(jīng)，去心火，定心神，助睡眠。睡眠與POP密切相關(guān)，有研究認(rèn)為患者睡眠障礙程度越重，骨量下降越顯著，骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)也越高；對(duì)于絕經(jīng)后女性，入睡時(shí)間較晚且睡眠時(shí)長過長是OP高危風(fēng)險(xiǎn)因素，且其入睡時(shí)間越晚，OP風(fēng)險(xiǎn)越高[31-32]。辛味能散能行，有行氣血的作用，辛味中藥能活血行氣、祛瘀通絡(luò)。補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陽藥、清利濕熱藥、活血化瘀藥等都多具辛味。在歸經(jīng)方面，納入中藥歸肝、腎、脾經(jīng)居多，與治療POP的主要理論依據(jù)：腎主骨理論、脾腎相關(guān)理論、肝腎同源理論相合。在組方規(guī)律分析，經(jīng)分析所得核心藥對(duì)組合中，頻次較高的20個(gè)藥對(duì)皆為統(tǒng)計(jì)所得出現(xiàn)頻次最高的用藥，其功效以及基礎(chǔ)研究已有描述，此處不作贅述，同樣也說明兩者結(jié)果相互支持。在新方分析中，基于無監(jiān)督熵層次聚類分析得到的8個(gè)新方，各新方皆有功效之補(bǔ)腎、健脾、祛瘀、利濕熱的偏向，可根據(jù)患者具體證候進(jìn)行選擇，如新方4補(bǔ)腎祛瘀為主，新方7健脾利濕熱為主。

黃宏興教授在臨床長期的POP治療中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，處方精妙、結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)。本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和熵聚類等算法，總結(jié)了黃宏興教授治療POP處方用藥規(guī)律與思路，對(duì)于傳承與發(fā)展黃宏興教授的臨床與學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)POP臨床用藥和學(xué)術(shù)研究，為提高臨床療效打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。