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    白藜蘆醇衍生物及其藥理活性研究進(jìn)展

    2021-11-08 09:50:38林思雨宋鵬飛楊文強(qiáng)于秀玲
    生物化工 2021年5期
    關(guān)鍵詞:酰氯雙鍵苯環(huán)

    林思雨,宋鵬飛,楊文強(qiáng),于秀玲

    (臨沂大學(xué) 藥學(xué)院,山東臨沂 276000)

    白藜蘆醇(Resveratrol,Res)是一種非黃酮天然多酚類化合物,化學(xué)名稱為3,4',5-三羥基-1,2-二苯乙烯(結(jié)構(gòu)式如圖1所示),通常在植物受到諸如真菌感染、機(jī)械損害和紫外線輻射等外部損害的情況下產(chǎn)生[1]。1940年,日本學(xué)者TAKAOKA[2]首次從毛葉藜蘆(Veratrum guandiforumO.Loes)的根部獲得,截至目前,人們至少已在100種植物中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇[3]。白藜蘆醇首次被發(fā)現(xiàn)后,并沒有引起注意,直至20世紀(jì)90年代“法國(guó)悖論”的出現(xiàn),白藜蘆醇才開始被廣泛研究。白藜蘆醇具有多種多樣的藥理活性,尤其是抗腫瘤作用備受關(guān)注,是一種極具開發(fā)潛力的先導(dǎo)化合物[4-5]。雖然白黎蘆醇的優(yōu)點(diǎn)有很多,但其成藥性差、代謝快、靶點(diǎn)的選擇性和生物利用度低的不足使其作用受到極大的限制[6-7]。白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)中含有3個(gè)酚羥基和1個(gè)雙鍵,這些官能團(tuán)不僅使其具有廣泛的生物活性,而且為改造分子結(jié)構(gòu)提供了化學(xué)上的便利。因此,近年來,研究人員不斷進(jìn)行改造合成,以期得到高活性的白藜蘆醇衍生物用于各種疾病的治療[8-11]。人工合成的白藜蘆醇衍生物主要以二苯乙烯為基本骨架,用一些保護(hù)基團(tuán)如酯基、氨基、苯磺?;?、糖苷等來修飾酚羥基,或引入如羥基、含氮雜環(huán)、烷氧基等新的取代基。兩個(gè)苯環(huán)之間的雙鍵也可以通過三鍵、苯環(huán)、咪唑等來改造替代,從而提高白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性,改變?nèi)芙舛?,提高其生物活性?/p>

    圖1 白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)式

    1 白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)修飾

    白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)修飾主要包括酚羥基的修飾、對(duì)苯環(huán)的修飾(在苯環(huán)上引入功能基團(tuán)或?qū)環(huán)修飾成芳雜環(huán))和兩環(huán)間雙鍵的修飾,如圖2所示。

    圖2 白藜蘆醇的結(jié)構(gòu)修飾

    1.1 修飾酚羥基

    白藜蘆醇結(jié)構(gòu)中的酚羥基使其易被氧化[12],所以可以通過一些保護(hù)基修飾酚羥基的方法使其變穩(wěn)定,并研究其構(gòu)效關(guān)系,白藜蘆醇衍生物1~8的結(jié)構(gòu)如圖3所示。

    圖3 白藜蘆醇衍生物1~8的結(jié)構(gòu)

    酚羥基的甲基化修飾被廣泛關(guān)注,甲基化的位置和數(shù)量不同,抑制人體前列腺癌細(xì)胞毒性的活性也不同,如白藜蘆醇、化合物1、化合物2的半抑制濃度(IC50)分 別 為 24.08 μmol/L、12.23 μmol/L、2.91 μmol/L。化合物2是3個(gè)羥基全部甲基化的衍生物,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡能力最強(qiáng)。紫檀芪3(Pterostilbene)是白藜蘆醇的3,5-二甲基衍生物,是一種天然的白藜蘆醇衍生物,在抗炎、抗氧化、抗癌、改善高血糖和降血脂等藥理活性方面與白藜蘆醇有許多相似之處[13]。但紫檀芪在生物利用度和成藥性上略強(qiáng),可以顯著抑制多種癌細(xì)胞和癌干細(xì)胞(如白血病、乳腺癌、宮頸癌等)的活性,顯示出了巨大的開發(fā)潛力[14-15]??傊谆鸦阌谄溥M(jìn)入細(xì)胞,提高生物利用度。

    成酯可以提高藥物的穩(wěn)定性。白藜蘆醇中酚羥基成酯常用的成酯試劑有酸酐、酰氯、磺酰氯等[16],白藜蘆醇在不同的條件下與不同的酰氯(雜環(huán)酰氯、烷基酰氯、芳基酰氯)、磺酰氯(烷基磺酰氯、芳基磺酰氯、雜環(huán)磺酰氯)、芐氯進(jìn)行酯化合成酯類衍生物?;衔?~6表現(xiàn)出較好的抗凝血酶的活性[17],IC50值分別為10.42 μmol/L、18.30 μmol/L、10.91 μmol/L,均優(yōu)于白藜蘆醇(IC50值為25.87 μmol/L),有望成為新型凝血酶抑制劑。

    非甾體抗炎藥布洛芬長(zhǎng)期大劑量的服用會(huì)給患者腸胃和腎臟帶來不良反應(yīng),為克服這一不良反應(yīng),WEI等[18]將白藜蘆醇中4'-OH和布洛芬進(jìn)行酯化合成衍生物7。研究表明,在小鼠胃黏膜的損傷情況試驗(yàn)中,與布洛芬相比,衍生物7對(duì)胃的不良反應(yīng)顯著降低。衍生物7有望成為具有較低腸胃不良反應(yīng)的非甾體抗炎藥。PETERSON等[19]通過酯化反應(yīng)在白藜蘆醇的4'-OH上連接一些疏水基團(tuán),研究表明疏水基團(tuán)的引入可以增加對(duì)蛋白質(zhì)的親和力,從而導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞Ca2+升高。由于叔丁基的疏水性更強(qiáng),化合物8的作用效果更明顯。

    1.2 修飾雙鍵

    白藜蘆醇的基本結(jié)構(gòu)如圖1所示,其中有2個(gè)羥基的環(huán)為A環(huán),另一個(gè)為B環(huán)。通過C=C雙鍵A環(huán)和B環(huán)之間形成了共軛體系,使得酚羥基之間可以相互作用。白藜蘆醇有典型的二苯乙烯結(jié)構(gòu),因此研究者嘗試改造兩環(huán)間的雙鍵來尋找高活性化合物。白藜蘆醇衍生物9~20的結(jié)構(gòu)如圖4所示。

    圖4 白藜蘆醇衍生物9~20的結(jié)構(gòu)

    CARDILE等[20]將二苯乙烯還原到二苯乙烷類化合物(9、10和11),與白藜蘆醇相比,其對(duì)DU-145人前列腺癌細(xì)胞的抑制活性作用并無較大提升。DOCHERTY等[21]合成了衍生物12,其由將白藜蘆醇的雙鍵修改成三鍵得到,該化合物對(duì)RAW原始巨噬細(xì)胞的抗炎作用效果較好[22]。

    朱玉松等[23]和SHAO Z B等[24]對(duì)雙鍵修飾合成了α-氰基白藜蘆醇衍生物13,化合物13有較好的抑制活性,尤其是對(duì)MCF-7、H446、乳腺癌231、L02等細(xì)胞效果顯著。YANG等[25]采用的Perkin反應(yīng)在碳-碳雙鍵上引入羧基,具有較好的水溶性,并對(duì)合成的衍生物進(jìn)行了抗癌活性評(píng)價(jià)。其中,化合物14的機(jī)制是通過阻斷微管聚合誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,可使細(xì)胞周期阻滯于S期,對(duì)3種癌細(xì)胞(HepG2、A549和 HeLa)的IC50分別為 7.49 μmol/L、3.77μmol/L、4.79 μmol/L。

    用電子等排體N替換白藜蘆醇結(jié)構(gòu)中一個(gè)位于乙烯鍵中的C得到衍生物5-[(E)-(4-羥基苯亞胺基)甲基]-1,3-間苯二酚(化合物15),該衍生物可以抑制核因子κB(nuclear factor κB,NFκB)在腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞間的轉(zhuǎn)移。但Kim等[26]報(bào)道的化合物15的甲基化衍生物16、17對(duì)人細(xì)胞色素P450s并沒有抑制作用。LI等[27]設(shè)計(jì)合成了一系列亞胺類白藜蘆醇衍生物,化合物18可作為抗氧化劑,它還可以通過與銅離子螯合誘導(dǎo)減少活性氧(ROS),展現(xiàn)出了較好的神經(jīng)保護(hù)功能,可作為一種治療AD藥物先導(dǎo)化合物?;衔?9對(duì)抑制利什曼原蟲前鞭毛體和無鞭毛體的活性作用較強(qiáng),IC50分別為<3.0 μg/mL、15.9 μg/mL。化合物20具有神經(jīng)保護(hù)和抗抑郁等作用。

    1.3 修飾苯環(huán)

    許多研究者也嘗試將二苯乙烯結(jié)構(gòu)中的B環(huán)以其他芳雜環(huán)替代,或者將其他一些活性基團(tuán)引入到白藜蘆醇的A上,這樣既可以增加分子的空間位阻,又可以提高白藜蘆醇的穩(wěn)定性、生物活性和生物利用度,為進(jìn)一步深入研究其結(jié)構(gòu)衍生化提供了方向[28]。白藜蘆醇衍生物21~26的結(jié)構(gòu)如圖5所示。

    圖5 白藜蘆醇衍生物21~26的結(jié)構(gòu)

    HUANG等[29]將白藜蘆醇的酚羥基甲基化,并在其C-2位置進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化后,實(shí)驗(yàn)采用MTT比色法比較白藜蘆醇衍生物與白藜蘆醇的細(xì)胞毒作用。以5-氟尿嘧啶為陽(yáng)性對(duì)照,對(duì)合成的11個(gè)未曾被報(bào)道的新產(chǎn)物檢測(cè)其在人類表皮癌細(xì)胞株κB上的細(xì)胞毒作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇衍生物對(duì)該類癌細(xì)胞株的抑制作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于白藜蘆醇,化合物21和化合物22與5-氟尿嘧啶(IC50值為13.1 μmol/L)作用相當(dāng)。因此,-CHO的引入對(duì)活性至關(guān)重要?;衔?1表現(xiàn)出了抗HIV-1活性,但其不能直接殺滅HIV-1病毒,推測(cè)其作用機(jī)制可能為抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞。Botella等[31]將B環(huán)修飾為噻吩環(huán)和吡啶環(huán),同時(shí)對(duì)A環(huán)3,5位酚羥基甲基化,得衍生物23和衍生物24,其中衍生物23對(duì)細(xì)胞色素P450具有較強(qiáng)的抑制活性。

    鹵素在抗癌藥中具有很高的活性,研究者不僅僅用鹵素修飾雙鍵,在苯環(huán)上也進(jìn)行了修飾。用氯替代白藜蘆醇結(jié)構(gòu)中的3個(gè)酚羥基,DE MEDINA等[30]得到了衍生物3,5,4′-三氯二苯乙烯25,是選擇性芳香碳?xì)浠衔锸荏w拮抗劑,當(dāng)二惡英和其他芳香碳?xì)浠衔镏卸緯r(shí)是有效的解毒劑。用氟取代羥基,劉華臣等[31]合成了類似物26,對(duì)HL60細(xì)胞有較好的抑制活性。

    2 展望

    白黎蘆醇是一種天然產(chǎn)物,吸引著學(xué)者不斷探索,但白藜蘆醇仍有很多不足,影響其應(yīng)用,因此對(duì)白藜蘆醇衍生物的研究意義深遠(yuǎn)。近年來,國(guó)內(nèi)外已經(jīng)對(duì)白藜蘆醇進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)修飾工作,對(duì)白藜蘆醇的修飾多從對(duì)酚羥基、雙鍵和苯環(huán)等方面入手,期望可以通過不同的位點(diǎn)修飾得到效果更好的衍生物??傊?,對(duì)白藜蘆醇衍生物深入研究,有望發(fā)現(xiàn)活性更高,效果更好的新型白藜蘆醇衍生物。

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