沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療心腎綜合征患者的早期臨床療效和安全性分析

曾筱曼，成水芹，李 喆，陳文萃，弓思文，周婷婷，俞雨生，左 科，王金泉

0 引 言

心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)是由于心臟和腎疾病之間存在的雙向交互作用，其中一個(gè)器官的急性或慢性功能不全所誘發(fā)另一個(gè)器官的急性或慢性功能障礙，是臨床常見的綜合征之一，CRS共包括5種類型[1]，其中臨床常見的為3型和4型。有文獻(xiàn)報(bào)道估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)每降低10 mL/min，患者死亡率約增加15%[2]。CRS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的慢性激活，增加氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心、腎損傷和水、鈉潴留等。因此RAAS抑制劑[RASI，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI )/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等]是治療CRS的非常有效的藥物。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫(kù)巴曲纈沙坦可顯著改善心功能衰竭(HF)癥狀[3],使腎功能穩(wěn)定，改善患者的生活質(zhì)量。ARNI對(duì)于CRS研究較少，本研究回顧性分析接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦3 個(gè)月以上的CRS患者的近期效果和不良反應(yīng)，以評(píng)估沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)CRS患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年11月至2020年 12 月期間在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的25例CRS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70 歲；②符合CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；③心功能為紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；④治療至少3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者；②安裝輔助循環(huán)裝置者；③合并甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性、重度主動(dòng)脈瓣狹窄、重度肺動(dòng)脈高壓、惡性心律失常、心源性休克、惡性腫瘤者；④伴有消化道出血、嚴(yán)重脫水、休克等血容量嚴(yán)重不足者。

1.2 治療方法沙庫(kù)巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20170344)，根據(jù)患者血壓、腎功能等情況一般予以起始劑量50～100 mg/次，2次/日，根據(jù)患者耐受情況2～4周后逐漸增加劑量，最大劑量為400 mg/日，治療前停用ACEI或ARB 36 h后再加用沙庫(kù)巴曲纈沙坦。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查及不良反應(yīng)。其中一般資料包括性別、年齡、身高、體重、血壓、心率、心功能NYHA分級(jí)、合并基礎(chǔ)疾病、腎原發(fā)病、沙庫(kù)巴曲纈沙坦服藥時(shí)間、藥物起始劑量、藥物最大劑量、患者隨訪時(shí)間、是否死亡等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血清肌酐、尿素氮、eGFR、血鉀、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心胸比等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；分類資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本情況特征25例中，男12例，女13例，開始服藥時(shí)平均年齡(43.5±11.8)歲，包括10例非透析的腎功能不全、4例血液透析及11例腹膜透析患者。其中7例(28%)體重指數(shù)>25 kg/m2,4例(16%)<18 kg/m2,治療前22例(88%)合并高血壓，3例(12%)合并糖尿病，5例(20%)合并冠狀動(dòng)脈疾病，4例(16%)接受血液透析治療，11例(44%)接受腹膜透析治療，6例(24%)為慢性腎功能不全但未接受腎臟替代治療，4例(16%)合并急性腎損傷。腎原發(fā)疾病方面14例(56%)為慢性腎小球腎炎，5例(20%)為高血壓腎損害，3例(12%)為狼瘡性腎炎，紫癜性腎炎、ANCA相關(guān)性血管炎及糖尿病腎病各1例。CRS分型： 1型1例，2型及3型各2例，4型18例，5型2例。平均使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦 8(4.5～14)個(gè)月，隨訪時(shí)間16(8～29.5)個(gè)月。

2.2 治療前后腎功能指標(biāo)變化經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后患者腎功能穩(wěn)定，與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。將非透析患者進(jìn)行治療前后腎功能對(duì)比，差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 非透析心腎綜合征患者經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后腎功能變化

2.3 治療前后心功能指標(biāo)變化與治療前相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療3個(gè)月及隨訪至最后一次后，氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、MAP、心率、心功能NYHA 分級(jí)等心功能的指標(biāo)改善。沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療3個(gè)月時(shí) LVEF及心胸比與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在最后一次隨訪時(shí)與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.4 治療前后其他指標(biāo)變化治療3個(gè)月及隨訪至最后一次時(shí)血白蛋白均較與治療前上升(P<0.01)，患者在治療后血鉀、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)與治療前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.5 不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸患者經(jīng)治療后出現(xiàn)頭暈、周圍性水腫、低血壓、高鉀血癥、血肌酐上升各1例。藥物減量后上述癥狀可顯著改善、指標(biāo)降至正常，余未見不良反應(yīng)。至最后一次隨訪，1例患者因腰椎骨折后肺部感染死亡，其余患者均處于生存狀態(tài)，未出現(xiàn)心功能不全急性發(fā)作或再次住院情況。

表1 25例CRS患者經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療前后主要指標(biāo)變化

3 討 論

CRS為心內(nèi)科及腎科臨床上常見的難治性癥候群[4-5]，由于心臟和腎的相互作用，心功能不全與腎功能損傷相互加重，形成惡性循環(huán)[6]。心房肌細(xì)胞可以分泌利鈉肽，與相應(yīng)受體結(jié)合產(chǎn)生較強(qiáng)的利鈉、利尿、舒張血管、抑制RAAS和抗血管平滑肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖等作用，對(duì)于阻斷CRS的惡性循環(huán)可以起到多個(gè)方面的積極作用，但在生理情況下，利鈉肽在人體內(nèi)易被腦啡肽酶水解，難以發(fā)揮其對(duì)心臟和腎的保護(hù)作用。因此，理論上如果能阻斷腦啡肽酶的活性，升高利鈉肽水平，對(duì)心功能不全或CRS具有重要治療意義。但實(shí)際研究表明，單用ARNI對(duì)心功能不全的療效不佳，原因可能在于其升高了利鈉肽的同時(shí)也進(jìn)一步激活血管緊張素Ⅱ(AT-II)，而AT-II的激活可能導(dǎo)致心肌重構(gòu)以及腎小球內(nèi)壓升高，小管間質(zhì)纖維化等，最終兩者的作用相互抵消[7-8]。

沙庫(kù)巴曲纈沙坦是沙庫(kù)巴曲和纈沙坦兩種成分以1∶1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，是針對(duì)上述機(jī)制研制的既能夠升高利鈉肽水平又能抑制AT-Ⅱ從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用。有研究顯示沙庫(kù)巴曲纈沙坦相對(duì)于傳統(tǒng)的RASI能降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)20%，降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)21%，改善HF癥狀和生活質(zhì)量的同時(shí)，咳嗽、高鉀血癥以及腎功能損害等不良反應(yīng)更低[8]。本研究25例CRS患者中，10例非透析患者，15例為血液或腹膜透析患者，是國(guó)內(nèi)首次成系列觀察沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療CRS患者。結(jié)果顯示，所有患者心功能均獲得不同程度的改善，患者的血清 NT-ProBNP水平顯著降低，LVEF升高，NYHA分級(jí)改善。此外患者血壓尤其是收縮壓經(jīng)治療后亦有顯著降低，有效減少患者心臟后負(fù)荷。

值得指出的是，與普通HF患者相比，CRS患者由于腎功能減退，導(dǎo)致常用的RASI類藥物應(yīng)用常常受限。本研究顯示，入組的10例非透析患者經(jīng)沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后腎功能總體情況平穩(wěn)，血肌酐較治療前水平無(wú)明顯差異，其中部分患者因治療后心功能改善，腎灌注增強(qiáng)，GFR有所升高。此外本研究提示大部分患者接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療后，電解質(zhì)均平穩(wěn)，僅1例患者出現(xiàn)血鉀升高(5.8 mmol/L)，藥物劑量減量且服用降鉀藥物后血鉀降至正常，后續(xù)未再出現(xiàn)高鉀血癥，較傳統(tǒng)RASI藥物顯示了更好的安全性。

既往Januzzi等[9]觀察到沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療HF現(xiàn)的不良反應(yīng)包括低血壓(17.6%)、頭暈(16.8%)、高鉀血癥(13.2%)、血肌酐升高(12.3%)、血管性水腫(0.3%)。上述發(fā)生的常見不良反應(yīng)與本研究相似，但本研究不良反應(yīng)反應(yīng)總體發(fā)生率較低，可能和患者年齡相對(duì)較輕、基線射血分?jǐn)?shù)相對(duì)較高等因素相關(guān)。有研究報(bào)道的沙庫(kù)巴曲纈沙坦可導(dǎo)致一些少見的并發(fā)癥包括：低鈉血癥、肌肉不自覺(jué)的抖動(dòng)、橫紋肌溶解綜合征等[10-11]，未在本研究患者中出現(xiàn)。

因此在監(jiān)測(cè)腎功能的前提下，CRS患者使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦是安全的，相比較于傳統(tǒng)的RASI，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在療效和安全性上具有一定優(yōu)勢(shì)。同時(shí)本研究也存在一些不足：病例數(shù)較少，個(gè)別患者服藥時(shí)間較短，且為單中心的研究，需在今后的臨床中增加樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，進(jìn)一步觀察長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)。

綜上所述，CRS患者中應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，可有效改善患者的心功能、降低患者的血壓，并且觀察到患者腎功能及血鉀基本穩(wěn)定， 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，預(yù)后好，可在臨床中安全有效的應(yīng)用。