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    沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點

    2018-03-06 01:46:06劉岳汪芳
    中國循環(huán)雜志 2018年2期
    關(guān)鍵詞:庫巴纈沙坦臨床試驗

    劉岳,汪芳

    沙庫巴曲纈沙坦是一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物,主要由纈沙坦和沙庫巴曲按1:1的比例結(jié)合而成。不過二者并非簡單地混合,而是以鈉鹽復(fù)合物的形式存在[1-3]。其中沙庫巴曲是一種腦啡肽酶(NEP)抑制劑前體藥物。其最小晶體結(jié)構(gòu)是由陰離子部分(6個分子的沙庫巴曲和6個分子的纈沙坦)、陽離子部分(18個鈉鹽)和15個分子的水組成(圖 1)[2]。

    圖1 沙庫巴曲纈沙坦分子結(jié)構(gòu)

    沙庫巴曲纈沙坦通過阻滯血管緊張素Ⅱ受體和抑制NEP,發(fā)揮舒張血管、預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)和促尿鈉排泄等作用。目前沙庫巴曲纈沙坦有50 mg(沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg)、100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)、200 mg(沙庫巴曲97 mg/纈沙坦103 mg)三種劑型。

    基于多項臨床試驗,美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心力衰竭協(xié)會(HFSA)聯(lián)合發(fā)表的《2016年心力衰竭新型藥物治療指南更新》已經(jīng)把沙庫巴曲纈沙坦作為心力衰竭治療的Ⅰ類推薦[4],建議紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級的射血分?jǐn)?shù)降低的患者,若血壓水平能耐受目標(biāo)劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB),應(yīng)更換為ARNI;為了能獲得更好的預(yù)后,也可以起始治療就使用ARNI。

    1 沙庫巴曲纈沙坦的藥代動力學(xué)特點

    1.1 吸收和利用

    沙庫巴曲纈沙坦是薄膜糖衣片,可在體內(nèi)分解為完全獨立的纈沙坦和沙庫巴曲兩部分。沙庫巴曲在體內(nèi)很快在肝臟被羧酸酯酶(CES-1)分解成LBQ657[3,5]。LBQ657是沙庫巴曲唯一的代謝產(chǎn)物[6]。食物對沙庫巴曲纈沙坦在人體中暴露量沒有顯著影響[7],故餐前餐后均可服用,口服沙庫巴曲纈沙坦的生物利用度≥60%,可很快被吸收。

    在健康志愿者(白種人為主)中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦單次給藥劑量遞增試驗中[2],單次口服200 mg、600 mg、90 mg、1200 mg后,沙庫巴曲纈沙坦代謝產(chǎn)物的達(dá)峰時間(Tmax)分別為:沙庫巴曲0.5~1.1 h,LBQ657 1.9~3.5 h,纈沙坦1.7~2.2 h。沙庫巴曲的藥-時曲線下面積(AUC)隨著給藥濃度的升高而升高,而藥峰濃度(Cmax)值僅在200~900 mg劑量范圍內(nèi)隨著給藥濃度的升高而升高。LBQ657的AUC和Cmax均隨給藥濃度的升高而升高。纈沙坦的AUC和Cmax與給藥劑量呈線性關(guān)系。

    沙庫巴曲纈沙坦多次給藥劑量遞增試驗[2]中,對健康志愿者(白種人為主)連續(xù)給予14天的50 mg qd、100 mg qd、600 mg qd、900 mg qd,其代謝產(chǎn)物的Tmax分別為:沙庫巴曲 0.6~0.9 h,LBQ657 1.8~2.7 h,纈沙坦1.6~4.9 h。對比沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的AUC和Cmax未見循環(huán)累積。

    一項在日本人群中進(jìn)行的研究中[7],志愿者分別單次服用沙庫巴曲纈沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg,沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的Tmax分別為 0.5~1.0 h,2.0~3.0 h和1.3~2.0 h,沙庫巴曲、LBQ657的AUC和Cmax隨著給藥濃度的升高而升高。一項在中國人群中進(jìn)行的研究中[8],予志愿者單次沙庫巴曲纈沙坦(50 mg、100 mg、200 mg 或400 mg)口服,沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的Tmax分別為 0.5~1.25 h,2.00~3.00 h 和 1.50~2.50 h,AUC(0-las)和 Cmax隨著給藥劑量的增加而增加,其中沙庫巴曲和纈沙坦血漿暴露量與給藥劑量呈線性關(guān)系。

    1.2 分布

    沙庫巴曲纈沙坦血漿蛋白結(jié)合率高(94%~97%)[9]。纈沙坦的表觀分布容積75 L、沙庫巴曲103 L。內(nèi)啡肽酶是參與β淀粉樣蛋白降解的酶之一,而β淀粉樣蛋白證實與阿爾茨海默病相關(guān)。理論上,LBQ657作為一種內(nèi)啡肽酶抑制劑可以升高β淀粉樣蛋白的濃度,但已有臨床試驗證明,健康志愿者口服沙庫巴曲纈沙坦后,腦脊液中的β淀粉樣蛋白1-42和1-40的濃度較安慰劑沒有升高,LBQ657在腦脊液中濃度很低,暴露量僅為血漿的0.28%[10]。

    1.3 代謝

    體外實驗證明沙庫巴曲纈沙坦沒有或者僅有很小的細(xì)胞色素氧化酶(CYP)抑制作用[9]。而阿托伐他汀經(jīng)CYP450代謝,經(jīng)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運多肽(OATP)1B1和OATP1B3被攝取利用[11],因此推測沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀聯(lián)用是安全的。已有臨床試驗證明纈沙坦和他汀類藥物沒有藥物相互作用[12],并有臨床試驗進(jìn)一步證實了沙庫巴曲纈沙坦和阿托伐他汀聯(lián)用是安全的[13]。

    一項在中國健康男性中進(jìn)行的阿托伐他汀和沙庫巴曲纈沙坦藥物相互作用的研究,第一周期口服沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid,共5天,第二周期口服阿托伐他汀80 mg qd 4天,第三周期沙庫巴曲纈沙坦 200 mg qd聯(lián)合阿托伐他汀80 mg qd共5天,然后檢測沙庫巴曲纈沙坦(纈沙坦、沙庫巴曲、LBQ657)和阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物的濃度,結(jié)果證明兩者聯(lián)用時阿托伐他汀不影響沙庫巴曲纈沙坦的代謝,而阿托伐他汀及其代物的Cmax升高2倍,但AUC增加小于1.3倍,推測是因為沙庫巴曲纈沙坦加快了阿托伐他汀的吸收而沒有影響其清除排泄造成的。不良事件沒有因為阿托伐他汀Cmax的增加而增加。因此沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid聯(lián)合阿托伐他汀80 mg qd是安全的[13]。

    還有臨床試驗證明沙庫巴曲纈沙坦400 mg qd與氫氯噻嗪25 mg qd、氨氯地平10 mg qd或者卡維地洛25 mg bid聯(lián)用未見藥物相互作用,因此沙庫巴曲纈沙坦 400 mg qd與上述藥物聯(lián)用是安全的[14]。

    1.4 排泄

    在健康志愿者(白種人為主)中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦單次給藥劑量遞增試驗中,沙庫巴曲纈沙坦代謝產(chǎn)物的半衰期分別為:纈沙坦8.9~16.6 h,沙庫巴曲1.1~3.6 h,LBQ657 9.9~11.1 h[2]。在一項日本人群中進(jìn)行的研究中[7],志愿者分別單次口服沙庫巴曲纈沙坦20 mg、80 mg、200 mg、400 mg或600 mg,沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為0.9~3.4 h、12.1~15.9 h和 11~18.9 h,血漿清除率(CL/F)分別為37 692~49 141 ml/h,1 150~1 394 ml/h和3 820~8 349 ml/h。在一項中國人群中進(jìn)行的研究中,受試者分別單次給予沙庫巴曲纈沙坦50 mg、100 mg、200 mg或 400 mg,然后進(jìn)行藥代動力學(xué)參數(shù)的測定,沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的半衰期分別為 0.89~1.35 h、8.57~9.24 h 和 5.33~7.91 h[8]。

    放射性核素示蹤研究中顯示:單次口服沙庫巴曲纈沙坦200 mg,51.7%~67.8%經(jīng)尿液排泄,36.9%~48.3%經(jīng)糞便排泄。約52%~68%的沙庫巴曲以LBQ657的形式經(jīng)尿液排泄,32%~41%的沙庫巴曲以LBQ657的形式經(jīng)糞便排泄。僅有<3%沙庫巴曲以原型的形式在尿液及糞便中被收集到[9]。

    1.5 沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的生物等效性研究

    在健康志愿者中進(jìn)行的沙庫巴曲纈沙坦和纈沙坦的生物等效性試驗中,口服纈沙坦320 mg和沙庫巴曲纈沙坦400 mg(含纈沙坦206 mg),沙庫巴曲纈沙坦中的纈沙坦生物利用度更高,兩者的纈沙坦血漿濃度相似,纈沙坦的暴露量符合生物等效性標(biāo)準(zhǔn)(AUC和Cmax),纈沙坦的Tmax平均為4 h,沙庫巴曲纈沙坦的Tmax平均為2 h,兩者平均半衰期相似,約18小時。沙庫巴曲纈沙坦 50 mg(24/26 mg)、100 mg(49/51 mg)、200 mg(97/103 mg)中的纈沙坦分別和纈沙坦 40 mg、80 mg、160 mg 相當(dāng)[2]。

    2 沙庫巴曲纈沙坦的藥效學(xué)特點

    健康受試者口服沙庫巴曲纈沙坦劑量遞增試驗中,連續(xù)給藥12天后測量反映NEP抑制作用的環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平,以及反映腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)系統(tǒng)抑制作用的腎素活性、血管緊張素Ⅱ水平均顯著升高[2]。其中200 mg劑量(臨床推薦劑量)組24 h平均cGMP最大增加40%。在所有劑量組中,cGMP濃度在給藥后4 h均顯著升高,其中600 mg和900 mg劑量組中在給藥后12 h仍有升高,在給藥后24 h回到基線水平。沙庫巴曲纈沙坦可以提高心力衰竭患者血漿B型利鈉肽(BNP)的濃度,但是不影響N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)的濃度,故服用沙庫巴曲纈沙坦應(yīng)該監(jiān)測NT-proBNP以了解病情,而不是監(jiān)測BNP[15]。在Ⅱ期臨床試驗中,相比纈沙坦,沙庫巴曲纈沙坦可以顯著降低患者NT-proBNP水平[16]。

    3 小結(jié)

    總結(jié)國內(nèi)外的臨床試驗結(jié)果,在健康志愿者中連續(xù)給予沙庫巴曲纈沙坦藥14天是安全的。沙庫巴曲、LBQ657和纈沙坦的 Tmax分別為 0.5~1.25 h,1.8~3.5 h 和 1.50~4.9 h,半衰期分別為 0.89~3.4 h,8.57~15.9 h 和 5.33~18.9 h。沙庫巴曲纈沙坦主要經(jīng)尿液排泄。沙庫巴曲纈沙坦對CYP酶基本沒有影響,一般不與經(jīng)過CYP酶代謝的藥物發(fā)生藥物相互作用。主要藥效學(xué)指標(biāo)(cGMP、血漿腎素和血管緊張素Ⅱ)均在給藥后4 h升高。沙庫巴曲纈沙坦可以顯著降低心力衰竭患者的NT-proBNP水平。

    [1] Bloch MJ, Basile JN. Combination angiotensin receptor blockerneutral endopeptidase inhibitor provides additive blood pressure reduction over angiotensin receptor blocker alone[J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2010, 12(10): 809-812. DOI: 10. 1111/j. 1751-7176.2010. 00358. x.

    [2] Gu J, Noe A, Chandra P, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi) [J]. J Clin Pharmacol, 2010,50(4): 401-414. DOI: 10. 1177/0091270009343932.

    [3] Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysininhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure[J].Drug Discov Today Ther Strateg, 2012, 9(4): e131-e139.

    [4] Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2016 ACC/AHA/HFSA focused update on new pharmacological therapy for heart failure: an update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America[J]. J Am Coll Cardiol, 2016, 68(13): 1476-1488. DOI: 10. 1016/j. jacc. 2016. 05. 011.

    [5] Shi J, Wang X, Nguyen J, et al. Sacubitril is selectively activated by carboxylesterase 1 (CES1) in the liver and the activation is affected by CES1 genetic variation[J]. Drug Metab Dispos. 2016, 44(4): 554-559.DOI: 10. 1124/dmd. 115. 068536.

    [6] Elsby R, Hilgendorf C, Fenner K. Understanding the critical disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk during drug development: it's not just about OATP1B1[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92(5): 584-598. DOI: 10. 1038/clpt. 2012. 163.

    [7] Akahori M, Ayalasomayajula S, Langenickel T, et al. Pharmacokinetics after single ascending dose, food effect, and safety of sacubitril/valsartan (LCZ696), an angiotensin receptor and neprilysin inhibitor,in Healthy Japanese Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet,2017, 42(3): 407-416. DOI: 10. 1007/s13318-016-0354-1.

    [8] Han Y, Ayalasomayajula S, Pan W, et al. Pharmacokinetics, safety and tolerability of sacubitril/valsartan (LCZ696) After single-dose administration in healthy chinese subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(1):109-116. DOI: 10.1007/s13318-016-0328-3.

    [9] Flarakos J, Du Y, Bedman T, et al. Disposition and metabolism of[C] Sacubitril/Valsartan (formerly LCZ696) an angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in healthy subjects[J]. Xenobiotica, 2016, 46 (11):986-1000. DOI: 10. 3109/00498254. 2015. 1014944.

    [10] Langenickel TH, Tsubouchi C, Ayalasomayajula S, et al. The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects[J]. Br J Clin Pharmacol, 2016,81(5): 878-890. DOI: 10. 1111/bcp. 12861.

    [11] Elsby R, Hilgendorf C, Fenner K. Understanding the critical disposition pathways of statins to assess drug-drug interaction risk during drug development: it's not just about OATP1B1[J]. Clin Pharmacol Ther, 2012, 92(5): 584-598. DOI: 10.1038/clpt.2012.163.

    [12] Sunkara G, Reynolds CV, Pommier F, et al. Evaluation of a pharmacokinetic interaction between valsartan and simvastatin in healthy subjects[J]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(3): 631-640. DOI:10.1185/030079906X167471.

    [13] Ayalasomayajula S, Pan W, Han Y, et al. Assessment of drugdrug interaction potential between atorvastatin and LCZ696, a novel angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in healthy chinese male Subjects[J]. Eur J Drug Metab Pharmacokinet, 2017, 42(2): 309-318.DOI: 10. 1007/s13318-016-0349-y.

    [14] Hsiao HL, Langenickel TH, Greeley M, et al. Pharmacokinetic drug-drug interaction assessment between LCZ696, an angiotensin receptor neprilysin inhibitor, and hydrochlorothiazide, amlodipine, or carvedilol[J]. Clin Pharmacol Drug Dev, 2015, 4(6): 407-417. DOI: 10.1002/cpdd. 183.

    [15] Semenov AG, Katrukha AG. Different susceptibility of B-type natriuretic peptide (BNP) and BNP precursor (proBNP) to cleavage by neprilysin: the N-terminal part does matter[J]. Clin Chem, 2016, 62(4):617-622. DOI: 10. 1373/clinchem. 2016. 254524.

    [16] Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial.Lancet, 2012, 380(9851): 1387-1395. DOI: 10. 1016/S0140-6736(12)61227-6.

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