血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展及展望

李小榮，鄭旭輝，李新立

心力衰竭指由于心臟結(jié)構(gòu)和（或）功能異常，引起靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和（或）心腔內(nèi)壓力增高，從而導(dǎo)致的一種臨床綜合征[1，2]，是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段，致殘致死性高，嚴(yán)重威脅人類的健康。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)，防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展，從而降低心力衰竭的住院率和死亡率[1]。在心力衰竭的治療中，藥物治療是基礎(chǔ)。過去30余年來心力衰竭的藥物治療取得了較大的進(jìn)展，伊伐布雷定、左西孟旦、重組人腦利鈉肽、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）等新型藥物相繼應(yīng)用于臨床，取得了較好的療效并獲得了各國指南的認(rèn)可、推薦[2-4]。本文就ARNI在治療心力衰竭中的作用機(jī)制、研究歷程及展望進(jìn)行闡述。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的作用機(jī)制

沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)ARNI類藥物，也是其代表藥物，它是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑（NEPI）沙庫巴曲兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物，同時(shí)具有ARB和NEPI的作用，可以通過同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶，起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用（圖1）[5]。

1.1 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

心力衰竭時(shí)心排血量降低，腎血流量隨之減低，RAAS即被激活，血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌增加，從而導(dǎo)致全身水鈉潴留，同時(shí)也啟動(dòng)了心肌細(xì)胞和組織的重塑，加速了心功能的惡化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和ARB抑制循環(huán)RAAS可達(dá)到擴(kuò)張血管，抑制交感神經(jīng)興奮的作用，進(jìn)而改善心力衰竭時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)、減輕淤血癥狀；而抑制心臟組織中RAAS，則可改善和延緩心室重構(gòu)，延緩心力衰竭進(jìn)展，降低心力衰竭遠(yuǎn)期死亡率，改善預(yù)后[6]。

1.2 抑制腦啡肽酶

利鈉肽主要包括心房鈉尿肽（ANP）、腦啡肽酶（NEP）和C型利鈉肽（CNP）[7]。ANP主要存在于心房組織中；B型利鈉肽（BNP）主要存在于腦組織、心房心室組織中，心肌肥厚時(shí)，心房和心室中表達(dá)增加。ANP和BNP可結(jié)合并激活利鈉肽受體，使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增多而發(fā)揮血管舒張、尿鈉排泄和利尿的生理作用，另外還可抑制腎素的分泌和醛固酮的產(chǎn)生，減少心肌血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心室肥厚和纖維化，減少腎臟纖維化，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)[7，8]。心房及心室擴(kuò)張、心室功能障礙和心力衰竭時(shí)ANP和BNP表達(dá)顯著增加，作用于心臟、脈管系統(tǒng)、腦、腎臟和腎上腺等組織即可發(fā)揮相應(yīng)作用[8]。重組人BNP具有擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈（包括冠狀動(dòng)脈），促進(jìn)鈉排泄和利尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)等多重作用，靜脈應(yīng)用可改善血液動(dòng)力學(xué)，我國指南推薦用于急性失代償性心力衰竭[4]。

圖1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作用機(jī)制示意圖

NEP屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽、血管緊張素Ⅰ和Ⅱ、內(nèi)皮素-1在內(nèi)的多種肽類[9]。阻斷NEP則可防止內(nèi)源性利鈉肽的降解[10]。Sybertz等發(fā)現(xiàn)抑制NEP可升高ANP水平，并提高ANP促尿鈉排泄和利尿的作用[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證明NEPI可引起利尿，并抑制醛固酮的激活[12]。NEPI可使利鈉肽降解最小化，從而使利鈉肽、緩激肽濃度升高而舒張血管，但同時(shí)也使得血管緊張素Ⅰ、Ⅱ和內(nèi)皮素-1濃度升高[13]，二者作用相互抵消，故單獨(dú)使用NEPI或?qū)π牧λソ邲]有太大影響[14]。ARNI有ARB和NEPI的雙重作用，可以同時(shí)抑制血管緊張素的不利作用，發(fā)揮利鈉肽的有利作用。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑用于心力衰竭治療的研究歷程

外源性重組人BNP用于急性失代償性心力衰竭可改善呼吸困難，降低肺動(dòng)脈楔壓，但外源性重組人BNP多為靜脈制劑。為增強(qiáng)內(nèi)源性BNP作用，人們研發(fā)出抑制利鈉肽分解的NEPI，但研究表明使用NEPI單藥治療或?qū)π牧λソ邘缀鯖]有影響[14]。隨后人們將藥物研發(fā)轉(zhuǎn)向雙重抑制，即同時(shí)抑制RAAS及 NEP。

2000年，首個(gè)ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉在慢性心力衰竭患者的初步臨床研究中顯示出療效。IMPRESS研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn)，共納入573例充血性心力衰竭患者，受試者紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅳ級，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%且目前接受ACEI治療；所有患者隨機(jī)接受賴諾普利（20 mg，n=284）和奧馬曲拉（40 mg，n=289）治療，隨訪24周。結(jié)果顯示，奧馬曲拉組心血管不良事件率低于賴諾普利組（7% vs 12%，P=0.04），奧馬曲拉組死亡、因心力衰竭住院，或中斷治療等終點(diǎn)事件明顯降低（P=0.035）[15]。

然而，2002年的OVERTURE研究顯示，ACE-NEP抑制劑也可帶來嚴(yán)重的安全性問題[16]。OVERTRUE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入5 770例NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級心力衰竭患者，分別給予奧馬曲拉40 mg（n=2 886）或依那普利10 mg bid（n=2 884）治療，平均隨訪14.5個(gè)月。研究顯示，兩組間因心力衰竭死亡或住院的時(shí)間無明顯差異（P=0.187），但奧馬曲拉組出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫（0.8% vs 0.5%），這可能與ACENEP抑制劑同時(shí)抑制NEP和ACE導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)。

鑒于ACE-NEP抑制劑的不良反應(yīng)，人們推測，ARB不會抑制緩激肽的降解，若以一種ARB取代奧馬曲拉中的ACEI是否可以降低血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)？2003年，諾華制藥公司申請了第一種ARNI的專利。2006年，首個(gè)ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦問世。2012年公布的PARAMOUNT研究[17]及其后續(xù)分析顯示[18]，沙庫巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）患者中顯示出獲益。PARAMOUNT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照的試驗(yàn)，共納入149例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級的心力衰竭患者，受試者LVEF≥45%，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）＞ 400 pg/ml；所有患者隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦 200 mg bid或纈沙坦160 mg bid進(jìn)行治療。隨訪36周后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦治療后NT-proBNP水平、高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）水平均有顯著下降，而沙庫巴曲纈沙坦組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較纈沙坦還低（15% vs 20%）。

同時(shí)，對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（HFrEF）患者，沙庫巴曲纈沙坦亦能使其獲益顯著。PARADIGM-HF試驗(yàn)[19]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共納入8 442例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級的BNP水平升高的HFrEF患者（LVEF≤40%），所有患者隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid進(jìn)行治療。隨訪27個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，沙庫巴曲纈沙坦組心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡均顯著下降，心力衰竭癥狀和體力限制得到了明顯改善。同時(shí)ARNI避免了奧馬曲拉引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致命性不良反應(yīng)，腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，極大地提高了患者的耐受性。

3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的應(yīng)用

2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急慢性心力衰竭診治指南[2]和2017年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心力衰竭協(xié)會（HFSA）聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南均對ARNI的使用作了推薦[3，20]。2016年ESC指南建議對于ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑優(yōu)化治療后仍有癥狀的HFrEF非臥床患者，推薦使用ARNI替代ACEI，以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)（Ⅰ，B）。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推薦LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI治療（Ⅰ，B），推薦所有NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、可以耐受ACEI/ARB治療的慢性癥狀性HFrEF患者更換為ARNI（Ⅰ，A）。

結(jié)合當(dāng)前各國指南和相關(guān)臨床試驗(yàn)，推薦符合下列條件的患者可考慮使用 ARNI：（1）LVEF≤ 40%；（2）NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ級；（3）既往無因ACEI/ARB治療導(dǎo)致的血管性水腫或不可接受的副作用[21]，推薦采用100 mg bid的起始劑量，當(dāng)患者耐受，2～4周后加倍至目標(biāo)維持劑量200 mg。對于部分血壓低或未使用過ACEI/ARB的患者，推薦采用50 mg bid的起始劑量；由于在估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）的重度腎功能損害患者中用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限，因此這類患者應(yīng)慎用，推薦采用50 mg bid的起始劑量；中度肝功能損害（Child-Pugh B級）患者，也推薦采用50 mg bid的起始劑量。對于收縮壓在100～110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，應(yīng)考慮推薦采用50 mg bid的起始劑量。收縮壓＜100 mmHg的患者，開始治療時(shí)需慎重，注意監(jiān)測血壓變化。血鉀水平＞5.4 mmol/L的患者不可啟動(dòng)治療。

PARADIGM-HF研究[19]顯示沙庫巴曲纈沙坦比依那普利更容易導(dǎo)致癥狀性低血壓，但兩組因低血壓導(dǎo)致的停藥率相仿。沙庫巴曲纈沙坦組患者發(fā)生血管性水腫（無呼吸道狹窄）的數(shù)量較依那普利組有增加的趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.13）。在PARADIGM-HF研究雙盲階段，12%的沙庫巴曲纈沙坦治療患者和14%的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件。PARAMETER顯示，在老年高血壓高?；颊咧?，沙庫巴曲纈沙坦比奧美沙坦降壓效果更強(qiáng)[22]。因此，在使用沙庫巴曲纈沙坦時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測血鉀、血壓情況，根據(jù)血壓、癥狀及檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用量；此外為減少血管性水腫的發(fā)生，使用時(shí)禁止合用ACEI，也不建議在使用ACEI最后一劑36小時(shí)之內(nèi)使用，因兩者皆會影響緩激肽系統(tǒng)，合用會明顯增加血管性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有使用ACEI/ARB導(dǎo)致血管性水腫病史的患者亦不可使用。

4 思考與展望

沙庫巴曲纈沙坦是近年來心力衰竭藥物治療中的一個(gè)突破性進(jìn)展，并有望成為治療慢性心力衰竭的基石藥物。目前，這種藥物已在美國、歐盟通過審批[23]，并獲得了歐美指南一致推薦，中國也于2017-07-26獲批上市。但需要注意的是，目前大多數(shù)沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究來源于國外Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)，國內(nèi)研究對象人數(shù)較少，仍有諸多問題需要注意、思考。

第一，就ARNI對于HFpEF的作用，基于小樣本PARAMOUNT研究的陽性研究結(jié)果，目前已經(jīng)啟動(dòng)了PARAGON試驗(yàn)（NCT01920711）。該試驗(yàn)計(jì)劃入組4 300例LVEF ＞ 45%的患者[24]，沙庫巴曲纈沙坦是否可以改善HFpEF的預(yù)后，改變HFpEF目前藥物治療的困境，值得期待。

其次，發(fā)生心力衰竭時(shí)會導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)行性惡化，臨床上通常會使用RAAS阻滯劑來保護(hù)腎臟，沙庫巴曲纈沙坦保護(hù)腎臟功能是否會優(yōu)于RAAS阻滯劑，有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

第三，對于沙庫巴曲纈沙坦使用時(shí)機(jī)，目前ESC指南建議在采用“金三角”藥物治療后仍有癥狀的HFrEF患者，推薦使用ARNI替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南指出對于NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB。但是否所有慢性心力衰竭患者，只要無禁忌證，就可以使用沙庫巴曲纈沙坦取代傳統(tǒng)的ACEI/ARB，或直接起始就使用沙庫巴曲纈沙坦，尚待進(jìn)一步研究。

最后，使用沙庫巴曲纈沙坦后，體內(nèi)內(nèi)源性利鈉肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的檢測BNP的方法均會受到一定影響[25]，那么在解釋BNP水平時(shí)就需要考慮到ARNI的影響。

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