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    血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭治療中的研究進(jìn)展及展望

    2018-03-06 01:46:05李小榮鄭旭輝李新立
    中國循環(huán)雜志 2018年2期
    關(guān)鍵詞:腦啡肽酶奧馬利鈉

    李小榮,鄭旭輝,李新立

    心力衰竭指由于心臟結(jié)構(gòu)和(或)功能異常,引起靜息或負(fù)荷時(shí)心輸出量減少和(或)心腔內(nèi)壓力增高,從而導(dǎo)致的一種臨床綜合征[1,2],是各種心血管疾病的嚴(yán)重和終末階段,致殘致死性高,嚴(yán)重威脅人類的健康。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是改善癥狀、提高生活質(zhì)量,更重要的是拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng),防止和延緩心肌重構(gòu)的發(fā)展,從而降低心力衰竭的住院率和死亡率[1]。在心力衰竭的治療中,藥物治療是基礎(chǔ)。過去30余年來心力衰竭的藥物治療取得了較大的進(jìn)展,伊伐布雷定、左西孟旦、重組人腦利鈉肽、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)等新型藥物相繼應(yīng)用于臨床,取得了較好的療效并獲得了各國指南的認(rèn)可、推薦[2-4]。本文就ARNI在治療心力衰竭中的作用機(jī)制、研究歷程及展望進(jìn)行闡述。

    1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的作用機(jī)制

    沙庫巴曲纈沙坦是首個(gè)ARNI類藥物,也是其代表藥物,它是血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑(NEPI)沙庫巴曲兩種成分以1:1摩爾比例結(jié)合而成的鹽復(fù)合物,同時(shí)具有ARB和NEPI的作用,可以通過同時(shí)抑制血管緊張素受體和腦啡肽酶,起到利鈉利尿、舒張血管以及預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的作用(圖1)[5]。

    1.1 抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

    心力衰竭時(shí)心排血量降低,腎血流量隨之減低,RAAS即被激活,血管緊張素Ⅱ和醛固酮分泌增加,從而導(dǎo)致全身水鈉潴留,同時(shí)也啟動(dòng)了心肌細(xì)胞和組織的重塑,加速了心功能的惡化。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和ARB抑制循環(huán)RAAS可達(dá)到擴(kuò)張血管,抑制交感神經(jīng)興奮的作用,進(jìn)而改善心力衰竭時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)、減輕淤血癥狀;而抑制心臟組織中RAAS,則可改善和延緩心室重構(gòu),延緩心力衰竭進(jìn)展,降低心力衰竭遠(yuǎn)期死亡率,改善預(yù)后[6]。

    1.2 抑制腦啡肽酶

    利鈉肽主要包括心房鈉尿肽(ANP)、腦啡肽酶(NEP)和C型利鈉肽(CNP)[7]。ANP主要存在于心房組織中;B型利鈉肽(BNP)主要存在于腦組織、心房心室組織中,心肌肥厚時(shí),心房和心室中表達(dá)增加。ANP和BNP可結(jié)合并激活利鈉肽受體,使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)生成增多而發(fā)揮血管舒張、尿鈉排泄和利尿的生理作用,另外還可抑制腎素的分泌和醛固酮的產(chǎn)生,減少心肌血管重構(gòu)、細(xì)胞凋亡、心室肥厚和纖維化,減少腎臟纖維化,改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)[7,8]。心房及心室擴(kuò)張、心室功能障礙和心力衰竭時(shí)ANP和BNP表達(dá)顯著增加,作用于心臟、脈管系統(tǒng)、腦、腎臟和腎上腺等組織即可發(fā)揮相應(yīng)作用[8]。重組人BNP具有擴(kuò)張靜脈和動(dòng)脈(包括冠狀動(dòng)脈),促進(jìn)鈉排泄和利尿、抑制RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)等多重作用,靜脈應(yīng)用可改善血液動(dòng)力學(xué),我國指南推薦用于急性失代償性心力衰竭[4]。

    圖1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑作用機(jī)制示意圖

    NEP屬于一種中性肽鏈內(nèi)切酶,可降解包括ANP、BNP、CNP、緩激肽、血管緊張素Ⅰ和Ⅱ、內(nèi)皮素-1在內(nèi)的多種肽類[9]。阻斷NEP則可防止內(nèi)源性利鈉肽的降解[10]。Sybertz等發(fā)現(xiàn)抑制NEP可升高ANP水平,并提高ANP促尿鈉排泄和利尿的作用[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證明NEPI可引起利尿,并抑制醛固酮的激活[12]。NEPI可使利鈉肽降解最小化,從而使利鈉肽、緩激肽濃度升高而舒張血管,但同時(shí)也使得血管緊張素Ⅰ、Ⅱ和內(nèi)皮素-1濃度升高[13],二者作用相互抵消,故單獨(dú)使用NEPI或?qū)π牧λソ邲]有太大影響[14]。ARNI有ARB和NEPI的雙重作用,可以同時(shí)抑制血管緊張素的不利作用,發(fā)揮利鈉肽的有利作用。

    2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑用于心力衰竭治療的研究歷程

    外源性重組人BNP用于急性失代償性心力衰竭可改善呼吸困難,降低肺動(dòng)脈楔壓,但外源性重組人BNP多為靜脈制劑。為增強(qiáng)內(nèi)源性BNP作用,人們研發(fā)出抑制利鈉肽分解的NEPI,但研究表明使用NEPI單藥治療或?qū)π牧λソ邘缀鯖]有影響[14]。隨后人們將藥物研發(fā)轉(zhuǎn)向雙重抑制,即同時(shí)抑制RAAS及 NEP。

    2000年,首個(gè)ACE-NEP抑制劑奧馬曲拉在慢性心力衰竭患者的初步臨床研究中顯示出療效。IMPRESS研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲的臨床試驗(yàn),共納入573例充血性心力衰竭患者,受試者紐約心臟協(xié)會(NYHA)心功能分級Ⅱ~Ⅳ級,左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%且目前接受ACEI治療;所有患者隨機(jī)接受賴諾普利(20 mg,n=284)和奧馬曲拉(40 mg,n=289)治療,隨訪24周。結(jié)果顯示,奧馬曲拉組心血管不良事件率低于賴諾普利組(7% vs 12%,P=0.04),奧馬曲拉組死亡、因心力衰竭住院,或中斷治療等終點(diǎn)事件明顯降低(P=0.035)[15]。

    然而,2002年的OVERTURE研究顯示,ACE-NEP抑制劑也可帶來嚴(yán)重的安全性問題[16]。OVERTRUE研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn),納入5 770例NYHA 心功能Ⅱ~Ⅳ級心力衰竭患者,分別給予奧馬曲拉40 mg(n=2 886)或依那普利10 mg bid(n=2 884)治療,平均隨訪14.5個(gè)月。研究顯示,兩組間因心力衰竭死亡或住院的時(shí)間無明顯差異(P=0.187),但奧馬曲拉組出現(xiàn)嚴(yán)重血管性水腫(0.8% vs 0.5%),這可能與ACENEP抑制劑同時(shí)抑制NEP和ACE導(dǎo)致緩激肽水平升高相關(guān)。

    鑒于ACE-NEP抑制劑的不良反應(yīng),人們推測,ARB不會抑制緩激肽的降解,若以一種ARB取代奧馬曲拉中的ACEI是否可以降低血管性水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?2003年,諾華制藥公司申請了第一種ARNI的專利。2006年,首個(gè)ARNI類藥物沙庫巴曲纈沙坦問世。2012年公布的PARAMOUNT研究[17]及其后續(xù)分析顯示[18],沙庫巴曲纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFpEF)患者中顯示出獲益。PARAMOUNT研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照的試驗(yàn),共納入149例NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級的心力衰竭患者,受試者LVEF≥45%,N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)> 400 pg/ml;所有患者隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦 200 mg bid或纈沙坦160 mg bid進(jìn)行治療。隨訪36周后發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦治療后NT-proBNP水平、高敏肌鈣蛋白T(hs-TnT)水平均有顯著下降,而沙庫巴曲纈沙坦組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率較纈沙坦還低(15% vs 20%)。

    同時(shí),對于射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者,沙庫巴曲纈沙坦亦能使其獲益顯著。PARADIGM-HF試驗(yàn)[19]是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn),共納入8 442例NYHA心功能Ⅱ~Ⅳ級的BNP水平升高的HFrEF患者(LVEF≤40%),所有患者隨機(jī)接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid進(jìn)行治療。隨訪27個(gè)月后發(fā)現(xiàn),沙庫巴曲纈沙坦組心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡均顯著下降,心力衰竭癥狀和體力限制得到了明顯改善。同時(shí)ARNI避免了奧馬曲拉引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致命性不良反應(yīng),腎功能損害、高血鉀、咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生率也較低,極大地提高了患者的耐受性。

    3 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的應(yīng)用

    2016年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)急慢性心力衰竭診治指南[2]和2017年美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心力衰竭協(xié)會(HFSA)聯(lián)合發(fā)布的心力衰竭管理指南均對ARNI的使用作了推薦[3,20]。2016年ESC指南建議對于ACEI、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑優(yōu)化治療后仍有癥狀的HFrEF非臥床患者,推薦使用ARNI替代ACEI,以進(jìn)一步降低心力衰竭住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)(Ⅰ,B)。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推薦LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI治療(Ⅰ,B),推薦所有NYHA心功能Ⅱ~Ⅲ級、可以耐受ACEI/ARB治療的慢性癥狀性HFrEF患者更換為ARNI(Ⅰ,A)。

    結(jié)合當(dāng)前各國指南和相關(guān)臨床試驗(yàn),推薦符合下列條件的患者可考慮使用 ARNI:(1)LVEF≤ 40%;(2)NYHA 心功能Ⅱ~Ⅳ級;(3)既往無因ACEI/ARB治療導(dǎo)致的血管性水腫或不可接受的副作用[21],推薦采用100 mg bid的起始劑量,當(dāng)患者耐受,2~4周后加倍至目標(biāo)維持劑量200 mg。對于部分血壓低或未使用過ACEI/ARB的患者,推薦采用50 mg bid的起始劑量;由于在估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)的重度腎功能損害患者中用藥經(jīng)驗(yàn)非常有限,因此這類患者應(yīng)慎用,推薦采用50 mg bid的起始劑量;中度肝功能損害(Child-Pugh B級)患者,也推薦采用50 mg bid的起始劑量。對于收縮壓在100~110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的患者,應(yīng)考慮推薦采用50 mg bid的起始劑量。收縮壓<100 mmHg的患者,開始治療時(shí)需慎重,注意監(jiān)測血壓變化。血鉀水平>5.4 mmol/L的患者不可啟動(dòng)治療。

    PARADIGM-HF研究[19]顯示沙庫巴曲纈沙坦比依那普利更容易導(dǎo)致癥狀性低血壓,但兩組因低血壓導(dǎo)致的停藥率相仿。沙庫巴曲纈沙坦組患者發(fā)生血管性水腫(無呼吸道狹窄)的數(shù)量較依那普利組有增加的趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.13)。在PARADIGM-HF研究雙盲階段,12%的沙庫巴曲纈沙坦治療患者和14%的依那普利治療患者報(bào)告了高鉀血癥不良事件。PARAMETER顯示,在老年高血壓高?;颊咧?,沙庫巴曲纈沙坦比奧美沙坦降壓效果更強(qiáng)[22]。因此,在使用沙庫巴曲纈沙坦時(shí),應(yīng)密切監(jiān)測血鉀、血壓情況,根據(jù)血壓、癥狀及檢查結(jié)果及時(shí)調(diào)整用量;此外為減少血管性水腫的發(fā)生,使用時(shí)禁止合用ACEI,也不建議在使用ACEI最后一劑36小時(shí)之內(nèi)使用,因兩者皆會影響緩激肽系統(tǒng),合用會明顯增加血管性水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有使用ACEI/ARB導(dǎo)致血管性水腫病史的患者亦不可使用。

    4 思考與展望

    沙庫巴曲纈沙坦是近年來心力衰竭藥物治療中的一個(gè)突破性進(jìn)展,并有望成為治療慢性心力衰竭的基石藥物。目前,這種藥物已在美國、歐盟通過審批[23],并獲得了歐美指南一致推薦,中國也于2017-07-26獲批上市。但需要注意的是,目前大多數(shù)沙庫巴曲纈沙坦相關(guān)研究來源于國外Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn),國內(nèi)研究對象人數(shù)較少,仍有諸多問題需要注意、思考。

    第一,就ARNI對于HFpEF的作用,基于小樣本PARAMOUNT研究的陽性研究結(jié)果,目前已經(jīng)啟動(dòng)了PARAGON試驗(yàn)(NCT01920711)。該試驗(yàn)計(jì)劃入組4 300例LVEF > 45%的患者[24],沙庫巴曲纈沙坦是否可以改善HFpEF的預(yù)后,改變HFpEF目前藥物治療的困境,值得期待。

    其次,發(fā)生心力衰竭時(shí)會導(dǎo)致腎臟功能的進(jìn)行性惡化,臨床上通常會使用RAAS阻滯劑來保護(hù)腎臟,沙庫巴曲纈沙坦保護(hù)腎臟功能是否會優(yōu)于RAAS阻滯劑,有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

    第三,對于沙庫巴曲纈沙坦使用時(shí)機(jī),目前ESC指南建議在采用“金三角”藥物治療后仍有癥狀的HFrEF患者,推薦使用ARNI替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南指出對于NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ級,能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者,推薦以ARNI替代ACEI或ARB。但是否所有慢性心力衰竭患者,只要無禁忌證,就可以使用沙庫巴曲纈沙坦取代傳統(tǒng)的ACEI/ARB,或直接起始就使用沙庫巴曲纈沙坦,尚待進(jìn)一步研究。

    最后,使用沙庫巴曲纈沙坦后,體內(nèi)內(nèi)源性利鈉肽升高,血清BNP水平升高,目前所用的檢測BNP的方法均會受到一定影響[25],那么在解釋BNP水平時(shí)就需要考慮到ARNI的影響。

    [1] 李小榮, 李新立. 強(qiáng)調(diào)多學(xué)科合作以優(yōu)化藥物和器械管理——2016年歐洲心臟病學(xué)會急慢性心力衰竭診斷治療指南解讀[J]. 中國循環(huán)雜志, 2016, 31 (z2): 129-133. DOI: 10. 3969/j. issn. 1000-3614. 2016. 增刊. 034.

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