四逆散證病機量化分析

吳美燕， 馮嘉樹， 鄧志遠， 劉敏

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東廣州510405）

四逆散出自我國著名醫(yī)家張仲景所著之《傷寒雜病論》，由于其成書年代久遠，加之戰(zhàn)火紛亂，仲景之《傷寒雜病論》原版早已不復存在?，F(xiàn)今通行的宋本《傷寒論》所載之四逆散證見于條文318：“少陰病，四逆，其人或咳，或悸，或小便不利，或腹中痛，或泄利下重者，四逆散主之”。由于其條文過于精簡，雖冠以“少陰病、四逆”開頭，但所用之藥卻無一味入少陰經(jīng)且均無回陽救逆之功效，故后世醫(yī)家難辨其病機，并對本條條文究竟應歸屬于少陰病篇，亦或是少陽病、厥陰病篇等問題爭議不斷，至今未形成統(tǒng)一共識。清代醫(yī)家柯韻伯認為有關(guān)四逆散的條文中并無主證，卻多是或然之證，故言“四逆”下必有闕文[1]。李培生教授主編的《傷寒論》則直接將本條文歸入厥陰病篇當中[2]。而以陸淵雷為代表的眾醫(yī)家則認為：“其病蓋少陽之類證，絕非少陰”[3]。本研究擬通過現(xiàn)代醫(yī)學量化分析的方法對四逆散進行深入挖掘，力求明辨其病機，為今后的古籍整理工作與臨床醫(yī)療實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 構(gòu)建方藥數(shù)據(jù)庫將《傷寒論》所載全部經(jīng)方（燒褌散除外）納入方藥數(shù)據(jù)庫中。因同種藥物由于劑量差別，在不同的經(jīng)方中亦發(fā)揮著不同的療效，且即便是同種藥物，若所采取的炮制方法不同，則功效亦可千差萬別。故本研究采用分別記錄的原則處理藥物的劑量與炮制方法[4]，例如“黃柏一兩”與“黃柏三兩”，“酒大黃”與“大黃”均需分別記錄。無明確藥物組成的經(jīng)方則不予納入。本數(shù)據(jù)庫最終收錄經(jīng)方112首，涵蓋237味藥物。

1.2 構(gòu)建藥物功效數(shù)據(jù)庫參考《神農(nóng)本草經(jīng)》《中華人民共和國藥典》《中藥大辭典》，將經(jīng)方中237味中藥的功效分類逐一錄入Excel表中。首先是從臟腑論治入手收集，如溫肺、補脾、疏肝、和胃等功效；其次是從氣血津液入手，如滋陰、止汗、固精、發(fā)汗、生津等；再者是從針對病理產(chǎn)物、改善癥狀等方面進行收集，如化瘀、透疹、排膿等；另有從藥物的消極影響、不良反應處入手，像蒼術(shù)可以燥濕，但其燥性會傷及津液，故將燥濕錄入正功效之列，潤燥納入負功效之中[5]。由兩名研究者根據(jù)上述收錄原則對《傷寒論》所涉及藥物的功效進行詳盡收錄，并交叉核對結(jié)果，如遇分歧則由第三方研究者參與其中，共同商討后決定。收錄完畢后由第三方研究者對方藥數(shù)據(jù)庫、藥效數(shù)據(jù)庫進行鎖定。共收錄藥物功效96種。

1.3 模擬方劑配伍思維《素問·至真要大論》曰：“主病之謂君，佐君之謂臣，應臣之謂使”[6]；《神農(nóng)本草經(jīng)》言：“藥有陰陽配合，子母兄弟……有相須者，有相使者，有相畏者，有相惡者，有相反者，有相殺者，凡此七情，合和視之”，又指出“藥有君臣佐使，以相宣攝合和”[7]。《神農(nóng)本草經(jīng)》所提倡的“七情和合”與“君臣佐使”原則奠定了臨床遣方用藥的基本法則，千百年來一直被后世醫(yī)家奉為圭臬，推崇至今，故本研究同樣將對上述兩原則進行模擬重現(xiàn)。

1.4 確定方劑功效權(quán)值和閾值以上述數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，分別統(tǒng)計每味中藥的頻數(shù)，每味中藥在所有功效中出現(xiàn)的總頻數(shù)，以及每種功效的總頻數(shù)。再依循雙層頻權(quán)剪叉算法的原則[8]，高頻數(shù)變量的權(quán)值輕，低頻數(shù)變量的權(quán)值重，將各藥物的頻數(shù)、每味藥物在所有功效中出現(xiàn)的總頻數(shù)、每種功效的總頻數(shù)分配對應的權(quán)值。藥物某功效的實際權(quán)值=該藥物總頻數(shù)×該藥物在所有功效中出現(xiàn)總頻數(shù)的權(quán)值×對應功效的總頻數(shù)的權(quán)值[9]。將每味藥物對各個功效的權(quán)值計算完畢后，采用SPSS Statistics 26.0軟件對每組功效的權(quán)值進行正態(tài)分布檢驗，若滿足正態(tài)分布特征[10]，則分別求出每種功效各自權(quán)值的平均數(shù)x與標準差s，按照[x+s，x+2s）、[x+2s，x+3s）、[x+3s，+∞），劃分為正功效的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ等級區(qū)間；將（x-2s，xs]、（x-3s，x-2s]、（-∞，x-3s]分別歸為負功效區(qū)間-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ，而（x-s，x+s）代表該中藥功效非常弱，其功效不成立[11]；若所得功效權(quán)值不符合正態(tài)分布特征，則將其直接劃分為Ⅰ級功效。如《傷寒論》所涉藥物中，唯有桔梗一味具有載藥上行之功效，其功效權(quán)值不符合正態(tài)分布，故將桔梗載藥上行之功效劃分為Ⅰ級功效。

判定經(jīng)方功效時先從藥效數(shù)據(jù)庫中提取四逆散涵蓋的全部藥物，即“柴胡十分、芍藥十分、枳實十分、炙甘草十分”，進而對四逆散的功效進行權(quán)值求和，將得出的總權(quán)值同該功效對應的閾值區(qū)間一一對比，按其所在區(qū)間值劃分為不同的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、-Ⅰ、-Ⅱ、-Ⅲ等級，注意藥物正、負功效之別，最后歸納數(shù)據(jù)量化分析的結(jié)果，進而得出相應的結(jié)論。

2 結(jié)果

量化分析結(jié)果顯示四逆散的Ⅲ級功效為疏肝、止痛，Ⅱ級功效為升陽，Ⅰ級功效為行氣、止汗、清熱、治心悸，-Ⅰ級功效為益胃、和胃、潛陽、發(fā)汗、燥濕、利水、化濕，-Ⅱ級功效為降氣，具體功效權(quán)值與等級結(jié)果詳見表1與表2。

表1 四逆散功效權(quán)值與等級Table 1 Efficacy weight and grading of Sini Powder

表2 四逆散功效Table 2 Efficacy of Sini Powder

3 討論

3.1 四逆非陽虛，郁而不達為根本病機本研究通過量化分析發(fā)現(xiàn)，由“柴胡十分、芍藥十分、枳實十分、炙甘草十分”4味藥組成的四逆散偏重疏肝行氣，升舉陽氣，理氣止痛，亦有清熱、止汗、治心悸之功，故四逆散意在“疏通”二字。且從臟腑辨證來看，其藥效主要作用于厥陰肝臟，重在調(diào)暢厥陰肝臟之氣機。通過分析組方之功效權(quán)重占比，進而推斷其病機為“郁”，因“郁”而致的四逆，甚或咳、悸、腹中痛等諸癥，皆由陽氣郁滯所致。氣化圓通，行之有道，在其位應行其經(jīng)、循其序、守其時，若少陰之氣被郁遏不能通達四肢，則會出現(xiàn)手足逆冷之癥狀。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“太陰為開，厥陰為闔，少陰為樞。”少陰為三陰經(jīng)之樞紐，是為水火之臟、陰陽之根。少陰樞機調(diào)和之時，則陰平陽秘，水火既濟，寒熱均衡，氣血津液各行其道；反之，若少陰樞機不利，氣機逆亂之時，外可影響太陰之開，內(nèi)可影響厥陰之闔，進而引起相應之病癥?！翱取睘樘幏沃Y，“悸”為少陰心之癥，泄瀉、腹痛則為太陰脾土之癥，故而可出現(xiàn)上述諸多或然之癥?；蛉恢Y雖多且雜亂，看似無章，實則其病機總歸為樞機不利、陽郁不達。這正如《本經(jīng)疏證》所言：“咳悸小便不利，不降也，腹中痛，瀉利下重，不升也，并同一源……為中樞不旋也”[12]。

3.2 病位在少陰，治之在厥陰肝氣仲景在《傷寒論》條文318中冠以“少陰病”開頭，最終治療的重點卻放在疏調(diào)厥陰肝臟之氣機，這主要是由肝腎兩臟的生理特點所決定的。腎者主蟄，是為封藏之本，故治療上甚少有泄腎氣以治之，疏散少陰腎氣恐得不償失。而乙癸同源，肝腎同體，故可借疏通厥陰之肝氣以達到開達疏散少陰之郁的目的。且肝為風木之臟，主疏泄，喜舒暢而惡抑郁，且內(nèi)寄相火，主升主動，順從其生理特性而治更可達到事半功倍的效果，且以散劑輕服之，亦是取其“疏散”的意向。四逆散中柴胡一味，辛苦微寒，氣味芳香，可升可散，既可疏肝理氣，升舉陽氣，又兼有清熱透邪之功，是為君藥；而肝為罷極之本，體陰而用陽，在行氣疏肝之際切不可過為剛烈，故臣以芍藥益陰血、柔肝陰，芍藥配柴胡為仲景經(jīng)典配伍，二者一陰一陽，一緩一急，一滋一清，使得散中有收，疏而不過，正合肝之生理特性。佐以枳實降氣散結(jié)，與柴胡為伍，左升右降，樞機斡旋，升清降濁。炙甘草雖為使藥，但其在此方中運用極妙，不容小覷。它外赤中黃，包兼坤離，既能補中之脾土，以助陽氣升發(fā)之需，又可居中調(diào)和，協(xié)上下之氣斡旋升降。故四藥合用，升降有序，氣血同調(diào)，樞機得開，氣機得暢，陰陽之氣自相順接，諸癥自除。

3.3 順其本性，治宜權(quán)變《傷寒論》條文318不僅為后世留下了疏肝解郁、調(diào)暢氣機之千古名方，仲景更為后世醫(yī)家留下了寶貴的臨床診療思路。從四逆散一證中可以得到以下3個方面的啟示：第一，在臨床辨證論治的過程中，不可過于拘泥、死板或教條，而要用動態(tài)的、變化的、發(fā)展的、聯(lián)系的眼光看待臨床問題，這緣于陰陽是動態(tài)變化、相互轉(zhuǎn)化的，就如同少陰之為病，縱然有寒熱之分，且以寒證居多，但陰陽轉(zhuǎn)圜之間，亦可有機轉(zhuǎn)不利之時，“機，關(guān)竅也”，應審慎思辨，細查關(guān)竅，法于陰陽，和于術(shù)數(shù)，諸多疑難雜癥乃至臨床疑惑便可迎刃而解；第二，縱觀四逆散一方，雖為治少陰樞機不利、陽為陰郁之證，但卻無一味入少陰經(jīng)之藥，更無一味溫補少陰陽氣之藥。相反，仲景卻是從肝論治，通過疏通厥陰之肝氣進而開達少陰之郁，由此啟發(fā)后世醫(yī)家治病可旁敲側(cè)擊，抄其左道，出其不意，攻破癥結(jié)；第三，仲景深知肝腎二臟之本性喜惡，腎藏精而主封藏，肝主疏泄，喜條達而惡抑郁，故仲景在治療時順從肝腎二臟之本性而治之，使得效專力達，事半功倍。故在遣方用藥過程中，不僅要遵循君臣佐使、七情和合的基本原則，更要順應各臟腑的生理特性，投其所好，避其所諱，順其本性，權(quán)變治之。

3.4 薪火相傳，創(chuàng)新發(fā)展張仲景所著《傷寒雜病論》的問世，確立了中醫(yī)辨證論治體系的基本框架與臨床理法方藥應用的基本規(guī)范，為后世諸多學科的發(fā)展奠定了堅實的基礎(chǔ)。由于其卓越的理論價值及臨床應用價值，被歷代醫(yī)家奉為“醫(yī)門之圭臬，醫(yī)家之圣書”，“眾法之宗，群方之祖”。中醫(yī)需要傳承經(jīng)典，延續(xù)千年的薪火，同樣需要創(chuàng)新發(fā)展，緊跟現(xiàn)代醫(yī)學日新月異的發(fā)展步伐。因此，如何更好地挖掘、整理《傷寒論》條文并將其經(jīng)方更好地傳承下去，不論在何時何地都是至關(guān)重要的，亦是現(xiàn)代臨床工作者與古籍整理者共同面臨的難題。本研究采用現(xiàn)代醫(yī)學量化分析的方法，對傷寒論頗具爭議的四逆散一方，重新進行深入挖掘與剖析，拋磚引玉，以期能引申出更多更好的古籍挖掘與整理方法，以使傳統(tǒng)中醫(yī)理論與方藥能夠更為精準化、量化與具體化，從而進一步提高中醫(yī)的普適性與外推性。

3.5 定量定性，相互借鑒本研究所采用的定性定量分析方法的優(yōu)勢在于：（1）《傷寒論》所立之經(jīng)方，方簡效強，藥少效專，即便是同種藥物，所用劑量與炮制方法不同，在不同的經(jīng)方中所產(chǎn)生的功效亦可千差萬別。例如桂枝麻黃各半湯與桂枝二麻黃一湯，均針對太陽表郁日久之證，但因病邪之輕淺不同，仲景所取之藥味、藥量亦不同，這些細微差異在學習《傷寒論》過程中往往容易被忽視，而本研究所采用的定性、定量分析方法則有助于解決這一類問題。本研究將《傷寒論》所涉及藥物的功效全部收錄，并進行歸納總結(jié)，即使是藥物的炮制方法不同、所用劑量不同，也加以區(qū)分整理，故而能夠?qū)Σ煌幬锕πУ膹娙醭潭冗M行定量的分析，使經(jīng)方之君臣佐使配伍原則更為具象化、數(shù)字化。（2）本研究所應用的雙層頻權(quán)剪叉算法可以針對方劑功效的不同側(cè)重點，進而對藥物相似、方劑之細微加減變化以統(tǒng)計學數(shù)據(jù)的形式加以對比區(qū)分，令經(jīng)方中藥味加減、功效類別、強弱變化之規(guī)律得到數(shù)字化的呈現(xiàn)。通過統(tǒng)計學方法分析得出的數(shù)據(jù)更加客觀，為《傷寒論》中有爭議的條文提供了現(xiàn)代醫(yī)學量化分析依據(jù)，有助于減少后世醫(yī)家主觀判斷失誤，對于探析傷寒論條文的病因病機乃至古籍整理工作提供了參考數(shù)據(jù)。（3）在定性定量對經(jīng)方的挖掘剖析過程中，往往可以探索出前人未能發(fā)掘出的經(jīng)方功效，進而開辟新思路，指導臨床實踐。例如本研究通過對四逆散一方進行量化分析，發(fā)現(xiàn)其除了具有歷代醫(yī)家所公認的疏肝行氣、升舉陽氣、理氣止痛的功效之外，四逆散亦有治心悸之療效，故可在今后的臨床工作中進行進一步實踐與驗證?！夺t(yī)碥》言：“肝受腎之益，則氣愈旺，上資心陽，發(fā)為光明，是為肝木生心火”[13]。由此可知，木火皆應生生之道，肝氣的升發(fā)有助于生心火，若肝氣不舒，少陰陽郁，則肝氣助心生火的作用將大打折扣，心火若失肝氣的輔助，氣滯陽郁的癥狀將會進一步加重，進而出現(xiàn)心悸的可能[14]。且仲景在四逆散一文后言：“悸者，加桂枝五分”，此乃溫通定悸之舉。（4）量化分析所得出的“益胃、和胃”之功效為負功效的結(jié)果可警醒醫(yī)者，此方中病即止，對于脾胃虛弱之人，切不可久服多服，時時謹記“保胃氣、存津液”。定性定量分析能挖掘隱藏的配伍信息，提示負面影響或配伍的不足之處，故而為后世醫(yī)家傳承經(jīng)典提供更多有價值的參考思路。

在具體實施本研究方法中，需注意以下幾點：首先，定性定量分析的前提是依存于中醫(yī)古籍，要與中醫(yī)理論環(huán)環(huán)相扣、密切聯(lián)系，切不能拋開中醫(yī)的理法方藥隨意組合、一概而論。其次，數(shù)據(jù)的整理挖掘過程較為繁瑣，需2名以上數(shù)據(jù)納入者仔細鑒別、篩選所挖掘古籍當中的每一味藥物及其功效，然后進行分類整理，計算權(quán)值比重，并由第三方研究者進行數(shù)據(jù)核對。由于中醫(yī)藥數(shù)據(jù)具有多樣性、非線性、模糊性、復雜性、冗余性等特征[15]，為了彌補單一統(tǒng)計分析方式的不足，在面對不同的中醫(yī)古籍與經(jīng)典醫(yī)案之時，可以將多種數(shù)據(jù)挖掘方法聯(lián)合運用，取長補短，相互借鑒。定性與定量相結(jié)合的量化分析方法的應用，可更好地共同致力于挖掘與傳承中醫(yī)經(jīng)典文化，服務(wù)于現(xiàn)代臨床醫(yī)療實踐。