林曉潔采用中藥治療兒童幽門螺旋桿菌相關性胃炎的用藥規(guī)律探討

陳麗軍（指導：林曉潔）

（1.廣州中醫(yī)藥大學第五臨床醫(yī)學院，廣東廣州510095；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州510095）

兒童胃炎為兒科臨床常見病癥，是指包括幽門螺旋桿菌感染、藥物及自身免疫功能異常等在內的各種致病因素影響下的胃黏膜或胃腸壁發(fā)生的炎癥性改變。幽門螺旋桿菌感染（Helicobacter pylori，Hp）作為最常見的慢性感染之一[1]，與兒童胃炎的發(fā)生發(fā)展密切相關。而兒童Hp相關性胃炎與成人相關性胃炎比較，具有發(fā)病率高、臨床體征不明顯、因缺乏特殊癥狀容易漏診誤診等特點，直接關系患兒的營養(yǎng)吸收及生長發(fā)育，因此及時進行有效的治療顯得尤為重要。西醫(yī)治療兒童Hp相關性胃炎的首選方案為三聯(lián)療法，即抑制胃酸的質子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合2種抗生素（克拉霉素+阿莫西林），其次為含鉍劑的四聯(lián)療法、序貫療法與伴同療法等治療方案[2]。但這些治療方案目前仍存在一些問題，如可使用的藥物選擇相對較為局限，對抗生素的耐藥率不斷升高，而對藥物不良反應的耐受力卻處于較低水平[3-4]等。更值得注意的是，由于兒童Hp相關性胃炎的治療過程中可受到多方面條件的影響，患兒容易出現(xiàn)Hp根治不徹底甚至復發(fā)的情況[5]，此時若重復使用三聯(lián)或四聯(lián)療法等，極可能破壞腸道菌群的平衡，引起消化道癥狀如惡心、嘔吐、腹瀉及腹痛等，從而降低患兒繼續(xù)治療的依從性，導致惡性循環(huán)[6]。近年來以“整體觀念”“辨證論治”為特點的中醫(yī)療法用于治療Hp相關性胃炎時，在提高Hp根除率、減少復發(fā)率、緩解癥狀、提高治療依從性等方面顯示出了優(yōu)勢[7]。廣東省第二中醫(yī)院兒科主任林曉潔教授從醫(yī)30余年，在采用中醫(yī)療法治療兒童Hp相關性胃炎方面具有獨特的見解與豐富的臨床經驗。為總結林曉潔教授治療兒童Hp相關性胃炎的經驗及思路，以下通過數(shù)據(jù)挖掘方法對其治療有效病例的病案資料進行統(tǒng)計分析，探討其組方及用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 病案資料來源選取2018年12月至2019年8月林曉潔教授在廣東省第二中醫(yī)院兒科門診治療的幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患者的有效病例的電子處方數(shù)據(jù)作為研究對象。病案的西醫(yī)診斷參考《幽門螺桿菌感染處理共識報告》（第五次全國）[8]與《諸福棠實用兒科學》[9]；中醫(yī)證候診斷根據(jù)《中醫(yī)內科學》[10]及《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[11]中關于小兒胃炎的診斷標準制定。

1.2 病案資料納入標準（1）符合診斷標準；（2）胃鏡檢查及病理診斷符合非萎縮性胃炎的臨床表現(xiàn)且13C呼氣試驗陽性，年齡在4~14歲，無消化性潰瘍病史；（3）采用中藥治療有效且處方用藥資料完整。

1.3 病案資料排除標準（1）不符合西醫(yī)及中醫(yī)診斷標準者；（2）在接受本次治療前，已經采用抗生素、抑酸藥及鉍劑治療者；（3）由其他系統(tǒng)疾病所致的胃腸道相關癥狀者；（4）處方用藥資料不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)的收集與規(guī)范化根據(jù)以上篩選標準，收集林曉潔教授門診治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒的有效病例的處方數(shù)據(jù)。由專人錄入患兒病歷資料，錄入完后進行核對。對錄入的中藥名依據(jù)《中華人民共和國藥典》[12]進行規(guī)范化，如將“薏米”統(tǒng)一為“薏苡仁”，“稻芽”統(tǒng)一為“谷芽”等。

1.5 統(tǒng)計分析利用Excel 2013建立數(shù)據(jù)庫資料，并將其導入統(tǒng)計軟件SPSS 23.0以進行統(tǒng)計分析。對各藥味使用次數(shù)及使用頻率進行描述性分析；采用分層聚類法（hierarchical cluster）進行變量聚類分析，以Ward法為聚類方法，平方歐式距離（square euclidean distance）為度量方法，采用樹狀圖顯示分析結果。

2 結果

2.1 用藥頻次共收錄92份病歷資料，有10份不符合要求（某些患兒未按要求服藥或拒絕服用中藥），最后納入研究的共有82份病歷資料。共收集到中藥處方220首，涉及中藥36味，用藥頻次共3 358次。其中單味中藥使用頻次>50次的共24味，累計用藥頻次達3 231次，見表1。其中使用頻率≥80%的中藥且頻次由高到低依次為太子參、山藥、茯苓、甘草、白術、葛根、雞蛋花、陳皮，這8味中藥作為此次樣本中的高頻使用藥物，是林曉潔教授治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒的主要藥物。

表1 林曉潔治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒中藥處方的主要藥物（頻次>50次）Table 1 The herbs with the medication frequency over 50 in the prescriptions for Helicobacter pylori associated gastritis children treated by LIN Xiao-Jie

2.2 主要藥物的功效分類及歸經分析將使用頻次>50次的24味中藥按功效進行分類，結果見表2：共有補虛藥6味，消食藥5味，清熱藥5味，化痰止咳平喘藥2味，利水滲濕藥2味，理氣藥3味，解表藥1味。藥物歸經分析結果見表3。其中歸脾經的藥物有15味，肺經5味，肝經2味，心經2味。

表2 林曉潔治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒中藥處方的主要藥物功效分類Table 2 Classification of the primary herbs in the prescriptions for Helicobacter pylori associated gastritis children treated by LIN Xiao-Jie

表3 林曉潔治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒中藥處方的主要藥物歸經分類Table 3 Meridian tropism of the primary herbs in the prescriptions for Helicobacter pylori associated gastritis children treated by LIN Xiao-Jie

2.3 常用藥物聚類分析結果采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件將使用頻次居前24位的中藥進行聚類分析，得出的聚類樹狀圖見圖1。由樹狀圖可將上述24味中藥分為三類，其中Ⅰ類為：太子參、山藥、茯苓、甘草、白術、葛根、雞蛋花、陳皮、谷芽、麥芽；Ⅱ類為：黃芩、枳殼、杏仁、桔梗、厚樸、獨角金、神曲；Ⅲ類為：布渣葉、五指毛桃、薏苡仁、山楂、夏枯草、淡竹葉、白芍。

圖1 林曉潔治療幽門螺旋桿菌相關性慢性胃炎患兒中藥處方的主要藥物的聚類分析Figure 1 Results of the cluster analysis of the primary herbs in the prescriptions for Helicobacter pylori associated gastritis children treated by LIN Xiao-Jie

3 討論

兒童幽門螺旋桿菌相關性胃炎是兒童常見的脾胃系疾病之一，屬于中醫(yī)學“胃脘痛”范疇。本病病變部位涉及胃、脾、肝等多個臟腑，發(fā)病與環(huán)境、飲食、體質等因素有關。胃脘痛基本病機為胃氣郁滯，胃失和降，臨床上往往有多種因素與該基本病機相合為病。林曉潔教授認為，兒童幽門螺旋桿菌相關性胃炎最常見的病證因素為脾虛、濕熱及食積。

小兒為“純陽”之體，生機蓬勃，發(fā)育迅速。然小兒脾常不足，脾胃運化功能尚未健旺，易受外界如濕熱之邪等的侵擾，若家長喂養(yǎng)不當、攝護不慎，則易致食積內停，從而引發(fā)包括脾胃系疾病在內的一系列疾病，且傳變迅速。結合小兒生理病理特點，林曉潔教授經過多年臨床實踐發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌相關性胃炎患兒常因飲食不節(jié)或喂養(yǎng)不當，損傷脾胃，脾虛而失其健運，導致飲食停積，同時水濕痰飲內生，氣機壅滯，日久又可化生積熱，致濕熱內蘊，反之又可加重脾虛。林曉潔教授認為本病與脾虛、濕熱及食積三者密切相關，因此臨證治療時需注重以胃氣為本，提出運用健脾益氣、清熱利濕、消食和胃化積之法，結合患兒個體差異輔以調氣，如調理肺、胃、肝等臟腑氣機，結合嶺南氣候特點，辨證施治，靈活變通。

本研究采用頻數(shù)分析及聚類分析的統(tǒng)計方法，對林曉潔教授臨床治療幽門螺桿菌相關性慢性胃炎患兒的常用藥物規(guī)律進行總結。頻數(shù)分析結果顯示，單味中藥使用頻次最高的24味藥物中，補虛藥為6味（占31%），包括太子參、白術、山藥、五指毛桃、甘草、白芍；消食藥5味，為谷芽、麥芽、山楂、神曲、獨腳金；清熱藥為5味，包括夏枯草、雞蛋花、黃芩、淡竹葉、布渣葉；化痰止咳平喘藥與利水滲濕藥各為2味，前者為桔梗、杏仁，后者為茯苓、薏苡仁；理氣藥3味，為枳殼、陳皮、厚樸；解表藥僅葛根1味。從林曉潔教授對于本病的遣方用藥不難看出，本病病機首當責之脾胃氣虛，次之則為濕熱內蘊以及食滯氣阻。

從聚類分析結果來看，Ⅰ類藥由太子參、山藥、茯苓、甘草、白術、葛根、雞蛋花、陳皮、谷芽、麥芽構成。本類中的太子參、白術、茯苓、甘草均為四君子湯的組成藥物。四君子湯來源于《太平惠民和劑局方》，是補氣的基本方劑。此處林曉潔教授改甘溫大補之人參為性平之太子參，原因如下：其一，因小兒具有“稚陰稚陽”的生理特點，不宜大溫大補；其二，本病虛實夾雜，久病不愈常伴氣陰兩虛，太子參替代人參用以滋補氣陰；其三，還可在一定程度上避免兒童性早熟[13]。有實驗研究表明，四君子湯一方面可以增加胃黏膜表面的黏蛋白含量，使胃黏膜的防御機制明顯得到增強，損傷的黏膜屏障得到修復，使得致病因子難以對黏膜造成損害；另一方面還可以通過促進正常菌群生長以改善腸道菌群環(huán)境，有利于機體免疫系統(tǒng)的恢復[14-15]。而其中的太子參，藥理實驗證明其具有保護腸道黏膜、調節(jié)免疫功能的功效[16]。甘草中的主要活性成分甘草酸單體、甘草黃酮，對Hp具有一定的抑殺作用[17]。葛根甘辛而涼，入脾胃經，功擅解肌退熱，生津止渴，升陽止瀉，此處取其升陽之用，升散脾胃清陽之氣，符合小兒正氣未充之體的特點。藥理研究表明葛根的止痛緩瀉的作用機理是通過抑制小腸推動及胃腸道排空來實現(xiàn)[18]。雞蛋花又名擂捶花，為嶺南地區(qū)民間特色中藥材，其味甘，微苦，性涼，入肺、大腸二經，具有清熱、利濕、解毒之效。藥理實驗表明，雞蛋花水提液不僅對十二指腸、空腸平滑肌的收縮有著良好的興奮作用，同時對于回腸平滑肌的收縮也存在有效的抑制作用[19]，因此臨床運用雞蛋花，對改善該病患兒可能出現(xiàn)的腹痛泄瀉等癥狀大有裨益。陳皮理氣，意在補氣防壅。脾胃氣虛時患兒自身運化、升降功能本就不足。林曉潔教授認為，此時若執(zhí)意單用大量補氣藥，則極易導致氣機壅滯的局面，方藥功效的發(fā)揮也可能受到限制，使脾胃更弱；葛根升清陽，雞蛋花祛濕邪，與陳皮合用，則可使補氣之藥獲行氣升陽之助而效益佳，行氣之品得補氣祛濕而力更甚，故聚為一類。以上8味藥物為林曉潔教授基于“胃氣為本”的指導思想，在“四君子湯”的基礎上自擬而成的“脾胃康方”，是林曉潔教授臨床治療本病的主要方劑。最后兩味藥物谷芽與麥芽構成一組藥對，共奏消食化積之功。林曉潔教授認為，本病與食積密切相關，而食積的根本原因在于脾虛，脾虛要補，食積要消，單純健脾益氣而不顧消食化積，則補益之路受阻，收效甚微。

Ⅱ類藥由黃芩、枳殼、杏仁、桔梗、厚樸、獨腳金、神曲組成，可歸為行氣化濕（痰）藥和清熱消積藥兩大類。脾胃為氣血生化之源，位居中焦，肺為華蓋，居水之上源，全身氣血津液的正常輸布離不開二者的協(xié)同作用。脾胃受損，運化失司，脾不能散精上輸于肺，肺失其濡養(yǎng)而宣發(fā)肅降失職，水道失于通調，致使津液不化，聚濕挾痰，釀生濕熱，病邪叢生。因此林曉潔教授在治療兒童幽門螺旋桿菌相關性胃炎中，除了補益脾胃之氣之外，還注重調節(jié)患兒之全身氣機，順應臟腑氣機的升降規(guī)律。其中杏仁與桔梗相合，即《景岳全書》的“桔梗杏仁煎”，是臨床治療肺癰之常用方，然林曉潔教授不拘泥于此用，而將此2味藥用治本病，正是取其調暢氣機之意?！拔敢越禐轫?，以通為用”，本病的基本病機為胃氣郁滯，胃失和降，治療時離不開“通降”二字。林曉潔教授選用降胃氣之枳殼，理氣寬中，行氣消脹，與枳實相比，枳殼的作用和緩，無破氣傷正之弊，更適合小兒體質；該藥除了在調節(jié)胃腸平滑肌的運動有良性影響，在促進胃腸功能的恢復方面有一定價值，還可通過減少胃液分泌及降低胃蛋白酶活性的方式而發(fā)揮抗?jié)冏饔肹20]。厚樸性溫，苦燥辛散，起燥濕化痰、下氣除滿之用，范建華等[21]的研究表明，厚樸對Hp具有高度抑菌活性，可顯著抑制Hp感染。獨腳金以全草入藥，其性味甘、淡、平，入肝、脾、胃經，具有健脾消積、清熱殺蟲之功效，臨床常用于治療小兒疳積。神曲，性溫，味甘辛，入脾胃二經，善行散消食，健脾開胃，和中止瀉。研究顯示，神曲有增強食欲、改善腸道菌群紊亂等藥理作用。因神曲富含多種酵母菌和復合維生素B等[22]。林曉潔教授臨床治病時多將其與Ⅰ類中的谷芽、麥芽配合應用或單用，以開飲食之滯，健運脾胃中氣。Hp入侵胃黏膜后，可產生多種致病因子如尿素酶、黏液酶及蛋白酶等，這些致病因子不僅能降低黏液中黏蛋白的含量，還能破壞黏液離子完整性，進而破壞具有保護作用的胃黏膜屏障，使其失去對各類微生物及細菌侵襲的防御能力，最終導致慢性炎癥的發(fā)生[23]。黃芩有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎之功。林曉潔教授認為，黃芩雖性苦寒，但非狼虎之藥。如《本草新編》言：“黃芩雖多用久用，亦有損于胃，然腎經未傷，本實不拔，一用穩(wěn)步，便易還原”。黃芩清熱之力雖不比黃連，但無黃連久用傷及元氣之失。

Ⅲ類藥包括布渣葉、五指毛桃、薏苡仁、山楂、夏枯草、淡竹葉、白芍，常與第Ⅱ類藥一同用于對癥治療。布渣葉作為多種涼茶的藥物組成之一，具有良好的清熱消食、利濕及消滯退黃的功效，常常用治感冒、中暑、消化不良，尤其對于濕熱食滯所致之癥如脘腹疼痛、食少泄瀉等有著顯著效果[12]。五指毛桃又名五爪龍、南芪。林曉潔教授認為，嶺南之地，地處丘陵，氣候多濕熱，若一味使用大溫、大補及大熱之藥，則易化熱化燥，故于臨床中常用性質和緩之五指毛桃，可大補肺脾之氣而無溫燥之弊端。此處需要指出的是，五指毛桃與本類中的布渣葉、Ⅰ類的雞蛋花、Ⅱ類的獨腳金，這4味藥皆為嶺南道地藥材。林曉潔教授考慮到嶺南的濕熱氣候特點，在遣方用藥中不忘加入嶺南特色中草藥，因地制宜，更適合嶺南地區(qū)患兒的體質及發(fā)病特點。五指毛桃被現(xiàn)代藥理實驗證實，能夠通過上調血漿胃腸激素水平，與脾胃運化功能存在一定量效關系，進而達到益氣健脾的效果[24]。濕熱之氣入侵人體，最易引發(fā)脾氣被困、脾失健運的病癥，而小兒脾弱不足，濕熱更易停聚中焦胃脘。針對濕熱留戀日久，漸有機體傷陰之勢，可采用甘寒之性的薏苡仁、夏枯草、淡竹葉漸利濕熱，使邪有出路，則脾胃乃復。脾胃的正常納運，有賴于肝氣條達沖和。肝失疏泄，氣機郁滯，則易致脾失健運；脾失健運，也可反過來影響肝氣疏泄。根據(jù)肝木與脾土之間的相克關系，林曉潔教授認為本病多伴有“土虛木乘”的病情變化，臨床用藥主張加入適量疏肝之藥，諸如本類中的山楂、夏枯草之類，實現(xiàn)肝脾同治，往往可達事半功倍之效。而白芍苦酸微寒，《本草求真》認為其與赤芍主治略同，但功效有異：白芍更勝于斂陰益營，赤芍則長于散邪止血。至于芍藥用白芍或用赤芍，林曉潔教授認為，因小兒之體，肝常有余，其患病與成人患者相比較，較少出現(xiàn)氣滯血瘀之兼證，白芍功善柔肝緩急而止痛，主入肝脾經，又可培土瀉木，故臨床多予白芍入方。

綜上所述，林曉潔教授在治療兒童幽門螺旋桿菌相關性胃炎時，立足本病脾胃本虛、飲食積滯、濕熱蘊結及氣機運行不暢的主要病機，治以健脾益氣、清熱利濕、消食化積為法，并輔以調理肺、胃、肝等臟腑氣機，同時不忘結合嶺南濕熱氣候的特點，其用藥特色為中醫(yī)治療該病提供參考。