《千金》溫脾丸煎劑聯(lián)合烏靈膠囊治療不寐厥陰實(shí)證患者的臨床觀察

郭雪宜， 肖純， 聞思齊

[1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬寶安中醫(yī)院，深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)），廣東深圳518100；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，廣東廣州510405]

《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞》曰：“陽氣滿……陰氣虛，故目不瞑”。不寐，又名“目不瞑”，即為睡眠障礙，是指患者對自身睡眠滿意度較低，嚴(yán)重影響日間社會(huì)活動(dòng)的病癥。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，曾經(jīng)或現(xiàn)正遭受失眠，對其日常生活造成不同程度影響的人約占全球的1/3[1]。廣東省名中醫(yī)肖純主任中醫(yī)師就診于深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）內(nèi)科門診和肖純名中醫(yī)工作室，臨證見不寐以厥陰型常見，對不寐厥陰實(shí)證患者予《千金》溫脾丸煎劑以清上溫下、消導(dǎo)化熱，輔以烏靈膠囊養(yǎng)心安神，每獲良效?；诖?，本研究采用隨機(jī)對照方法，觀察該法治療不寐厥陰實(shí)證患者的臨床療效，并與單用《千金》溫脾丸煎劑治療及單用烏靈膠囊治療進(jìn)行比較，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年6月～2020年10月在深圳市寶安中醫(yī)院（集團(tuán)）肖純名中醫(yī)工作室和內(nèi)科門診就診的西醫(yī)診斷為睡眠障礙，中醫(yī)診斷為不寐厥陰實(shí)證的患者，共120例。本研究為隨機(jī)對照試驗(yàn)，隨機(jī)分組、跟蹤隨訪、統(tǒng)計(jì)分析均由不同的研究人員完成，相互之間設(shè)盲。采用隨機(jī)數(shù)字表將120例患者隨機(jī)分為聯(lián)合組、溫脾組和烏靈組，每組各40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》[2]中有關(guān)睡眠障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。①主訴為睡眠障礙，兼有經(jīng)常不易入寐，或入寐時(shí)間短，或寐不深熟，或連續(xù)夢景，或醒后疲乏感等；②對自身睡眠情況不滿意次數(shù)每周≥3次且連續(xù)達(dá)到和超過1個(gè)月；③睡眠障礙評定量表（SDRS）評分[3]≥14.5分。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定不寐厥陰實(shí)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。癥見：睡眠障礙，兼有頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒、便秘或溏；舌脈：舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述睡眠障礙的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和不寐厥陰實(shí)證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～60歲；③14 d內(nèi)無鎮(zhèn)靜催眠類藥物服用史；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有其他精神科疾病的患者；②14 d內(nèi)有鎮(zhèn)靜催眠類藥物服用史的患者；③由其他疾病繼發(fā)或藥物因素導(dǎo)致的睡眠障礙患者；④處于妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn)①治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的患者；②依從性差或自行退出研究的患者；③由于其他原因?qū)е率гL的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 溫脾組給予口服《千金》溫脾丸煎劑治療?！肚Ы稹窚仄⑼杓鍎┑乃幬锝M成：吳茱萸15 g、干姜15 g、附子10 g、肉桂15 g、麥芽15 g、黃連15 g、神曲15 g、黃柏10 g、大黃20 g、細(xì)辛10 g、當(dāng)歸15 g。每天1劑，煎煮2次，共煎取400 mL，分2次溫服，每次200 mL。療程為4周。

1.6.2 烏靈組給予口服烏靈膠囊治療。用法：烏靈膠囊（浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z19990048；規(guī)格：0.33 g/粒），口服，每天3次，每次3粒。療程為4周。

1.6.3 聯(lián)合組給予口服《千金》溫脾丸煎劑聯(lián)合烏靈膠囊治療?！肚Ы稹窚仄⑼杓鍎┯梅ㄍ瑴仄⒔M，烏靈膠囊用法同烏靈組。療程為4周。

1.7 觀察指標(biāo)及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 中醫(yī)證候評分參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]制定不寐厥陰實(shí)證的中醫(yī)證候評分量表，主癥：睡眠障礙，按無、輕、中、重度分別計(jì)0、5、10、15分；次癥：疲勞、頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒、便秘或溏，按按無、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分；舌脈：舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉，按有、無分別計(jì)6、0分。觀察2組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分的變化情況。

1.7.2 SDRS評分SDRS量表由具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等部分組成，以評估患者近3 d的睡眠質(zhì)量[3]。每個(gè)條目采用0～4分的5級評分法，總分為0～40分；得分越高，說明近3 d的睡眠質(zhì)量越差。觀察2組患者治療前后SDRS各項(xiàng)評分的變化情況。

1.7.3 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以SDRS總分減分率判斷療效。SDRS總分減分率=（治療前SDRS總分－治療后SDRS總分）/治療前SDRS總分×100%。治愈：治療后SDRS總分減分率≥75%；顯效：治療后SDRS總分減分率在50%～75%之間；有效：治療后SDRS總分減分率在25%～50%之間；無效：治療后SDRS總分減分率＜25%?？傆行?（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；所有檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的脫落情況和基線資料比較治療期間，3組患者共脫落11例（聯(lián)合組4例，溫脾組4例，烏靈組3例，均為無故失訪），最終納入109例，其中聯(lián)合組36例，溫脾組36例，烏靈組37例。聯(lián)合組36例患者中，男19例，女17例；年齡最大57歲，最小28歲，平均（43.7±10.8）歲；病程最長361個(gè)月，最短3個(gè)月，平均（41.4±25.6）個(gè)月。溫脾組36例患者中，男20例，女16例；年齡最大53歲，最小37歲，平均（37.6±11.7）歲；病程最長334個(gè)月，最短2.5個(gè)月，平均（39.8±28.4）個(gè)月。烏靈組37例患者中，男17例，女20例；年齡最大58歲，最小30歲，平均（45.3±10.5）歲；病程最長226個(gè)月，最短2個(gè)月，平均（40.1±19.8）個(gè)月。3組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 3組患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示：治療4周后，聯(lián)合組、溫脾組、烏靈組的總有效率分別為97.22%（35/36）、88.89%（32/36）、67.57%（25/37），3組間比較，聯(lián)合組的臨床療效明顯優(yōu)于溫脾組和烏靈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 3組不寐厥陰實(shí)證患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical efficacy in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome [例（%）]

2.3 3組患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分比較表2結(jié)果顯示：治療前，3組患者的睡眠障礙、疲勞、頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒以及便秘或溏等中醫(yī)證候評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的各項(xiàng)中醫(yī)證候評分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組對各項(xiàng)中醫(yī)證候評分的改善作用均明顯優(yōu)于溫脾組和烏靈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 2組不寐厥陰實(shí)證患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

表2 2組不寐厥陰實(shí)證患者治療前后各項(xiàng)中醫(yī)證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與烏靈組同期比較；③P＜0.05，與溫脾組同期比較

?

2.4 3組患者治療前后各項(xiàng)SDRS評分比較表3結(jié)果顯示：治療前，3組患者的具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等各項(xiàng)SDRS評分及總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等各項(xiàng)SDRS評分及總分均較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組對各項(xiàng)SDRS評分及總分的改善作用均明顯優(yōu)于溫脾組和烏靈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 3組不寐厥陰實(shí)證患者治療前后各項(xiàng)SDRS評分比較Table 3 Comparison of the scores of each item of SDRS in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

表3 3組不寐厥陰實(shí)證患者治療前后各項(xiàng)SDRS評分比較Table 3 Comparison of the scores of each item of SDRS in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與烏靈組同期比較；③P＜0.05，與溫脾組同期比較

?

3 討論

“不寐”始見于《難經(jīng)》，又名“目不瞑”，即為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的睡眠障礙。廣東省名中醫(yī)肖純主任中醫(yī)師臨證發(fā)現(xiàn)不寐患者以厥陰型常見，治療常用烏梅丸加減以清上溫下扶中[5]，筆者在整理患者資料時(shí)也發(fā)現(xiàn)肖純主任對厥陰型不寐患者并非均以烏梅丸加減治之，部分中醫(yī)診斷同為厥陰型不寐的患者選用《千金》溫脾丸治之，每獲良效。肖純主任解釋：“厥陰型不寐臨證可分虛實(shí)兩端，不寐厥陰虛證治以烏梅丸以清上溫下扶中，不寐厥陰實(shí)證則可用《千金》溫脾丸煎劑以清上溫下、消導(dǎo)化熱，并輔以烏靈膠囊養(yǎng)心安神，每獲良效?！?/p>

不寐厥陰實(shí)證者多因先天不足，后天疏于調(diào)理；或偏食、飲食不節(jié)等不良飲食習(xí)慣致脾胃功能下降，體質(zhì)變?nèi)酰换蛞颥F(xiàn)代人普遍存在的長期熬夜等作息欠規(guī)律現(xiàn)象；或年老體衰，或慢病、久病的消耗等，導(dǎo)致機(jī)體命門真火式微，厥陰肝經(jīng)之陽氣郁遏，疏泄失常而不能暢達(dá)，故在“陰盡陽生”的厥陰之時(shí)，發(fā)為睡眠障礙[6]，表現(xiàn)為經(jīng)常不易入寐，或入寐時(shí)間短，或寐不深熟，或連續(xù)夢景等。陽郁不達(dá)，神機(jī)頹廢，癥見疲勞；肝氣郁結(jié)，氣郁化火，風(fēng)陽易動(dòng)，風(fēng)火上擾清竅，癥見頭暈?zāi)垦?；陰陽之氣不相順接而發(fā)為厥，癥見肢冷畏寒；陽郁不達(dá)而化熱，肝膽失疏，肝氣上沖，橫逆犯脾，癥見口干口苦；木郁土虛，脾胃濕滯，且命門真火式微，不能消化飲食，癥見便秘或溏；舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉為不寐厥陰實(shí)證之典型的舌苔脈象[7]。

《千金》溫脾丸出自《外臺(tái)秘要·深師方》，源于唐·孫思邈《千金方·脾臟方》，功治久病虛羸氣弱，食不消，喜噫。清·張璐《千金方衍義》[8]中對該方雖有論述但無相關(guān)臨床記載，謂：“命門真火式微，水谷宿食難消，故中焦蘊(yùn)滯、上焦熱積，《千金》溫脾丸以三黃（黃連、黃柏、大黃）之苦寒拔上盛，破除積熱，兼以萸、桂、姜、附直入脾胃中焦，以助上熱而通達(dá)下焦，配伍當(dāng)歸、細(xì)辛調(diào)和臟腑氣血以防寒熱相牾耗傷氣血，然以辛溫之麥芽、神曲得以消導(dǎo)通滯，推陳致新?！爆F(xiàn)代藥理研究[9]表明，吳茱萸中的吳茱萸堿能逆轉(zhuǎn)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸（GABA）A受體亞單位的表達(dá)降低，抑制神經(jīng)興奮和降低睡眠障礙程度。近現(xiàn)代名中醫(yī)張大昌[10]更是對《千金》溫脾丸的療效十分肯定并推崇有加，謂：“除中焦糟穢、蒸中焦清精上升以為營衛(wèi)也，唯此中焦之方堪備職耳”。

烏靈膠囊主要成分為發(fā)酵烏靈菌粉，作為臨床治療由各種原因?qū)е碌姆瞧髻|(zhì)性睡眠障礙的常規(guī)藥物，有養(yǎng)心安神、抗疲勞之功效。烏靈菌粉具有鎮(zhèn)靜安眠作用，其作用機(jī)制可能與其能通過丘腦網(wǎng)狀核（TRN）的GABA來降低丘腦室旁核（PVT）的神經(jīng)元活性[11]相關(guān)；也與腦部組織對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最高、分布最廣、作用最強(qiáng)的的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（Glu）通透性的提高，有效增強(qiáng)谷氨酸脫羧酶（GAD）的活性，促進(jìn)有關(guān)GABA合成和分泌，提高其受體活性，顯著降低覺醒時(shí)間，促進(jìn)覺醒向睡眠轉(zhuǎn)換有關(guān)。劉云英[12]、馬愛琴[13]和黃熙涯[14]等針對烏靈膠囊治療非器質(zhì)性睡眠障礙進(jìn)行的相關(guān)臨床療效觀察均顯示其療效確切且無不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示：治療4周后，聯(lián)合組的臨床療效明顯優(yōu)于溫脾組和烏靈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。同時(shí)，聯(lián)合組對各項(xiàng)中醫(yī)證候評分和各項(xiàng)SDRS評分及總分的改善作用均明顯優(yōu)于溫脾組和烏靈組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明在改善不寐厥陰實(shí)證患者的中醫(yī)證候和SDRS評分方面，《千金》溫脾丸煎劑聯(lián)合烏靈膠囊治療不寐厥陰實(shí)證療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。