社區(qū)人群腦微出血與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性研究

蘇寧，王全，梁新宇，韓菲，周立新，姚明，崔麗英，龔高浪，朱以誠，倪俊

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦內(nèi)微小血管病變導(dǎo)致的以血管周圍含鐵血黃素沉積為主要特征的一種腦實質(zhì)損害[1]。CMBs是腦小血管病的影像標志物之一，在梯度回波T2*WI或SWI上顯示為邊界清晰的圓形或類圓形低信號灶[2]，為局灶性含鐵血黃素沉積。根據(jù)解剖部位，CMBs可分為局限皮層CMBs以及深部/混合CMBs[3-6]。不同部位的CMBs，代表不同形式的病理改變，局限皮層CMBs病理上主要與腦淀粉樣血管病相關(guān)，而深部/混合CMBs主要與高血壓相關(guān)[7-8]。

腦體積是反映整體神經(jīng)功能的重要標志，隨著年齡增長，腦體積逐漸減小，特定的病理條件可加速年齡以外的腦萎縮進程[9]，因此整體的腦萎縮從宏觀角度反映了整體神經(jīng)功能的退化。腦萎縮病理改變包括神經(jīng)元丟失、皮層變薄，皮質(zhì)下血管病變伴腦白質(zhì)稀疏和萎縮，小動脈硬化、靜脈膠原變性和繼發(fā)性神經(jīng)退行性改變等[7]。腦血管病理改變可通過影響腦體積而進一步影響認知及運動等神經(jīng)功能。既往研究提出，腦萎縮可單獨預(yù)測卒中或癡呆的發(fā)生[10-11]。因此，腦萎縮是反映整體神經(jīng)功能的重要指標。

關(guān)于腦小血管影像改變與腦體積或腦萎縮的相關(guān)性研究，多集中在缺血性影像改變，如腦白質(zhì)高信號、腔隙，與皮層或皮層下結(jié)構(gòu)的相關(guān)性，關(guān)于CMBs與腦體積的相關(guān)性研究較有限[12-13]。在遺傳性腦淀粉樣變性患者中發(fā)現(xiàn)，血管淀粉樣變是導(dǎo)致皮層萎縮的獨立危險因素[12]。北京順義社區(qū)人群隊列研究曾報道，CMBs負荷與皮層下白質(zhì)及海馬體積負相關(guān)，并提出海馬萎縮可能是連接腦小血管病出血性病理改變與神經(jīng)退行性改變的一個橋接因素[13]。國際及國內(nèi)關(guān)于CMBs與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性研究較少。基底節(jié)區(qū)核團包括尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦等，對運動控制及運動調(diào)節(jié)起著重要的作用[14-18]。顱內(nèi)微出血病變是否會引起深部黑質(zhì)核團的結(jié)構(gòu)改變，進一步影響運動控制及感覺傳導(dǎo)等運動相關(guān)的功能改變，尚未可知。本研究旨在探討CMBs的部位及負荷與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性，為探討CMBs相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)及臨床神經(jīng)功能改變提供更多的證據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 順義研究是北京順義地區(qū)基于社區(qū)人群的長程隊列研究，該隊列的研究目的是探討中國社區(qū)人群腦改變的危險因素及結(jié)局[19]。研究納入順義地區(qū)大孫各莊鎮(zhèn)5個村（東尹家府、西尹家府、陀頭廟村、趙家裕村、小段村）年齡≥35歲且能夠獨立生活的受試者?；€信息的采集從2013年6月-2016年4月。本研究獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理審核會的批準（批準號：B-160），受試者均自愿簽署知情同意書。

納入標準：①年齡≥35歲，且能獨立生活；②已完善基線頭顱MRI檢查，且影像質(zhì)量良好。

排除標準：①既往卒中病史；②缺乏認知數(shù)據(jù)或被診斷為癡呆。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 基線評估內(nèi)容包括標準結(jié)構(gòu)化問卷、體格檢查、頭顱MRI檢查等[20-21]。應(yīng)用統(tǒng)一設(shè)計的調(diào)查問卷收集所有受試者的基本臨床資料，包括年齡、性別、受教育程度、身高、體重、血壓、吸煙史、飲酒史、用藥史及腦血管病危險因素等。量表信息收集及體格檢查均由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.2.2 腦血管病危險因素的評估 滿足以下任意一項者定義為高血壓：基線收縮壓≥140 mmg Hg或舒張壓≥90 mm Hg；既往診斷為高血壓；服用降壓藥；隨訪中出現(xiàn)新發(fā)高血壓。滿足以下任意一項者定義為糖尿?。杭韧\斷糖尿??；空腹血糖≥7.0 mmol/L；目前服用降糖藥或接受胰島素治療；隨訪過程中出現(xiàn)新發(fā)糖尿病。滿足以下任意一項者定義為高脂血癥：TC＞5.2 mmol/L；LDL-C＞2.58 mmol/L；目前服用降脂藥治療；既往診斷為高脂血癥。目前吸煙：最近1個月有吸煙。目前飲酒：最近一個月有飲酒，至少每周1次。

1.2.3 腦小血管病影像負荷評估 所有受試者圖像均使用同一臺3T MRI掃描儀（Skyra，Siemens，Erlangen，Germany），由放射科醫(yī)師負責(zé)數(shù)據(jù)采集，圖像采集時間2014年7月-2016年4月。一致性評估：每項腦小血管影像學(xué)指標由一名神經(jīng)科醫(yī)師評估完成，1個月以后隨機抽取50名受試者的影像資料，計算評估者內(nèi)一致性。腔隙的Kappa值為0.95，CMBs的Kappa值為0.9，基底節(jié)區(qū)和白質(zhì)區(qū)血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）評分的Kappa值分別為0.71和0.61。腦白質(zhì)高信號自動分割與手工半自動標注的DICE系數(shù)為0.62。

（1）CMBs：使用SWI評估CMBs情況。SWI參數(shù)：重復(fù)時間20 ms，回波時間27 ms，視野200 mm×220 mm，層厚1.5 mm，翻轉(zhuǎn)角15 °，共80張軸位圖像。CMBs在SWI上表現(xiàn)為小圓形或卵圓形、邊界清楚、均質(zhì)性信號缺失灶，直徑不超過10 mm，病灶至少50%被腦實質(zhì)圍繞，排除鐵或鈣沉積、骨質(zhì)、血管流空影及彌漫性軸索損害等[1]。按照有無CMBs，將受試者分為無CMBs和有CMBs組；按照CMBs負荷分組，分為無CMBs、1～2個CMBs及≥3個CMBs組；按照CMBs部位分組，分為無CMBs、局限皮層CMBs及深部/混合CMBs組。僅有皮層CMBs，定義為局限皮層CMBs；有深部CMBs，伴或不伴皮層CMBs，定義為深部/混合CMBs。

（2）腦白質(zhì)高信號：位于腦白質(zhì)區(qū)域內(nèi)，T1WI呈等信號或低信號，T2WI及FLAIR上呈高信號，不同于腦脊液信號。應(yīng)用SPM12軟件和LST工具包進行腦白質(zhì)高信號自動分割及容量計算。

（3）腔隙：直徑為3～15 mm，邊界不光滑的液化病灶，分布于基底節(jié)區(qū)、腦白質(zhì)及腦干，在全部序列上呈腦脊液信號。腔隙在3D-T1WI上評估，需與血管周圍間隙鑒別。

（4）PVS：在全部MRI序列上均顯示為腦脊液信號；直徑一般＜3 mm。根據(jù)解剖部位，PVS分為基底節(jié)區(qū)PVS（PVS in basal ganglia，PVS-BG）和皮層下白質(zhì)區(qū)PVS（PVS in white matter，PVS-WM）。PVS-BG的分級標準如下：1級，PVS≤5個；2級，6～10個；3級，＞10個但仍可數(shù)；4級，不可數(shù)，導(dǎo)致篩孔樣改變[22]。PVS-WM分級：1級，PVS總數(shù)≤10個；2級：PVS總數(shù)＞10個且在包含最大數(shù)量PVS的層面≤10個；3級，在包含最大數(shù)量PVS的層面為11～20個；4級，在包含最大數(shù)量PVS的層面＞20個[22]。重度PVS-BG定義為：PVS-BG評分3級或4級；重度PVS-WM定義為：PVS-WM評分3級或4級。

1.2.4 基底節(jié)區(qū)核團體積提取

（1）顱內(nèi)總體積：應(yīng)用S P M12 軟件及CAT12工具包在3D T1WI圖像上進行腦結(jié)構(gòu)自動分割，計算腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)和腦脊液體積。顱內(nèi)總體積是腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)及腦脊液三者容量之和。

（2）基底節(jié)區(qū)核團體積：應(yīng)用CIVET軟件可以對腦影像數(shù)據(jù)進行自動化分析。通過使用FIRST皮層下核團計算軟件完成皮層下核團（尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦）體積的提取[23]。在分析中，尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦的體積分別是左右側(cè)核團體積之和的平均值，整體基底節(jié)區(qū)體積為左右側(cè)尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦體積之和的平均值。統(tǒng)計分析通過工具包SurfStat完成?；坠?jié)、尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦體積分數(shù)分別定義為相關(guān)部位體積所占顱內(nèi)總體積的百分比，具體公式為：（基底節(jié)體積÷顱內(nèi)總體積）×100%。

1.2.5 統(tǒng)計學(xué)方法 比較CMBs不同分組間基本流行病學(xué)信息、腦血管病危險因素、腦小血管病影像負荷及腦體積參數(shù)的差異。計數(shù)資料用頻數(shù)和率（%）進行描述，兩組及多組間的比較采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料用描述，兩組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，多組間比較采用方差分析。對于多因素分析，采用廣義線性模型評估CMBs（無CMBs、1～2個局限皮層CMBs、≥3個局限皮層CMBs、1～2個深部/混合CMBs及≥3個深部/混合CMBs）與基底節(jié)區(qū)核團體積分數(shù)（基底節(jié)、尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦）的相關(guān)性。模型1：校正年齡、性別；模型2：校正年齡、性別、高血壓、腦白質(zhì)高信號體積及腔隙。分析結(jié)果用β（SE）來呈現(xiàn)，用偽發(fā)現(xiàn)率（false discovery rate，F(xiàn)DR）進行多重校正。使用SAS 9.4軟件進行統(tǒng)計分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 總?cè)巳汗?844例，剔除未完成MRI檢查或影像質(zhì)量不佳、既往卒中病史、未完成認知測試或癡呆受試者，最終納入分析997例（圖1）。納入分析人群平均年齡56.7±9.3歲，其中男性占34.7%；無CMBs的受試者共903例（90.6%），有CMBs的受試者共94例（8.4%）。

2.2 基底節(jié)區(qū)核團體積在不同腦微出血組間的差異

（1）有無CMBs組：相比無CMBs組，有CMBs組年齡更大、男性比例更高、高血壓所占比例更高，腦白質(zhì)高信號體積及腔隙所占比例較高，基底節(jié)區(qū)、蒼白球、尾狀核及丘腦體積所占總腦體積的百分比較低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

圖1 入組流程圖

（2）不同CMBs負荷組：無CMBs組903例，1～2個CMBs組73例，≥3個CMBs組21例；年齡、男性比例、目前飲酒所占比例、高血壓所占比例、腦白質(zhì)高信號體積、腔隙所占比例，以及基底節(jié)區(qū)、蒼白球、尾狀核和丘腦體積所占總腦體積的百分比在三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

（3）不同CMBs分布組：無CMBs組903例，局限皮層CMBs組48例，深部/混合CMBs組46例；年齡、男性比例、高血壓所占比例、腦白質(zhì)高信號體積、腔隙所占比例，以及基底節(jié)區(qū)、蒼白球、尾狀核和丘腦體積所占總腦體積的百分比在三組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

2.3 腦微出血與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性多因素模型分析發(fā)現(xiàn)，與無CMBs相比，≥3個深部/混合CMBs與蒼白球體積負相關(guān)；使用FDR方法對結(jié)果進行多重校正，差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義?！?個深部/混合CMBs雖與基底節(jié)體積、丘腦體積相關(guān)，但該相關(guān)性校正高血壓及缺血性腦小血管病影像標志物（腦白質(zhì)高信號、腔隙）后無統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

3 討論

本研究主要探討CMBs部位及負荷與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)CMBs及負荷與腦體積存在相關(guān)性。進一步多因素分析顯示：較高負荷的深部/混合CMBs（≥3個）與較小的蒼白球體積緊密相關(guān)，該相關(guān)性獨立于腦血管病危險因素（高血壓）及腦小血管病缺血性影像改變（腦白質(zhì)高信號及腔隙）。

表1 基底節(jié)區(qū)核團體積在有無腦微出血組的情況

表2 基底節(jié)區(qū)核團體積在不同腦微出血負荷組的情況

表3 基底節(jié)區(qū)核團體積在不同腦微出血分布組的情況

表4 多元線性模型分析腦微出血與基底節(jié)區(qū)核團體積的相關(guān)性

既往有研究探討CMBs與腦萎縮的相關(guān)性，腦結(jié)構(gòu)方面主要集中在皮層[12]、皮層下白質(zhì)或海馬等結(jié)構(gòu)[13，24]。皮層CMBs被認為是腦血管淀粉樣變與卒中、腦老化、癡呆和阿爾茨海默病之間的特殊聯(lián)系，而深部CMBs被認為與高血壓緊密相關(guān)[25]。順義社區(qū)人群隊列研究發(fā)現(xiàn)無論是局限皮層CMBs還是深部/混合CMBs，當(dāng)CMBs負荷增高（≥3個），皮層下白質(zhì)體積相對較小[13]，該研究結(jié)果可通過既往阿爾茨海默病隊列研究的發(fā)現(xiàn)來解釋，即多發(fā)CMBs可能造成白質(zhì)纖維束完整性破壞，進一步引起皮層下白質(zhì)纖維束的萎縮和體積減小[24]。研究的另外一個發(fā)現(xiàn)是高負荷的深部CMBs，在高血壓共同介導(dǎo)因素下，可同時引起海馬神經(jīng)元退化而造成海馬萎縮[13]。因此，不同部位的CMBs及腦結(jié)構(gòu)改變，可能意味著不同的病理生理機制參與其中，而臨床結(jié)局也有所不同。

本研究發(fā)現(xiàn)較高負荷的深部/混合CMBs與蒼白球體積呈現(xiàn)負相關(guān)。機制考慮以下幾點：①腦深部CMBs與長期高血壓相關(guān)。高血壓作為大小血管病共同高危因素發(fā)揮作用。一方面，長期高血壓導(dǎo)致小動脈纖維玻璃樣變，從而繼發(fā)影像學(xué)可視的深部CMBs；另一方面，蒼白球血供來自脈絡(luò)膜前動脈、大腦中動脈和大腦前動脈，其中大腦中動脈的穿支動脈提供了蒼白球大部分的血液供應(yīng)[26]。長期高血壓可導(dǎo)致穿支動脈供血區(qū)低灌注，從而繼發(fā)神經(jīng)元供血不足而出現(xiàn)萎縮。②從神經(jīng)功能角度來講，基底節(jié)區(qū)核團主要參與四種神經(jīng)功能環(huán)路，包括運動環(huán)路（涉及運動前區(qū)、輔助運動區(qū)、初級運動區(qū)）、動眼神經(jīng)環(huán)路（涉及大腦皮層的額葉和輔助視野區(qū)）、執(zhí)行關(guān)聯(lián)環(huán)路以及情感環(huán)路（即邊緣系統(tǒng)環(huán)路）[27]。基底節(jié)區(qū)存在廣泛的聯(lián)系纖維，其神經(jīng)環(huán)路包括內(nèi)部傳入及傳出通路。來自皮層的興奮性傳入信號傳至新紋狀體（尾狀核、殼核）及丘腦底核，基底節(jié)區(qū)內(nèi)部的抑制性傳出信號主要由殼核傳至蒼白球，而又由蒼白球傳至丘腦及中腦腳間核?；坠?jié)區(qū)的神經(jīng)核團如丘腦、殼核等，直接與皮層神經(jīng)元形成廣泛的聯(lián)系，而蒼白球的神經(jīng)纖維聯(lián)系相對局限。從神經(jīng)纖維聯(lián)系的角度講，蒼白球較其他基底節(jié)區(qū)核團更依賴局部的神經(jīng)信息傳遞，其中包括信號及營養(yǎng)傳遞。作為出血性的影像學(xué)標志物，雖然CMBs對局部腦結(jié)構(gòu)的破壞性不強，但深部CMBs繼發(fā)的局部代謝改變，可能對神經(jīng)元的代謝起到一定的負面影響，而蒼白球比其他核團對局部微環(huán)境改變適應(yīng)性更差。因此蒼白球神經(jīng)元可能較其他神經(jīng)核團更易出現(xiàn)體積減小或萎縮改變。此外，既往研究顯示社區(qū)居住人群的蒼白球萎縮與步基增寬相關(guān)[16]，本研究中蒼白球體積減小可能參與步態(tài)障礙形成的病理生理過程。但蒼白球體積減小是否介導(dǎo)了臨床功能損傷，仍需進一步證實。

本研究具有一定的局限性。首先，本研究是一個橫斷面研究，推斷因果關(guān)系具有局限性，需要長程研究驗證本文的研究結(jié)論。其次，本研究的研究對象為社區(qū)人群，相關(guān)結(jié)論無法推廣至癥狀性腦小血管病患者。本研究發(fā)現(xiàn)高負荷的深部/混合CMBs與較小的蒼白球體積相關(guān)，需長程研究進一步證實基線的深部/混合CMBs與基底節(jié)區(qū)核團萎縮的相關(guān)性。

【點睛】本研究顯示腦微出血負荷與深部灰質(zhì)核團體積緊密相關(guān)，提示腦小血管病的出血性影像改變可能會加速或加重亞臨床神經(jīng)功能缺失。