不同病因所致腦出血后認(rèn)知功能障礙的藥物治療進(jìn)展

黃妍，黃瑩，鄒良玉

卒中已經(jīng)成為我國(guó)的首位死因，我國(guó)腦出血占全部卒中的24%，顯著高于歐美國(guó)家的平均水平（10%）[1-3]。認(rèn)知功能障礙是卒中病程進(jìn)展中常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其恢復(fù)慢、預(yù)后差，認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重的患者卒中復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)也較高[4]。目前關(guān)于腦出血患者合并認(rèn)知功能障礙方面的研究較少，可能與腦出血發(fā)病率較低和死亡率較高（第一年高達(dá)60%）有關(guān)[3]。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，闡述不同病因所致腦出血后認(rèn)知功能障礙的藥物治療進(jìn)展，從而為臨床醫(yī)師判斷預(yù)后及選擇干預(yù)手段提供一定線索。

1 腦出血后認(rèn)知功能障礙藥物治療

目前腦出血后認(rèn)知功能障礙的藥物治療主要包括：應(yīng)用藥物預(yù)防或改善認(rèn)知障礙，以及預(yù)防再次卒中致認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步加重。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)24年的關(guān)于首次卒中后癡呆發(fā)病率的人口學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，卒中后預(yù)防性措施，如服用藥物控制危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防卒中后認(rèn)知障礙有重要幫助[5]。

血管性認(rèn)知功能障礙與血管性癡呆的治療指南推薦，膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑可用于出血性或者缺血性卒中引起的認(rèn)知功能障礙[6]。在選擇改善認(rèn)知功能藥物時(shí)，應(yīng)評(píng)估患者血管性認(rèn)知障礙的原因及程度，以進(jìn)行個(gè)體化用藥。

抗血栓形成（抗血小板或抗凝）治療可降低腦出血后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，但可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。Perry等[7]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，尚無(wú)足夠證據(jù)支持或不鼓勵(lì)腦出血后使用抗血栓治療。

抗血小板藥物如阿司匹林通過(guò)與環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）-1作用使COX失活，從而抑制血小板聚集，廣泛應(yīng)用于缺血性卒中的治療與二級(jí)預(yù)防。不同的抗血小板藥物與腦出血有著不同程度的相關(guān)性。Naka等[8]通過(guò)評(píng)估412例腦出血患者發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板藥（阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑）與深部微出血之間存在關(guān)聯(lián)，且在腦出血患者中，阿司匹林與微出血的相關(guān)性大于氯吡格雷、西洛他唑。此外，在預(yù)防認(rèn)知能力下降方面，西洛他唑比阿司匹林更有效，可能的原因在于西洛他唑可減少β-淀粉樣蛋白沉積，從而改善認(rèn)知功能[9]。

華法林是目前最常用的口服抗凝藥，作用機(jī)理是通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ預(yù)防血栓形成?；加心X淀粉樣血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）的老年患者抗凝治療會(huì)顯著增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)[10]，對(duì)于需要服用華法林抗凝的患者，建議服藥前先進(jìn)行頭部MRI檢查排除CAA，避免CAA引發(fā)的腦出血。

2 不同病因所致腦出血后認(rèn)知障礙的藥物治療

2.1 腦淀粉樣血管病 CAA是與年齡相關(guān)的腦小血管病，與反復(fù)發(fā)生的腦出血密切相關(guān)，臨床表現(xiàn)為腦葉出血與進(jìn)行性癡呆。根據(jù)尸檢結(jié)果提示，有94%的認(rèn)知障礙患者患有CAA[11]。腦葉出血伴認(rèn)知障礙的患者約占腦出血的19%，但其90 d內(nèi)的死亡率高達(dá)81%[12]。腦血管淀粉樣變相關(guān)性腦出血好發(fā)于腦葉的顳頂枕葉，額葉次之，而丘腦、腦干和基底節(jié)區(qū)深部灰質(zhì)很少受累[13]。額顳頂枕葉腦出血破壞維持認(rèn)知功能的傳導(dǎo)纖維，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。CAA引發(fā)的腦葉出血導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)高[14]，預(yù)后差，缺乏特異性治療。

目前CAA患者的長(zhǎng)期管理主要集中在血壓管理和個(gè)體化應(yīng)用抗血栓藥物，以期預(yù)防再發(fā)腦出血和腦出血后認(rèn)知功能障礙。CAA最初發(fā)生于腦膜血管中，從發(fā)病機(jī)制上看，Aβ在腦血管中沉積導(dǎo)致血管進(jìn)一步損傷，從而加重CAA[15-16]。因此，研究者嘗試通過(guò)抗Aβ治療以期降低腦出血及腦出血引發(fā)的認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)：Thakker等[17]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用β-分泌酶抑制劑能激活轉(zhuǎn)基因鼠腦內(nèi)少突膠質(zhì)細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)腦血管淀粉樣變，改善轉(zhuǎn)基因小鼠模型認(rèn)知功能障礙；Levites等[18]嘗試應(yīng)用單克隆抗體抗Aβ治療為腦血管淀粉樣變類(lèi)疾病提供治療的多樣性。

對(duì)于CAA導(dǎo)致的血管性癡呆患者，臨床研究證實(shí)，應(yīng)用多奈哌齊和加蘭他敏等藥物對(duì)癥治療可適當(dāng)改善癥狀，而美金剛和卡巴拉汀對(duì)其作用較差[19]。因此，在選擇改善認(rèn)知功能藥物時(shí)，應(yīng)評(píng)估患者血管性認(rèn)知障礙的原因及程度，以進(jìn)行個(gè)體化用藥。

2.2 腦微出血 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是一種腦內(nèi)小血管病變所致的微小出血現(xiàn)象，其病理機(jī)制主要包括高血壓性和淀粉樣腦血管病變[20]。CMBs是腦出血、腦梗死、癡呆和死亡的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是預(yù)測(cè)卒中、死亡和癡呆風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)[21]。Greenberg等[22]發(fā)現(xiàn)不同程度的CMBs人群中，60%～68%為原發(fā)性腦出血患者，15%～25%為認(rèn)知功能障礙患者。Nardone等[23]研究提示，CMBs可能破壞膽堿能纖維，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能釋放，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。CMBs還可能對(duì)周?chē)X組織造成直接結(jié)構(gòu)性損害，破壞重要的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)引發(fā)認(rèn)知功能減退[24]?！?個(gè)區(qū)域發(fā)生CMBs與癡呆的發(fā)生率具有更高的相關(guān)性[25]，并且CMBs數(shù)量與記憶損害和執(zhí)行功能損害相關(guān)[26]。

目前針對(duì)CMBs后認(rèn)知功能障礙患者的治療相對(duì)較少，大多以治療原發(fā)病為主。通過(guò)動(dòng)物模型證實(shí)，阿托伐他汀鈣可以通過(guò)改善血管內(nèi)皮，減少細(xì)胞凋亡從而顯著改善CMBs后認(rèn)知障礙[27]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為阿托伐他汀鈣可以作為一種疾病修飾療法，改善CMBs患者的認(rèn)知功能[28]。阿托伐他汀鈣屬于3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（hydroxymethylglutaryl-CoA，HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過(guò)抑制HMGCoA還原酶能阻礙膽固醇合成，是目前常用的降脂穩(wěn)定斑塊的藥物之一。CAA被認(rèn)為可能與CMBs導(dǎo)致的認(rèn)知障礙有相關(guān)的潛在病理[29]，因此CAA的治療方案對(duì)于CMBs的治療有一定的參考價(jià)值。

2.3 高血壓性腦出血 高血壓性腦出血（hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH）是高血壓疾病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一?，F(xiàn)缺少HICH后發(fā)生認(rèn)知障礙患病率的統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，但Framingham研究提示，無(wú)論是收縮期還是舒張期血壓隨血壓水平增高，神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試的認(rèn)知分?jǐn)?shù)隨之下降[30]。HICH通過(guò)影響腦部血管新陳代謝和損害腦部結(jié)構(gòu)引起患者神經(jīng)組織損傷，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響，造成認(rèn)知功能障礙[31]。腦出血的部位、出血量、水腫程度，以及是否破入腦室與HICH后認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[32-33]。

對(duì)于HICH后認(rèn)知功能障礙方面的研究，主要觀點(diǎn)認(rèn)為降壓治療有助于預(yù)防腦出血再發(fā)，預(yù)防認(rèn)知功能進(jìn)一步衰退。培哚普利預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的研究提示，僅使用培哚普利或培哚普利聯(lián)合吲達(dá)帕胺降低血壓，在卒中復(fù)發(fā)時(shí)，認(rèn)知障礙的發(fā)病率降低45%[34]。此外，也有相關(guān)觀點(diǎn)表明積極降壓可能使腦灌注受損，實(shí)際上可能對(duì)確診腦血管病的患者有害。關(guān)于低血壓與認(rèn)知障礙及新發(fā)癡呆的可能關(guān)聯(lián)，多項(xiàng)研究的結(jié)果不一致[35-38]。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中學(xué)會(huì)發(fā)布的共識(shí)性科學(xué)評(píng)價(jià)認(rèn)為，降壓可有效降低卒中后癡呆風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)在中年時(shí)進(jìn)行降壓治療，以降低晚年癡呆風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)80歲以上個(gè)體進(jìn)行降壓的影響知之甚少[39]。

2.4 蛛網(wǎng)膜下腔出血 蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是腦底部或腦表面的病變血管破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔引起的一種臨床綜合征。2020年，我國(guó)一項(xiàng)研究納入138例動(dòng)脈瘤性SAH患者，63例（45.7%）患者aSAH后6個(gè)月發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。在伴有認(rèn)知障礙的aSAH患者中執(zhí)行功能障礙的發(fā)生率為3%～76%，言語(yǔ)障礙發(fā)生率為14%～61%，視覺(jué)障礙發(fā)生率為14%～49%[40]。研究顯示，認(rèn)知功能障礙常發(fā)生在動(dòng)脈瘤性SAH后3個(gè)月內(nèi)，隨著時(shí)間的推移認(rèn)知功能逐漸恢復(fù)，在發(fā)病后3～9個(gè)月內(nèi)恢復(fù)較為明顯，動(dòng)脈瘤性SAH后18個(gè)月時(shí)認(rèn)知功能障礙發(fā)病率仍是正常人群的2倍，且即使在一些常規(guī)評(píng)分提示預(yù)后良好的患者中，認(rèn)知功能障礙仍可永久存在[41]。迄今為止，動(dòng)脈瘤性SAH導(dǎo)致認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制依舊尚未明確。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，SAH后早期雙側(cè)海馬區(qū)微循環(huán)障礙和細(xì)胞凋亡是動(dòng)脈瘤性SAH后認(rèn)知功能障礙的原因[40]。

目前對(duì)于SAH后認(rèn)知功能障礙的干預(yù)尚無(wú)一致性的共識(shí)。SAH后認(rèn)知功能障礙的治療應(yīng)以控制腦積水、腦保護(hù)、預(yù)防腦血管痙攣、康復(fù)治療、加強(qiáng)護(hù)理等為主[41]。有學(xué)者通過(guò)建立大鼠模型發(fā)現(xiàn)，抗炎治療可以抑制SAH后的免疫反應(yīng)，并對(duì)治療SAH后認(rèn)知功能障礙有獲益：他莫昔芬可減弱大鼠腦炎癥反應(yīng)，并減輕SAH后早期腦損傷和認(rèn)知功能障礙[42]；腦苷肌肽可以通過(guò)減少大鼠SAH后海馬神經(jīng)元凋亡減輕認(rèn)知功能障礙[43]；低至中劑量的白蛋白可通過(guò)神經(jīng)血管重塑的過(guò)程改善SAH后的認(rèn)知功能[44]。

綜上所述，不同類(lèi)型的腦出血導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙機(jī)制并不相同。識(shí)別腦出血后認(rèn)知功能障礙，酌情予患者改善認(rèn)知功能的藥物，綜合評(píng)估患者獲益及風(fēng)險(xiǎn)后給予預(yù)防出血性或者缺血性卒中的藥物治療，對(duì)于預(yù)防及改善腦出血后認(rèn)知功能障礙具有重要意義。未來(lái)需要更多大樣本、多中心的前瞻性研究，全面探索引起腦出血患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。還可以通過(guò)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)量表及影像學(xué)分析，深入探討腦出血引起認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)機(jī)制及相關(guān)藥物的療效，并進(jìn)一步將這類(lèi)研究成功運(yùn)用于臨床實(shí)踐中。