腦微出血與阿爾茨海默病關(guān)系的研究進(jìn)展

廖藝斐，張慧，鄒良玉

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是在T2*梯度回波或SWI上表現(xiàn)為直徑2～10 mm的圓形或橢圓形低信號(hào)病變[1]，是由于腦內(nèi)微小血管（＜200 μm）通透性增加造成血細(xì)胞外漏，其遭到破壞后釋放的含鐵血黃素被巨噬細(xì)胞吞噬所形成的，以微小出血為主要特點(diǎn)的腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害[2]。CMBs與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)病變及血管周圍間隙擴(kuò)大同屬腦小血管病變。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是老年人群常見疾病，也是常見的神經(jīng)變性病癡呆類型，以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙、精神行為異常為主要臨床表現(xiàn)，給患者和家屬的生活帶來沉重負(fù)擔(dān)。研究表明，CMBs在AD患者中較常見，CMBs可能參與AD的病理生理機(jī)制，與臨床認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展相關(guān)[3]。因此，本文對(duì)CMBs與AD之間的關(guān)系進(jìn)行綜述，以期為臨床AD患者早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)現(xiàn)及治療提供幫助。

1 AD患者CMBs流行病學(xué)特點(diǎn)

AD患者CMBs的發(fā)生率較健康人群及癡呆癥患者明顯升高。研究顯示，非癡呆或健康的老年人群中CMBs的發(fā)生率為16.8%，癡呆人群中發(fā)生率為22%，而AD患者中CMBs發(fā)生率為24%[4-6]。Whitwell等[4]認(rèn)為具有早期記憶喪失和海馬萎縮的典型AD患者CMBs的發(fā)生率高達(dá)42%。此外，有研究者還發(fā)現(xiàn)如果AD患者的載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）ε4陽性，其顱內(nèi)CMBs檢出率高于APOE ε4陰性患者（分別為26%和22%）[5]。

2 AD患者CMBs分布特點(diǎn)

根據(jù)CM B s所處的位置，可分為腦葉CM Bs（皮質(zhì)或皮質(zhì)下）、深部CM Bs（基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊、外囊、胼胝體或腦室旁白質(zhì)）及幕下CMBs（腦干或小腦）[6]。AD患者的CMBs主要分布在大腦皮層，部分可在深部及幕下[3]。Zhang等[7]研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦葉CMBs占61.7%，其中額葉受累最多見，深部及幕下CMBs占12.8%，混合CMBs占25.5%。

目前關(guān)于AD患者CMBs在腦葉分布特點(diǎn)的研究觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一。有研究提示，表現(xiàn)為早期記憶喪失和海馬萎縮的典型AD患者顱內(nèi)CMBs主要分布在腦葉，但各腦葉之間分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為言語障礙、視空間障礙或感覺減退的非典型AD患者CMBs主要分布在額葉[4]。Hatada等[8]認(rèn)為AD患者CMBs以枕葉為主要分布區(qū)。目前AD患者腦葉CMBs分布位置各研究觀點(diǎn)仍未統(tǒng)一，但是均表明AD患者CMBs分布以腦葉為主。

3 CMBs與AD的認(rèn)知功能

目前關(guān)于CMBs對(duì)AD患者認(rèn)知功能影響的研究結(jié)論尚未統(tǒng)一。一方面，有研究提出CMBs可能與AD患者認(rèn)知障礙及認(rèn)知功能進(jìn)展相關(guān)[9-11]。Goos等[9]發(fā)現(xiàn)AD患者CMBs的數(shù)量與MMSE評(píng)分顯著相關(guān)，CMBs數(shù)量越多，MMSE評(píng)分越低，具有多發(fā)CMBs（≥8個(gè)）的AD患者在命名能力和語言流暢性方面會(huì)更差。Sparacia等[3]提出與MMSE評(píng)分降低相關(guān)的是腦葉CMBs數(shù)量，受累癥狀主要以記憶和認(rèn)知衰退為主。Chiang等[10]研究表明，當(dāng)腦葉存在一個(gè)CMBs時(shí)AD患者縱向認(rèn)知功能障礙評(píng)分則每年降低1.4分，當(dāng)CMBs數(shù)量≥3個(gè)時(shí)縱向認(rèn)知功能障礙評(píng)分則每年降低2.3分，提示腦葉CMBs數(shù)量可以增加縱向認(rèn)知功能下降程度。此外，有學(xué)者提出CMBs與輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）進(jìn)展為AD有關(guān)，并可能對(duì)AD患者疾病早期進(jìn)展產(chǎn)生影響。Basselerie等[11]利用SWI序列對(duì)MCI和AD患者進(jìn)行基線及隨訪4年的影像學(xué)對(duì)比，結(jié)果表明AD患者顱內(nèi)CMBs發(fā)生率較高，AD患者和進(jìn)展為AD的MCI患者顱內(nèi)CMBs檢出率較普通老年人和穩(wěn)定的MCI患者更高，且認(rèn)知功能越差者顱內(nèi)CMBs檢出率越高，提示CMBs與認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度相關(guān)，并可能是預(yù)測(cè)患者從MCI向AD發(fā)展的生物學(xué)標(biāo)志物。

另一方面，相反觀點(diǎn)認(rèn)為CMBs對(duì)AD患者認(rèn)知功能未產(chǎn)生影響。Sepehry等[12]將MMSE評(píng)分作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)有CMBs的AD患者和無CMBs的AD患者整體認(rèn)知水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Rabelo等[5]將具有CMBs的AD患者、遺忘性輕度認(rèn)知功能障礙患者與正常老年人之間進(jìn)行認(rèn)知功能比較，發(fā)現(xiàn)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)該結(jié)果與大部分患者CMBs數(shù)量少于3個(gè)有關(guān)。Heringa等[13]探究CMBs與AD患者的認(rèn)知關(guān)系，對(duì)所有AD患者均進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)化的認(rèn)知評(píng)估，對(duì)比患者執(zhí)行功能、語言記憶功能及信息處理速度，并觀察顱內(nèi)CMBs數(shù)量不同的AD患者影像學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)CMBs數(shù)量≥3個(gè)時(shí)患者顱內(nèi)表現(xiàn)出明顯的白質(zhì)破壞，表明CMBs與早期AD患者大腦網(wǎng)絡(luò)的微結(jié)構(gòu)和組織破壞有關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)CMBs與認(rèn)知障礙存在關(guān)聯(lián)。因此，目前CMBs是否與AD患者認(rèn)知障礙存在關(guān)聯(lián)尚未明確。

4 CMBs在AD中的作用

4.1 CMBs參與AD病理過程 CMBs的位置和數(shù)量可能與AD患者顱內(nèi)淀粉樣變性和神經(jīng)元變性有關(guān)。AD患者腦脊液中β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）水平降低提示Aβ沉積，表明淀粉樣血管病變參與AD病理生理過程；腦脊液tau蛋白水平升高（總tau蛋白和磷酸化tau蛋白）則反映顱內(nèi)神經(jīng)元損傷變性程度和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成。Poliakova等[14]對(duì)早期AD患者進(jìn)行綜合分析（神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)，頭顱影像學(xué)和腦脊液分析），發(fā)現(xiàn)具有CMBs的患者腦脊液Aβ水平降低，以Aβ42水平降低更為明顯。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，具有腦葉CMBs的AD患者腦脊液Aβ水平降低，腦脊液Aβ水平與腦葉CMBs數(shù)量存在顯著負(fù)相關(guān)，當(dāng)腦葉CMBs≥3個(gè)時(shí)其相關(guān)性更明顯[3，10]，表明腦淀粉樣變性與腦葉CMBs數(shù)量增加有關(guān)。Chiang等[10]研究提出腦葉CMBs與腦脊液磷酸化tau蛋白升高和Aβ下降相關(guān)，≥3個(gè)腦葉CMBs與較低水平的Aβ相關(guān)，腦葉CMBs≥1個(gè)時(shí)腦脊液磷酸化tau蛋白異常的概率將增加一倍以上，而深部或幕下CMBs與腦脊液磷酸化tau蛋白、Aβ異常無關(guān)。綜上所述，AD患者的CMBs與腦脊液Aβ及磷酸化tau蛋白異常相關(guān)，特別是腦葉CMBs，可能通過淀粉樣變性及神經(jīng)元變性途徑參與AD病理過程。

4.2 CMBs與APOE等位基因相關(guān)APOE基因的多態(tài)性是晚發(fā)型AD（發(fā)病年齡＞65歲）主要危險(xiǎn)因素[15]，有3個(gè)常見的等位基因：ε2、ε3、ε4。攜帶APOE ε4基因可增加AD的患病風(fēng)險(xiǎn)，攜帶APOE ε2基因可使AD患病風(fēng)險(xiǎn)下降[16]，APOE ε4基因可促使患者的發(fā)病年齡提前，還可促使AD的疾病進(jìn)展[17]，導(dǎo)致患者整體認(rèn)知功能下降，特別是在記憶力方面[18]。Goos等[9]觀察到多發(fā)CMBs（≥8個(gè)）與APOE ε4純合基因呈線性正相關(guān)趨勢(shì)，并且這種趨勢(shì)在腦葉CMBs中更顯著。以上研究結(jié)果提示AD患者CMBs與APOE基因相關(guān)，但仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

4.3 CMBs對(duì)血腦屏障的影響 在維持正常的血腦屏障功能方面，細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)揮重要作用。一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)成分的酶被稱為MMP，其功能由基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitors of matrix metalloproteinases，TIMPs）調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液的MMP可以引起tau蛋白水平升高，腦脊液MMP-2與磷酸化tau蛋白相關(guān)，腦脊液MMP-10與總tau蛋白、磷酸化tau蛋白相關(guān)，提示MMP-2和MMP-10參與了AD病理過程，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)AD患者的CMBs與腦脊液中TIMP-1、TIMP-2水平呈負(fù)相關(guān)，與MMP-9水平呈正相關(guān)[19]。AD伴有微出血的患者中較低的TIMPs水平提示并發(fā)CMBs的患者對(duì)MMP抑制作用較小，這可能會(huì)導(dǎo)致具有CMBs的AD患者血腦屏障功能更弱。

Hatada等[8]通過MRI記錄CMBs的數(shù)量，并通過灌注成像對(duì)比AD患者之間腦血流量差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多發(fā)CMBs的AD患者腦血流量減少，認(rèn)為AD患者CMBs還可能與腦灌注不足有關(guān)。此外，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）被認(rèn)為與AD患者顱內(nèi)CMBs形成有關(guān)[7]。VEGF是一種有效的促血管生成糖蛋白，在控制血管通透性方面發(fā)揮重要作用[7]。Zhang等[7]比較了CMBs組和無CMBs組AD患者的血清VEGF水平，發(fā)現(xiàn)存在CMBs的AD患者血清VEGF水平升高，并且與CMBs數(shù)量呈正相關(guān)，表明AD患者CMBs形成與VEGF水平升高有關(guān)。VEGF的上調(diào)是對(duì)組織缺氧的生理反應(yīng)，AD患者VEGF水平與小血管疾病相關(guān)白質(zhì)灌注不足的嚴(yán)重程度存在密切關(guān)系[16]，因此CMBs也可能通過VEGF與腦灌注不足之間建立聯(lián)系。

綜上所述，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CMBs在AD患者中的檢出率不斷提高，但CMBs分布是否與特定認(rèn)知領(lǐng)域有關(guān)仍未明確。因此，目前仍缺乏CMBs作為AD生物標(biāo)志物的臨床證據(jù)，故需要開展大規(guī)模多中心臨床研究，以更好地揭示CMBs對(duì)AD認(rèn)知功能的影響，并為臨床篩查認(rèn)知障礙高危群體提供依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本文介紹了AD患者CMBs的流行病學(xué)特點(diǎn)和分布特征，探討了CMBs與AD之間的關(guān)系，這為臨床篩查認(rèn)知障礙高危群體提供依據(jù)。