果糖在食欲調(diào)控中的作用機(jī)制

甘凱文，于浩泳

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，上海 200233)

果糖是一種單糖，為葡萄糖的同分異構(gòu)體，主要以游離形態(tài)存在于水果和蜂蜜中。1970年果糖的生產(chǎn)技術(shù)取得突破，自此果糖以果葡糖漿為主要形式被大量生產(chǎn)，并廣泛用于食品加工行業(yè)[1-2]。研究顯示，美國人均果糖攝入量從1970年末的37 g/d增加至1999—2004年的49 g/d[1]。近年來果糖消費(fèi)量和攝入量劇增，每日人均攝入糖量遠(yuǎn)超世界衛(wèi)生組織指南的推薦量[3]，全球范圍內(nèi)肥胖的發(fā)生率與果糖攝入量呈正相關(guān)[2]。研究表明，攝入果糖可導(dǎo)致食欲亢進(jìn)，引起2型糖尿病、胰島素抵抗、高脂血癥以及神經(jīng)損傷等[4-6]，與單純添加葡萄糖的等熱量飲食相比，果糖更易導(dǎo)致肥胖和內(nèi)臟脂肪蓄積，降低飽腹感，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的代謝紊亂[7]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)和外周組織產(chǎn)生的食欲相關(guān)信號聯(lián)合作用調(diào)控食欲。在CNS中，下丘腦起主導(dǎo)作用，與弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、背中核、室旁核、外側(cè)下丘腦等共同參與食欲信號的合成、釋放及調(diào)控不同區(qū)域的食欲信號[8]；外周的食欲信號通路始于受攝食刺激分泌的胃腸道激素，然后通過不同神經(jīng)通路傳入中樞，并通過中樞調(diào)節(jié)攝食行為[9]。現(xiàn)就果糖在食欲調(diào)控中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 果糖對中樞食欲信號的調(diào)控

1.1果糖與下丘腦食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)肽 下丘腦作為攝食中樞在能量代謝調(diào)控起主導(dǎo)作用，可合成食欲調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)肽，包括促食欲神經(jīng)肽[神經(jīng)肽Y、刺鼠基因相關(guān)蛋白(agouti-related protein,AgRP)、黑色素濃集激素、增食欲素]和抑制食欲的神經(jīng)肽[阿片黑素促皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin,POMC)、可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽][5,8]。研究發(fā)現(xiàn)，接受高果糖飲食或腦室內(nèi)注射果糖溶液的小鼠進(jìn)食量和體重均有所增加，并觀察到POMC信使RNA(messenger RNA,mRNA)的表達(dá)水平下降[10-12]。關(guān)于果糖對神經(jīng)肽Y和AgRP表達(dá)的影響存在爭議，可能與各研究中果糖劑量及觀察時(shí)長不同有關(guān)。長期僅給予果糖的間歇性攝食大鼠模型中觀察到伏隔核內(nèi)增食欲素神經(jīng)元活性下降和外側(cè)核增食欲素神經(jīng)元活性增強(qiáng)，增食欲素神經(jīng)元激活機(jī)制可能與果糖攝入引起外周循環(huán)三酰甘油水平顯著升高相關(guān)[13]，表明長期果糖攝入可降低伏隔核中γ-羥基丁酸能神經(jīng)元對外側(cè)下丘腦和腹側(cè)蒼白球的輸出，激活外側(cè)下丘腦內(nèi)增食欲素神經(jīng)元釋放增食欲素-A觸發(fā)攝食效應(yīng),導(dǎo)致果糖攝入持續(xù)增加，形成正反饋循環(huán)[12]。

1.2與果糖代謝途徑相關(guān)的AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)/丙二酰輔酶A(malonyl-coenzyme A,MCoA)信號通路 果糖通過與腸黏膜上皮的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)，并運(yùn)輸至肝臟進(jìn)行代謝，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體5是果糖唯一的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體，不受胰島素影響，主要存在于小腸、肌肉組織、海馬體、大腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞以及小腦浦肯野細(xì)胞中[14-15]。研究指出，高果糖飲食喂養(yǎng)小鼠的小腸和中樞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體5 mRNA的表達(dá)上調(diào)，影響大腦能量代謝穩(wěn)態(tài)[16-17]。雖然葡萄糖和果糖均通過糖酵解途徑代謝，但在肝臟代謝的起始步驟不同，果糖繞過糖酵解中的限速步驟自主代謝，由不依賴胰島素的特異性果糖激酶催化果糖磷酸化生成1-磷酸果糖。在中樞果糖繞過限速步驟會引起ATP的迅速消耗及AMP的代償性增多，造成下丘腦 AMP/ATP比值升高，進(jìn)而激活A(yù)MPK使乙酰輔酶A羧化酶磷酸化失活，減少其催化產(chǎn)物MCoA的生成[6]。AMPK的激活受激素水平和營養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)節(jié)，如胃饑餓素和低血糖，中樞AMPK激活刺激攝食，而瘦素、胰島素和葡萄糖則抑制攝食[18-19]。MCoA是下丘腦信號級聯(lián)中調(diào)節(jié)高等動(dòng)物能量平衡的關(guān)鍵中間體，通過下丘腦食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)肽系統(tǒng)調(diào)控食欲信號和攝食行為[6]。MCoA的升高可激活弓狀核神經(jīng)元，降低神經(jīng)肽Y和AgRP的表達(dá)，并上調(diào)α-促黑素(POMC的蛋白水解產(chǎn)物)和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽的表達(dá)，最終導(dǎo)致食欲及進(jìn)食量下降[10]。相反，果糖可導(dǎo)致下丘腦MCoA水平下降[6,18]，食欲亢進(jìn)、攝食增加及肥胖[6](圖1)。果糖對血腦屏障通透性的作用尚未明確，曾有學(xué)者質(zhì)疑膳食果糖直接進(jìn)入CNS影響食欲的學(xué)說，但研究證實(shí)小鼠大腦的多個(gè)區(qū)域存在果糖代謝所需的酶類及果糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,同時(shí)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體5也在血腦屏障中表達(dá)[20]。其他研究表明，外周靜脈注射果糖后下丘腦細(xì)胞外液中果糖水平增加，支持果糖直接經(jīng)血腦屏障進(jìn)入CNS進(jìn)行代謝，而不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為葡萄糖后再進(jìn)入CNS代謝的結(jié)論[16,21]。

1.3果糖與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system,ECS) 生物體自身可產(chǎn)生大麻素，稱為內(nèi)源性大麻素(endocannabinoid,EC)，是一類神經(jīng)遞質(zhì)分子，主要包括N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油[22]。N-花生四烯酸氨基乙醇主要是在N-?；字Ｒ掖及妨字窪和磷脂酶C的催化下合成，二?；视椭久甫梁挺轮饕獏⑴c2-花生四烯酸甘油的合成，可分別被脂肪酸酰胺水解酶和單?；视王ッ附到鉁缁睿珽C、與EC結(jié)合的受體以及其合成和降解酶類共同組成ECS[23]。大麻素具有促進(jìn)食欲的作用。多項(xiàng)研究表明，ECS在食欲調(diào)節(jié)、脂肪合成、胰島素抵抗、能量代謝及攝食等方面發(fā)揮重要作用[23-24]。EC通過與CNS突觸前神經(jīng)末梢表達(dá)的大麻素受體1(cannabinoid 1 receptor,CB1R)結(jié)合促進(jìn)食欲[4,24-25]。目前已證實(shí)選擇性CB1R拮抗劑利莫那班可通過作用于CNS及外周組織的CB1R達(dá)到有效降低食欲和減重的目的，特別是降低對甜食、飲料及可口食物的攝食欲望，而CB1R激動(dòng)劑則起相反作用[4,26]。研究表明，果糖喂養(yǎng)的小鼠下丘腦CB1R mRNA水平顯著升高，而葡萄糖喂養(yǎng)的小鼠則未觀察到明顯的CB1R mRNA水平上升[4,25]。另一項(xiàng)研究指出，果糖的攝入可影響EC的合成和降解酶系統(tǒng)，在果糖喂養(yǎng)的小鼠中可觀察到脂肪酸酰胺水解酶、N-?；字Ｒ掖及妨字窪、二酰基甘油脂肪酶β mRNA表達(dá)升高，而磷脂酶C、單?；视王ッ?、二?；视椭久甫?mRNA表達(dá)下降，提示果糖較其他糖類(蔗糖和葡萄糖)對ECS的影響更大[4]，但該研究并未對相關(guān)基因及EC蛋白的表達(dá)水平進(jìn)行分析，僅根據(jù)EC相關(guān)酶系統(tǒng)的基因轉(zhuǎn)錄水平變化難以直接評價(jià)果糖對ECS的實(shí)際影響。此外，ECS除直接通過中樞效應(yīng)調(diào)節(jié)食欲，還可通過與腦內(nèi)調(diào)節(jié)食欲的相關(guān)通路(如獎(jiǎng)賞回路、5-羥色胺系統(tǒng)、增食欲素-A信號通路、內(nèi)源性阿片肽)相互聯(lián)系，共同發(fā)揮調(diào)節(jié)食欲和攝食行為的功能[24,27]。

ATP：腺苷三磷酸；AMP：腺苷一磷酸；AMPK：AMP活化蛋白激酶；ACC：乙酰輔酶A羧化酶；NPY：神經(jīng)肽Y；AgRP：刺鼠基因相關(guān)蛋白；POMC：阿片黑素促皮質(zhì)素原；CART：可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽；MCoA：丙二酰輔酶A

1.4果糖對大腦區(qū)域活動(dòng)的影響 下丘腦為食欲調(diào)節(jié)中樞，其與參與調(diào)節(jié)進(jìn)食動(dòng)機(jī)及獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的大腦其他區(qū)域(包括紋狀體、眼窩前額皮質(zhì)、杏仁體和腦島)共同組成綜合網(wǎng)絡(luò)調(diào)控食欲[8]。有研究采用功能性磁共振成像技術(shù)以局部腦血流量作為神經(jīng)元激活的間接指標(biāo)，探討大腦區(qū)域活動(dòng)與果糖介導(dǎo)的攝食行為改變的關(guān)聯(lián)[21,28]。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體從饑餓狀態(tài)轉(zhuǎn)為飽腹?fàn)顟B(tài)時(shí)，下丘腦及紋狀體活動(dòng)減弱，但攝入果糖后，人類丘腦、海馬、后扣帶皮質(zhì)、梭狀回和視覺皮質(zhì)的腦血流量顯著減少，但并未降低下丘腦活動(dòng)，反而引起下丘腦活動(dòng)短暫且小幅度的升高，同時(shí)下丘腦與紋狀體功能連接未見增強(qiáng)[21]。此外，海馬體的記憶過程也參與了進(jìn)食行為的調(diào)節(jié)，海馬體損傷的嚙齒動(dòng)物可失去識別饑餓和飽足狀態(tài)的能力，導(dǎo)致食欲亢進(jìn)[29]。人類海馬體的激活與食物渴求、饑餓狀態(tài)等有關(guān)，提示攝入果糖后海馬體活動(dòng)減少可能誘導(dǎo)食欲亢進(jìn)的發(fā)生[21]。另一方面，果糖與享樂攝食及獎(jiǎng)賞機(jī)制有關(guān)，相對于葡萄糖，果糖攝入導(dǎo)致大腦視覺皮質(zhì)和左眼眶額葉皮質(zhì)對食物線索的反應(yīng)性增強(qiáng)，表明果糖增強(qiáng)了對食物線索的獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)信號的傳遞，并刺激大腦中負(fù)責(zé)處理注意力和獎(jiǎng)賞的區(qū)域，最終表現(xiàn)為對食物強(qiáng)烈的渴望和饑餓感[30]。

2 果糖對外周食欲信號的影響

攝食行為刺激胃腸分泌細(xì)胞分泌約20種多肽激素，部分激素與CNS相互作用組成腦-腸軸調(diào)控?cái)z食行為及能量穩(wěn)態(tài)，這些胃腸激素被稱為腦腸肽，分為促食欲因子(胃饑餓素)和飽腹因子[瘦素、胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)]兩類，除腦腸肽外，胰島素也在人體代謝和飲食行為中起重要作用。

2.1胃饑餓素 胃饑餓素由胃腸的內(nèi)分泌細(xì)胞和大腦弓狀核分泌，是唯一在外周刺激食欲的胃腸激素，與短期饑餓、食物攝入和體重有關(guān)，與血糖、胰島素及瘦素水平呈負(fù)相關(guān)[8,31]。胃饑餓素調(diào)節(jié)進(jìn)食和能量穩(wěn)態(tài)依賴于其與生長激素促分泌素受體的結(jié)合，生長激素促分泌素受體廣泛分布于脂肪組織、腎上腺、生殖腺、胰腺、胃以及CNS(如下丘腦、腹側(cè)被蓋區(qū)、海馬體、大腦皮質(zhì)、背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體)[32]。下丘腦內(nèi)生長激素促分泌素受體的激活可直接提高促食欲神經(jīng)元的活性，引起突觸連接方式的改變，從而促進(jìn)食欲回路的激活，同時(shí)抑制促進(jìn)飽腹感的通路[33]。研究指出，攝入果糖后引起外周循環(huán)中胃饑餓素水平升高可導(dǎo)致食欲亢進(jìn)[34-35]，這可能與外周胃饑餓素穿過血腦屏障作用于多個(gè)大腦回路有關(guān)。胃饑餓素可直接激活弓狀核內(nèi)神經(jīng)肽Y/AgRP及外側(cè)下丘腦內(nèi)增食欲素神經(jīng)元，并抑制POMC神經(jīng)元[36]；還可通過激活Gq/11蛋白介導(dǎo)的磷脂酶C/三磷酸肌醇信號通路及Gs蛋白介導(dǎo)的環(huán)磷酸/蛋白激酶A信號通路激活A(yù)MPK[32,37]，磷脂酶C/三磷酸肌醇信號通路及AMPK自身可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高，有利于2-花生四烯酸甘油生成，EC可間接激活下丘腦AMPK，AMPK的激活(磷酸化)抑制乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合酶，介導(dǎo)細(xì)胞質(zhì)內(nèi)MCoA和長鏈脂肪酰輔酶A的減少，促進(jìn)下丘腦內(nèi)脂肪酸氧化[33,38]。AMPK介導(dǎo)的脂肪酸氧化過程中，線粒體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白-2水平上調(diào)，神經(jīng)肽Y和AgRP的轉(zhuǎn)錄水平升高，最終驅(qū)動(dòng)攝食行為[39]。另外，胃饑餓素可作用于邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，亦可同時(shí)作用于突觸前和突觸后的生長激素促分泌素受體以激活多巴胺神經(jīng)元[33]，在動(dòng)物外周或腦室內(nèi)注射胃饑餓素均能引起腹側(cè)被蓋區(qū)及伏隔核中多巴胺水平升高[31]，可觀察到動(dòng)物攝食量增加，以及更傾向選擇高熱量的食物[40]。正常體重人群進(jìn)行享樂性進(jìn)食時(shí)血漿中胃饑餓素和2-花生四烯酸甘油水平升高，提示胃饑餓素與ECS在獎(jiǎng)賞相關(guān)反應(yīng)的調(diào)節(jié)中存在聯(lián)系[24]。胃饑餓素亦可激活人體邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的其他區(qū)域(如杏仁核、眼窩額葉皮質(zhì)和紋狀體)，增加進(jìn)食快感及攝食渴求[8-9]。

2.2胰島素 中腦邊緣多巴胺獎(jiǎng)賞回路主要由腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、杏仁核、海馬等構(gòu)成，腹側(cè)被蓋區(qū)是獎(jiǎng)賞索求和抑制攝食的關(guān)鍵部位[41]。已知胰島素作用于CNS內(nèi)相應(yīng)受體可產(chǎn)生飽腹感，并削弱邊緣獎(jiǎng)賞系統(tǒng)及大腦皮質(zhì)對食物刺激的反應(yīng)[5,21]，其機(jī)制為胰島素直接抑制腹側(cè)被蓋區(qū)中多巴胺能神經(jīng)元的活性，或間接通過EC介導(dǎo)的長時(shí)程抑制多巴胺能神經(jīng)元上的興奮性突觸傳遞[22]，還可通過抑制下丘腦食欲調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的表達(dá)[5,8]，實(shí)現(xiàn)飽腹效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，與普通飲食以及加用葡萄糖飲料的動(dòng)物和人類的胰島素水平相比，加用果糖飲料胰島素水平更低[11-12,35],且血糖水平無明顯上升[42]，攝入果糖不引起外周胰島素水平上升可能與胰島β細(xì)胞內(nèi)低表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體5有關(guān)，認(rèn)為果糖基本不刺激胰島素分泌[35]，并指出長期果糖攝入可引起胰島素抵抗及下丘腦胰島素信號紊亂，抑制CNS內(nèi)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而降低飽腹感[8]。

2.3瘦素 瘦素是脂肪組織分泌的抑制食欲性激素，通過瘦素受體調(diào)控下丘腦內(nèi)多個(gè)與食欲相關(guān)的系統(tǒng)。瘦素可通過激活乙酰輔酶A羧化酶、降低AMPK活性增加弓狀核內(nèi)MCoA的合成，通過AMPK/MCoA信號通路調(diào)節(jié)下丘腦神經(jīng)肽的分泌和表達(dá)[8,43-44]；瘦素是下丘腦EC水平的強(qiáng)調(diào)節(jié)劑，通過降低細(xì)胞內(nèi)鈣水平抑制EC合成和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，間接影響下丘腦神經(jīng)肽的表達(dá)[24]。在下丘腦CB1R部分敲除的小鼠中發(fā)現(xiàn)，瘦素介導(dǎo)的抑制攝食的作用減弱，提示瘦素通過下丘腦CB1R信號抑制食欲[24]。瘦素可直接介導(dǎo)下丘腦食欲神經(jīng)肽的表達(dá)，直接刺激弓狀核中的POMC神經(jīng)元，促進(jìn)蛋白水解產(chǎn)物α-黑色素細(xì)胞刺激素釋放，抑制AgRP及神經(jīng)肽Y分泌，還可刺激鄰近POMC神經(jīng)元釋放阿片類物質(zhì)以抑制外周釋放胃饑餓素[8]。果糖對瘦素水平影響的研究結(jié)果并不一致，可能與瘦素水平受體脂分布與體脂含量影響有關(guān)[4,45]。研究發(fā)現(xiàn)，長期喂食果糖的小鼠出現(xiàn)瘦素敏感性下降及瘦素抵抗，并與果糖飲食引起的高三酰甘油血癥有關(guān)，三酰甘油可導(dǎo)致瘦素血腦轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、瘦素受體基因表達(dá)下降及細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑基因表達(dá)增加[11]。外周循環(huán)中瘦素水平下降可刺激AgRP及神經(jīng)肽Y的表達(dá)，抑制POMC和可卡因-苯丙胺調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄肽表達(dá)[46]，而神經(jīng)肽Y表達(dá)增加與瘦素抵抗直接相關(guān)[11]。故果糖介導(dǎo)外周瘦素水平下降以及瘦素抵抗，影響CNS內(nèi)瘦素相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而削弱了瘦素介導(dǎo)的飽腹效應(yīng)。

2.4GLP-1 GLP-1是腸道L細(xì)胞和孤束核分泌的一種短效飽腹肽類激素，與胰島β細(xì)胞中GLP-1受體結(jié)合刺激胰島素分泌，同時(shí)具有延遲胃排空、抑制食欲和攝食等效應(yīng)[47]。其中，GLP-1的抑制食欲作用是最早發(fā)現(xiàn)的胰外效應(yīng)，GLP-1受體激活介導(dǎo)食欲抑制及攝食量降低效應(yīng)主要是通過抑制下丘腦的活性實(shí)現(xiàn)[18]，此外也可通過谷氨酸受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸/紅藻氨酸介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元突觸興奮性增加實(shí)現(xiàn)[48]。果糖可降低餐后GLP-1的上升幅度，延遲GLP-1釋放[21,35]，削弱GLP-1激活對AMPK活性的抑制作用[18]，從而降低GLP-1介導(dǎo)的飽腹效應(yīng)。

3 展 望

果糖不僅作用于下丘腦的食欲調(diào)節(jié)相關(guān)信號通路，還可通過介導(dǎo)大腦不同區(qū)域神經(jīng)元的活動(dòng)實(shí)現(xiàn)促食欲效應(yīng)，通過研究果糖對CNS和外周胃腸激素形成的復(fù)雜食欲調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的影響，有利于理解果糖在分子學(xué)層面與攝食行為改變之間的關(guān)系。目前關(guān)于果糖在調(diào)控食欲方面的研究較少，對于予以果糖后各種食欲調(diào)節(jié)相關(guān)因子及下丘腦神經(jīng)肽基因水平的變化尚未完全了解，目前研究方向集中在糖類對食欲調(diào)節(jié)相關(guān)通路的酶類及相應(yīng)受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體、糖代謝相關(guān)酶類基因水平的影響，但基因表達(dá)水平上調(diào)并不一定意味著編碼蛋白質(zhì)表達(dá)水平的增加，為準(zhǔn)確判斷具體基因或編碼產(chǎn)物調(diào)節(jié)食欲的機(jī)制，應(yīng)進(jìn)一步探討果糖攝入后食欲調(diào)節(jié)相關(guān)通路基因在蛋白轉(zhuǎn)錄水平的變化；同時(shí)對于食欲因子在食欲調(diào)控機(jī)制中的作用亦需進(jìn)一步研究。