中藥治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床研究進(jìn)展

朱立國(guó)，周帥琪，魏戌，王尚全，馮敏山，銀河，陳明

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院脊柱二科，北京 100102； 2.中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是膝關(guān)節(jié)最常見(jiàn)的退行性疾病，其主要病變?yōu)橄リP(guān)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨的退變和繼發(fā)性的骨質(zhì)增生。KOA以老年人多發(fā)，有學(xué)者預(yù)測(cè)以KOA為代表的骨關(guān)節(jié)炎會(huì)成為第四大致殘性疾病[1]。我國(guó)的流行病學(xué)研究顯示，KOA患病率為8.1%，且女性高發(fā)[2]，總致殘率為53%[3]。國(guó)內(nèi)《膝骨關(guān)節(jié)炎階梯治療專(zhuān)家共識(shí)》根據(jù)膝關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)、腫脹和畸形的臨床癥狀和體征對(duì)KOA進(jìn)行了分期，并提出了包括基礎(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)性治療和重建治療的階梯治療策略[4]。2019年歐洲骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)指南中指出，非甾體抗炎藥作為治療KOA應(yīng)用最廣泛的藥物之一，兼具鎮(zhèn)痛和抗炎作用，當(dāng)非甾體抗炎藥局部外用無(wú)效時(shí)，在充分考慮口服風(fēng)險(xiǎn)和禁忌后可內(nèi)服使用[5]。針對(duì)我國(guó)的實(shí)際情況，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家指出，中醫(yī)藥干預(yù)可作為治療KOA的常用治療手段[6]。中藥具有療效確切、不良反應(yīng)小、易于被國(guó)人接受等特點(diǎn)。KOA在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬于“骨痹”范疇，中國(guó)2018年發(fā)布的《膝骨關(guān)節(jié)炎中西醫(yī)結(jié)合診療指南》中將KOA分為氣滯血瘀型、風(fēng)寒濕痹型、肝腎虧虛型和濕熱蘊(yùn)結(jié)型4個(gè)證候類(lèi)型[7]，臨床可根據(jù)病機(jī)特點(diǎn)選擇合理的藥物治療?，F(xiàn)就中藥治療KOA的研究進(jìn)展予以綜述。

1 中藥內(nèi)服

中老年人體質(zhì)虛弱，風(fēng)、寒、濕三氣留滯于經(jīng)絡(luò)、關(guān)節(jié)，表現(xiàn)為病勢(shì)纏綿，反復(fù)不定；長(zhǎng)期勞累、肝腎不足無(wú)力推動(dòng)氣血運(yùn)行，致氣血瘀滯不通，不通則痛，故可見(jiàn)膝關(guān)節(jié)疼痛；肝腎虧虛，筋脈失養(yǎng)，風(fēng)、寒、濕三氣雜至，故可見(jiàn)關(guān)節(jié)屈伸不利。中藥內(nèi)服治療可達(dá)到扶正、驅(qū)邪的目的。

1.1中藥復(fù)方 根據(jù)合理配伍組成的中藥復(fù)方具有增效減毒的作用。治療KOA的中藥復(fù)方多為補(bǔ)腎活血類(lèi)，補(bǔ)腎活血中藥在緩解膝關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能活動(dòng)、提高生活質(zhì)量方面的短期療效(8周內(nèi))優(yōu)于非甾體抗炎藥，同時(shí)與非甾體抗炎藥相比，補(bǔ)腎活血中藥造成的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率更低[8]。目前尚無(wú)法對(duì)補(bǔ)腎活血中藥的長(zhǎng)期療效進(jìn)行有效評(píng)估，且不同復(fù)方藥物組成的差異也會(huì)對(duì)用藥后臨床癥狀改善程度、不良反應(yīng)發(fā)生率等產(chǎn)生影響。

獨(dú)活寄生湯是治療KOA的經(jīng)典名方之一，臨床研究表明，獨(dú)活寄生湯在緩解KOA患者疼痛、改善關(guān)節(jié)功能活動(dòng)等方面療效確切[9-10]。獨(dú)活寄生湯聯(lián)合西藥口服或關(guān)節(jié)腔藥物注射，連續(xù)使用4周后，患者疼痛緩解、關(guān)節(jié)功能顯著改善[11]，但目前尚無(wú)法確定獨(dú)活寄生湯的最佳劑量。臨床試驗(yàn)表明，獨(dú)活寄生湯聯(lián)合玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔注射或獨(dú)活寄生湯聯(lián)合口服硫酸氨基葡萄糖可顯著增加患者機(jī)體內(nèi)血清超氧化物歧化酶水平，降低丙二醛、總抗氧化能力等氧化因子水平，控制炎癥的發(fā)展，緩解臨床癥狀[12-13]。另外，復(fù)方疏肝祛瘀方可有效降低關(guān)節(jié)液中白細(xì)胞介素-1β水平，保護(hù)膝關(guān)節(jié)軟骨組織，減輕臨床癥狀[14]。獨(dú)活續(xù)斷湯也具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨的作用，現(xiàn)代研究表明，獨(dú)活續(xù)斷湯可通過(guò)降低膝關(guān)節(jié)液中基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、CXC趨化因子受體4、基質(zhì)金屬蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶13水平，抑制炎癥反應(yīng)，緩解癥狀[15]。另有研究表明，使用中藥治療4～24周后，KOA患者的疼痛顯著改善，優(yōu)于非甾體抗炎藥和關(guān)節(jié)腔藥物注射，與西藥止痛的標(biāo)準(zhǔn)化治療相比，中藥復(fù)方的個(gè)體化治療具有潛在優(yōu)勢(shì)[16]。以上研究表明，中藥復(fù)方可通過(guò)抑制局部炎癥反應(yīng)等途徑，保護(hù)軟骨組織，緩解KOA導(dǎo)致的關(guān)節(jié)疼痛、功能活動(dòng)障礙等，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低，聯(lián)合西藥或關(guān)節(jié)腔藥物注射還可顯著增效。

1.2中成藥 中成藥是以中藥飲片為原料，在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，按照規(guī)定的處方和方法加工而形成的劑型。中成藥需要標(biāo)明藥物作用、適應(yīng)證、劑量、服用方法、注意事項(xiàng)以及規(guī)格等參數(shù)，供臨床醫(yī)師和患者直接選用。中成藥是中藥復(fù)方和單方使用的成品藥劑，也是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥的一個(gè)重要組成部分。中成藥多源于古代醫(yī)籍經(jīng)典名方或臨床經(jīng)驗(yàn)方，是湯劑用藥的一種發(fā)展。中成藥和中藥湯劑的療效與中藥飲片的質(zhì)量關(guān)系密切[17]。此外，中成藥的臨床使用劑量也至關(guān)重要，是決定藥物有效性和安全性的重要因素。有研究表明，中成藥日服飲片量小于藥典中單味飲片用量，且單味飲片用量和處方日服總量均遠(yuǎn)小于湯劑常用劑量[18]。因此，簡(jiǎn)單套用古方或臨床劑量可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)療效不顯著。Lao等[19]通過(guò)對(duì)比經(jīng)典名方活絡(luò)效靈丹與安慰劑治療KOA的臨床療效發(fā)現(xiàn)，持續(xù)服用低劑量活絡(luò)效靈丹(6粒/d或2 400 mg/d)6周臨床療效不佳，而用藥劑量大于等于中劑量(10粒/d或4 000 mg/d)且持續(xù)8周以上的患者臨床癥狀顯著改善。因此，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中中成藥的使用劑量和周期需嚴(yán)格考量，同時(shí)對(duì)結(jié)果進(jìn)行多角度分析。Zhu等[20]對(duì)中成藥治療KOA進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并將KOA患者關(guān)節(jié)疼痛分為整體疼痛和行走時(shí)疼痛兩種類(lèi)型，結(jié)果顯示，中成藥單獨(dú)或聯(lián)合常規(guī)治療可有效緩解關(guān)節(jié)整體疼痛和膝關(guān)節(jié)生理功能。Wang等[21]通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究仙靈骨葆膠囊治療KOA與手骨性關(guān)節(jié)炎的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療6個(gè)月后，患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀和功能活動(dòng)均顯著改善，且無(wú)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。但這一結(jié)果與既往研究結(jié)果存在差異，原因可能為病例納入標(biāo)準(zhǔn)不同，患者選擇去醫(yī)院或社區(qū)就診與疾病狀態(tài)存在一定關(guān)聯(lián)，因此，醫(yī)院納入患者與社區(qū)招募患者存在急性期、非急性期的區(qū)別，導(dǎo)致治療結(jié)束后患者癥狀緩解程度存在差異；同時(shí)，病例收集均采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論診斷，對(duì)中醫(yī)理論診斷的缺失可能影響分析結(jié)果。中醫(yī)的辨證分型通過(guò)四診合參獲得，不同的臨床醫(yī)師對(duì)證型判斷存在差異。有研究表明，不同中醫(yī)證型KOA患者紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)與紅細(xì)胞免疫復(fù)合物花環(huán)存在差異[22]。這一發(fā)現(xiàn)可為中醫(yī)證型診斷客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化提供新思路。

2 中藥外治

中藥外治法作為中醫(yī)特色的治療手段目前已發(fā)展為多種治療方式，主要包括熏洗法、敷貼法、熱熨法、中藥離子導(dǎo)入法、中藥關(guān)節(jié)腔注射等。熏洗法和敷貼法臨床操作簡(jiǎn)單，應(yīng)用較多。

2.1中藥熏洗 中藥熏洗是指利用藥液的熱透作用改善微循環(huán)、抑制局部無(wú)菌性炎癥、促進(jìn)水腫吸收，減輕局部組織缺氧和代謝紊亂以及局部組織的損害，達(dá)到治療的目的[23-24]。臨床研究表明，宣痹洗劑治療寒濕閉阻、瘀血阻絡(luò)型早中期KOA的總有效率顯著高于對(duì)照組(雙氯芬酸二乙胺乳膠劑)，且在應(yīng)用第3天宣痹洗劑組與對(duì)照組在膝關(guān)節(jié)活動(dòng)范圍的改善方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，宣痹洗劑具有起效快、短期療效穩(wěn)定、安全性高等優(yōu)勢(shì)[25]。宣痹洗劑于2014年獲得北京市食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑注冊(cè)批件(京藥制字Z20140001)；有學(xué)者對(duì)宣痹洗劑中的羥基紅花黃色素A的含量進(jìn)行了測(cè)定，也為該制劑的質(zhì)量監(jiān)控提供了保障[26]。有研究表明，中藥外洗常用藥物四方藤、白花蛇等具有改善局部血液循環(huán)、消炎止痛等作用，外用前藥物以米酒浸泡，并配合米酒辛熱、溫通之性，以溫通、引導(dǎo)輔助藥物直達(dá)KOA病灶[27]。

中醫(yī)藥的核心是辨證論治，中藥熏洗藥物的選擇需要根據(jù)患者的臨床癥狀與體征進(jìn)行辨證論治。有學(xué)者對(duì)中藥熏洗治療KOA的文獻(xiàn)進(jìn)行了梳理，發(fā)現(xiàn)常用外用中藥之性味歸經(jīng)符合KOA“虛、邪、瘀”的病機(jī)特點(diǎn)，多選用祛風(fēng)散寒、活血化瘀、除濕清熱類(lèi)藥物[28-29]。白克昌等[30]將206例經(jīng)中醫(yī)辨證為寒凝濕注、筋脈瘀滯型的早中期KOA患者隨機(jī)分為觀察組(藤桐湯局部熏洗)和對(duì)照組(云南白藥酊乳劑外用)，治療4周后對(duì)比兩組患者膝關(guān)節(jié)癥狀改善程度，結(jié)果顯示，觀察組的療效優(yōu)于對(duì)照組，觀察組控顯率為75.73%，總有效率為98.06%，復(fù)發(fā)率為2.92%，而對(duì)照組控顯率為55.34%，總有效率為78.64%，復(fù)發(fā)率為26.22%，兩組藥物療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，中藥熏洗也可與沖擊波、手法、功能鍛煉等治療方法組成綜合療法。臨床數(shù)據(jù)顯示，與單一療法相比，多種治療手段聯(lián)合使用可更好地緩解臨床癥狀，增加臨床醫(yī)師治療的選擇性[31-32]。研究表明，還可通過(guò)降低患者體內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白和腫瘤壞死因子等炎癥因子水平，減輕臨床癥狀，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[33]。Chen等[34]發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗多為每日1～2次，每次20～40 min，平均治療3周后疼痛即顯著改善，與常規(guī)治療相比，中藥熏洗的療效更佳，且無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。但中藥熏洗相關(guān)臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量較低，研究周期較短，中藥熏洗治療KOA的益處仍需更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。王琳等[35]通過(guò)CT發(fā)現(xiàn)，中藥外用可改善髕下脂肪墊肥大。而相關(guān)研究表明，髕下脂肪墊與膝關(guān)節(jié)軟骨體積、軟骨缺損、骨髓病變和骨贅等密切相關(guān)[36]。

2.2中藥敷貼 中藥敷貼是指將中藥方劑制成散劑或膏劑，直接敷貼于患處，使藥物作用于皮膚，并通過(guò)皮膚滲透至體內(nèi)，達(dá)到舒筋活絡(luò)、活血祛瘀的功效[37]。由于中藥敷貼具有用法簡(jiǎn)易、不良反應(yīng)發(fā)生率低且程度輕等特點(diǎn)，中國(guó)骨科協(xié)會(huì)和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)均倡導(dǎo)將中藥敷貼作為治療輕中度KOA的外用藥物[38-39]。中藥敷貼使用過(guò)程中敷貼于膝關(guān)節(jié)局部，起到類(lèi)似于護(hù)膝輕微固定的作用，可幫助患者克服因膝關(guān)節(jié)疼痛帶來(lái)的恐懼感。同時(shí)，中藥敷貼的不良反應(yīng)較少，與藥物治療等療法導(dǎo)致的消化道反應(yīng)及肝腎功損傷相比，中藥敷貼造成的局部瘙癢和皮疹更易被患者接受[40]。

中藥敷貼種類(lèi)繁多，臨床需根據(jù)患者癥狀不同辨證施治。有學(xué)者利用三香透臍膏刺激臍部，達(dá)到疏通經(jīng)絡(luò)、促進(jìn)氣血運(yùn)行、扶正祛邪的目的[41]。殷夢(mèng)媛等[42]通過(guò)臨床試驗(yàn)對(duì)比傳統(tǒng)膏藥膜韌膏與復(fù)方紫荊消傷巴布膏的療效，結(jié)果表明，兩種膏藥均可緩解膝關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)僵硬等癥狀，但膜韌膏在改善膝關(guān)節(jié)屈曲方面效果更好。中藥敷貼與口服藥物或推拿手法聯(lián)合治療，可有效提高臨床療效，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)可在短時(shí)間內(nèi)緩解急性疼痛以及不同狀態(tài)下行走和關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)的疼痛，具有更好的效果[43-45]。作為體現(xiàn)療效的重要指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)的選擇在臨床和科研中至關(guān)重要。中醫(yī)藥治療過(guò)程中，醫(yī)者需通過(guò)四診合參確定患者的中醫(yī)證候，再進(jìn)一步辨證施治，根據(jù)中醫(yī)證候確定治療方案。中醫(yī)證候不僅包括局部疾病癥狀，還包括整體狀態(tài)。臨床不僅可通過(guò)疼痛及各種評(píng)分量表評(píng)定關(guān)節(jié)局部僵硬或功能活動(dòng)，還可通過(guò)中醫(yī)綜合征問(wèn)卷進(jìn)行多方面評(píng)定[40]。另外，在眾多隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，評(píng)價(jià)癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)也存在較大差異，如治愈、顯效、有效、無(wú)效等標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。中醫(yī)藥治療中不同藥物針對(duì)的證型不同，遣方用藥也存在較大差異，如關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、積液、癥狀遇冷加重等寒濕證型，治法應(yīng)驅(qū)寒除濕、活血通絡(luò)；關(guān)節(jié)疼痛或刺痛，皮膚溫度升高，積液或腫脹，局部燒灼感等濕熱瘀阻證型，治法應(yīng)清熱利濕、涼血止痛[46]。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的差異會(huì)影響KOA患者對(duì)現(xiàn)有不同種類(lèi)的中藥敷貼的選擇，進(jìn)而影響患者疾病的痊愈，延長(zhǎng)治療周期，臨床應(yīng)根據(jù)辨證不同進(jìn)行合理選擇[47]。

3 小 結(jié)

隨著全球進(jìn)入老齡化社會(huì)，以KOA為代表的骨與關(guān)節(jié)退行性疾病日益增多。中藥治療KOA具有無(wú)成癮性、無(wú)耐藥性、可持續(xù)性、整體調(diào)節(jié)以及不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[48]。臨床中藥的使用需遵循中醫(yī)理論的指導(dǎo)，中藥復(fù)方君、臣、佐、使的合理配伍可增效減毒，多靶點(diǎn)的協(xié)同作用更有利于疾病的治療。臨床應(yīng)根據(jù)患者疾病類(lèi)型和工作生活狀態(tài)等合理選用湯劑、丸劑、散劑及膏劑等。2018年德國(guó)科學(xué)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)指南指出，有充分證據(jù)支持紫草提取物凝膠的鎮(zhèn)痛效果，中藥具有減少非甾體抗炎藥不良反應(yīng)的潛力[49]。但目前中藥的普及仍缺少多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究支持。未來(lái)應(yīng)從課題前期設(shè)計(jì)著手，既要遵循循證高質(zhì)量研究方法，同時(shí)兼顧中醫(yī)整體觀和辨證論治的特點(diǎn)[50]。結(jié)合中醫(yī)整體觀和辨證論治特點(diǎn)，尤其需要補(bǔ)充高質(zhì)量的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)[51-52]，為中藥治療KOA提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。