兒童肺炎支原體肺炎中藥治療的研究進(jìn)展

黨玉蘭，劉會(huì)偉，溫慧，王靜，何宇強(qiáng)

(1.包頭市第四醫(yī)院康復(fù)科，內(nèi)蒙古 包頭 014030； 2.包頭市第一附屬醫(yī)院急診科，內(nèi)蒙古 包頭 014010)

肺炎支原體是能夠獨(dú)立存在的微生物，大小介于細(xì)菌、病毒間，呼吸道是肺炎支原體的主要傳播途徑，目前因肺炎支原體感染導(dǎo)致的肺炎現(xiàn)已成為主要的社區(qū)獲得性肺炎類(lèi)型[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，兒童社區(qū)獲得性肺炎患兒中因肺炎支原體感染導(dǎo)致的患兒約占 25%，爆發(fā)流行年占比可超過(guò)40%，且多見(jiàn)于學(xué)齡前與學(xué)齡期兒童，一年四季均可發(fā)病，國(guó)內(nèi)北方主要為冬春季節(jié)，南方則以夏秋季為主[2-4]。肺炎支原體因無(wú)細(xì)胞壁，感染后使用青霉素類(lèi)抗菌藥物作用不佳，雖然喹諾酮類(lèi)藥物有一定作用，但效果仍達(dá)不到預(yù)期，故一直以來(lái)均以大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物為首選[5]。隨著大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物在呼吸系統(tǒng)疾病中的廣泛使用，出現(xiàn)了一定程度的藥物濫用情況，難治性及耐藥性肺炎支原體肺炎的相關(guān)報(bào)道備受關(guān)注。此外，雖然大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物使用安全性高，但因用藥導(dǎo)致的胃腸道反應(yīng)不斷被報(bào)道，其安全性受到質(zhì)疑[6-7]。近年來(lái)，祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在臨床中越來(lái)越被重視，其在肺炎支原體肺炎中的治療優(yōu)勢(shì)逐漸被發(fā)掘，經(jīng)過(guò)中醫(yī)辨證治療能夠幫助肺炎支原體肺炎患兒獲得良好的療效，特別是在緩解主要癥狀、減輕咳嗽、縮短病程等方面作用明顯，根據(jù)患兒具體證型，選擇合理的中藥，并結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素及其他西醫(yī)對(duì)癥支持治療，更能確保治療效果及安全性[8-10]?，F(xiàn)就肺炎支原體肺炎患兒的中醫(yī)辨證論治方法、主要治療方劑、治療主要機(jī)制予以綜述。

1 中醫(yī)辨證論治方法

目前，關(guān)于肺炎支原體肺炎，多數(shù)中醫(yī)藥專(zhuān)家認(rèn)為其在祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬“溫?zé)岵　敝械摹胺螣峥人浴薄帮L(fēng)溫犯肺”范疇，主要因小兒肺臟較弱、衛(wèi)外不固、肺臟受風(fēng)邪侵襲、夾雜諸多邪氣，于肺積滯導(dǎo)致，熱邪閉肺、肺氣失宣是其主要病機(jī)，針對(duì)這類(lèi)患兒治療應(yīng)以辛涼宣泄、清肺平喘為主要原則，即辛涼清肺法，麻杏甘石湯是其代表湯劑[11-12]。此外，有學(xué)者通過(guò)兒童肺炎支原體感染后常伴的證候表現(xiàn)，如干咳痰少、陣發(fā)痙攣性咳嗽等，推測(cè)該病發(fā)生病機(jī)主要因兒童“稚陰未長(zhǎng)”，極易導(dǎo)致陰傷陽(yáng)亢，肺部受到外邪入侵后極易導(dǎo)致外邪入里化熱，傷津化燥后，肺部失之所養(yǎng)，清肅失職，故痰少且黏不易咳出或干咳無(wú)痰，這類(lèi)患兒治療可遵循養(yǎng)陰潤(rùn)肺之法，潤(rùn)肺止咳湯可作為代表湯劑[13]。同時(shí)，關(guān)于兒童肺炎支原體肺炎的辨證論治，有醫(yī)家認(rèn)為“肺絡(luò)”狹窄、擁堵不暢致“不通”是疾病發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，熱邪入侵肺絡(luò)后導(dǎo)致氣機(jī)壅滯、肺絡(luò)閉阻，清肅不得故而出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、痰壅鼻煽、氣促等癥狀，疾病因瘀阻導(dǎo)致，故應(yīng)將“通絡(luò)”作為主要治療原則，清肺通絡(luò)合劑為其主要治療藥物[14-15]。李秀亮教授根據(jù)兒童肺炎支原體肺炎病程長(zhǎng)，傷及肺部，致肺虛陰傷、陰傷陽(yáng)亢的特點(diǎn)，并結(jié)合兒童“陰常不足，陽(yáng)常有余”的特殊體質(zhì)，認(rèn)為肺虛金不制木，則木亢悔金導(dǎo)致發(fā)病，故而出現(xiàn)咳嗽等癥狀，針對(duì)此可在西藥治療基礎(chǔ)上結(jié)合清肝利肺法，以獲得理想治療效果[16]。

除上述幾種方法外，兒童肺炎支原體肺炎辨證論治方法還包括滌痰通瘀法、益氣活血法、培土生金法等。關(guān)于滌痰通瘀法，各醫(yī)家認(rèn)為肺臟主氣司呼吸，性喜清肅，而兒童肺臟嬌嫩，若受風(fēng)邪侵襲，將致肺之宣肅失之，肅降失職，則水液輸化無(wú)權(quán)，大量留滯于肺絡(luò)，津液聚集為痰；因肺主氣且朝百脈，若因痰積致肺氣郁閉，將使心血行運(yùn)受阻，痰液瘀滯脈道，導(dǎo)致痰滯血瘀，故應(yīng)以滌痰通瘀法治療[17-18]。有研究認(rèn)為，外因內(nèi)因共同交互作用是導(dǎo)致肺炎支原體肺炎的主要原因，其中“感受六淫，病邪入侵”是外因之責(zé)，“臟腑嬌嫩，形氣不充，衛(wèi)外不固，或先天稟賦不足，后天失之所養(yǎng)”是內(nèi)因之責(zé)，兩者導(dǎo)致肺氣閉塞，氣無(wú)法宣泄而積滯，誘發(fā)血瘀，故而引發(fā)胸痛、胸悶等癥狀[19-20]。上述機(jī)制均體現(xiàn)了支原體肺炎的痰瘀阻滯病機(jī)，故認(rèn)為可以為患兒使用益氣活血湯治療，以益氣活血方常見(jiàn)。對(duì)于培土養(yǎng)金法，因小兒脾臟不足，易受外邪侵襲，風(fēng)熱之邪易感，日久則肺熱熏蒸，極易導(dǎo)致津液肺氣耗損，然則傷及肺脾，故見(jiàn)肺脾氣虛之證，此時(shí)可給予患兒自擬參芪五味湯加減行培土養(yǎng)金法治療[21-22]。

2 中藥治療主要方劑

2.1中藥湯劑 目前，用于治療兒童肺炎支原體肺炎的口服中藥湯劑主要有清肺通絡(luò)湯、養(yǎng)陰清肺湯、麻杏石甘湯、清肺化痰湯等，其中清肺通絡(luò)湯的藥方組成包括麻黃、生石膏、杏仁、蘇子、地龍、魚(yú)腥草、甘草等，在此基礎(chǔ)上可根據(jù)患兒具體證型與表現(xiàn)行加減，如咽喉紅腫疼痛者可加用蟬蛻、射干，嚴(yán)重口渴者可加用葛根、天花粉、蘆根等。馬亞超和王玉水[23]將清肺通絡(luò)法結(jié)合常規(guī)西醫(yī)治療用于支原體肺炎患兒的治療，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組患兒的血清細(xì)胞因子水平改善優(yōu)于對(duì)照組，各癥狀持續(xù)時(shí)間較對(duì)照組短，進(jìn)一步證實(shí)了清肺通絡(luò)湯在肺炎支原體肺炎中的應(yīng)用價(jià)值。養(yǎng)陰清肺湯主要由大生地、麥冬、玄參、貝母、白芍、薄荷、生甘草等制成，在此基礎(chǔ)上也可根據(jù)患者不同證候表現(xiàn)行加減，如口干咽燥者可加南沙參、北沙參，咳嗽胸痛者加郁金、金蕎麥，該湯劑具有解毒利咽、養(yǎng)陰清肺、化痰止咳之效。唐潔芬和余培煌[24]將養(yǎng)陰清肺湯與孟魯司特聯(lián)合用于治療小兒支原體肺炎后慢性咳嗽，結(jié)果顯示，與常規(guī)西藥治療相比，聯(lián)合治療的顯效率明顯升高[88.37%(38/43)比67.44%(29/43)]，各炎癥因子表達(dá)水平明顯降低，不良反應(yīng)減少，提示養(yǎng)陰清肺湯與西藥聯(lián)合更利于抑制兒童支原體肺炎炎癥因子的表達(dá)，可以很好地緩解患兒各癥狀，減少西藥治療帶來(lái)的不利影響，并可提高西藥治療的安全性。除上述兩種主要的中藥湯劑之外，麻杏石甘湯在臨床也有較多應(yīng)用，其具有清肺平喘、清熱化痰、辛涼宣肺之效，組成包括麻黃、石膏、苦杏仁、甘草，可隨癥加減，喘息痰鳴者加用枳殼、葶藶子；煩渴燥熱者增加石膏用量并加用知母，咽痛者加用蘆根與射干。劉阿玲等[25]在給予62例支原體肺炎患兒阿奇霉素治療的基礎(chǔ)上加用麻杏石甘湯，結(jié)果顯示，與單用阿奇霉素的對(duì)照組相比，治療組的血清炎癥因子水平降低，機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，治療總有效率升高。這表明，麻杏石甘湯與阿奇霉素口服利于降低兒童肺炎支原體肺炎患兒全身炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)患兒機(jī)體免疫力，療效更好。雖然這些中藥湯劑在與常規(guī)西醫(yī)結(jié)合治療后均能帶來(lái)較西醫(yī)常規(guī)治療更理想的效果，但因這些藥物尚未被臨床大量使用，相關(guān)臨床試驗(yàn)研究較少，其使用的有效性被證實(shí)，而長(zhǎng)期使用的安全性仍未明確，故在實(shí)際治療中需注意各味中藥的合適劑量，以降低長(zhǎng)時(shí)間或大劑量使用給患兒帶來(lái)的用藥安全風(fēng)險(xiǎn)。

2.2中藥針劑 除中藥湯劑外，中藥針劑是目前臨床用于治療兒童肺炎支原體肺炎的主要中藥，如痰熱清、熱毒寧、炎琥寧等。痰熱清注射液主要由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹等制成，其中黃芩為君藥，有清熱燥濕、瀉火解毒之效；熊膽粉與山羊角共為臣藥，起到化痰解痙、清熱解毒之效；佐藥為金銀花、使藥為連翹，兩者合用可以對(duì)諸多病原微生物產(chǎn)生滅殺與抑制效果，能夠幫助機(jī)體增強(qiáng)抗炎能力，進(jìn)而使血清溶解酶含量提高，提高機(jī)體免疫力；全方共奏抗病毒、抑菌、解熱、抗驚厥之效[26-27]。目前，痰熱清注射液已被相關(guān)研究證實(shí)用于兒童支原體肺炎有較高的臨床價(jià)值[28-29]。熱毒寧注射液的主要成分為金銀花、青蒿、梔子，具有疏風(fēng)清熱解毒之效。施霞靜[30]對(duì)32例支原體肺炎患兒采用熱毒寧注射液輔助治療，結(jié)果顯示，治療組的總有效率明顯高于對(duì)照組(93.75%比71.88%)；且治療組各主要癥狀消失時(shí)間短于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(9.36%比31.25%)?？梢?jiàn)，熱毒寧注射液用于兒童支原體肺炎輔助治療不僅可以提高西醫(yī)治療療效，幫助患兒快速緩解癥狀，同時(shí)還能提高西醫(yī)治療的安全性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。但該研究觀察時(shí)間僅為10 d，藥物長(zhǎng)期使用的安全性仍需進(jìn)一步明確，故臨床使用時(shí)需謹(jǐn)慎。炎琥寧注射液由穿心蓮的提取物穿心蓮內(nèi)酯制成，其主要有效成分為人工半合成的穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半脂鉀鈉鹽，能給病毒、細(xì)菌等微生物復(fù)制、生長(zhǎng)帶來(lái)抑制效果，同時(shí)抑制毛細(xì)血管通透性升高與水腫發(fā)生，并能抑制炎癥因子的大量釋放，從而對(duì)因內(nèi)毒素導(dǎo)致的炎癥與發(fā)熱等產(chǎn)生抑制效果，是臨床治療反復(fù)發(fā)熱性疾病、高熱不退等疾病的有效藥物[31-32]。一項(xiàng)有關(guān)炎琥寧注射液輔助常規(guī)西藥治療難治性?xún)和窝字гw肺炎的研究發(fā)現(xiàn)，輔助使用炎琥寧注射液后，患者的血清免疫球蛋白水平升高，炎癥細(xì)胞因子水平降低，整體治療效果優(yōu)于單純常規(guī)西藥治療，且未增加不良反應(yīng)發(fā)生率與復(fù)發(fā)率[33]。這進(jìn)一步提示了炎琥寧注射液在兒童肺炎支原體肺炎中的使用價(jià)值，未來(lái)可考慮將其作為兒童肺炎支原體肺炎的主要輔助中醫(yī)用藥。

3 中藥抗肺炎支原體的作用機(jī)制

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中藥用于兒童肺炎支原體肺炎治療的主要作用機(jī)制包括直接抑制、免疫調(diào)節(jié)、修復(fù)與保護(hù)上皮細(xì)胞、促微循環(huán)改善、緩解西醫(yī)治療帶來(lái)的不良反應(yīng)等[34]。近年來(lái)，越來(lái)越多的中醫(yī)學(xué)家對(duì)中藥使用后體外抑制肺炎支原體的直接作用進(jìn)行了研究，經(jīng)檢測(cè)中藥或方劑對(duì)支原體肺炎的最小抑菌濃度后評(píng)價(jià)藥物對(duì)肺炎支原體的抑菌能力發(fā)現(xiàn)，止咳平喘、清熱化痰類(lèi)藥物是具有直接抑菌作用的中藥成分，如莪術(shù)油可以直接抑制肺炎支原體、黃芩素可以通過(guò)抑制P1黏附分子表達(dá)來(lái)促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子蛋白表達(dá)產(chǎn)生機(jī)體免受肺炎支原體損傷的保護(hù)機(jī)制、桔?？傇碥湛梢灾苯右种品窝字гw的生長(zhǎng)繁殖等[35-37]。肺炎支原體感染造成的肺組織炎癥反應(yīng)與患者機(jī)體免疫直接相關(guān)，目前多數(shù)醫(yī)師對(duì)肺炎支原體致病機(jī)制仍偏向于免疫學(xué)說(shuō)，認(rèn)為機(jī)體免疫抑制、免疫功能紊亂、各類(lèi)細(xì)胞因子等均可能是直接導(dǎo)致肺炎支原體感染后兒童非典型肺炎發(fā)生與發(fā)展的主要原因[38-39]。正是這一學(xué)說(shuō)與推測(cè)，推動(dòng)祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)逐漸向中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，在使用麻杏石甘湯與克拉霉素聯(lián)合治療大鼠支原體肺炎模型后，與未使用中藥治療的模型組相比，用藥組的肺間質(zhì)內(nèi)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞均明顯減少，呼吸功能改善情況更好，且外周血各類(lèi)炎癥因子水平表達(dá)也呈顯著下降趨勢(shì)，尤其是腫瘤壞死因子-α降低更為顯著[40]。該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了中藥產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可能是其用于肺炎支原體肺炎的有效關(guān)鍵機(jī)制之一。肺炎支原體感染會(huì)損傷血管內(nèi)皮，引起血液流變學(xué)發(fā)生改變，且急性發(fā)作期還可能存在微循環(huán)障礙與凝血機(jī)制異常，這種血液系統(tǒng)的異?？赡芘c肺炎支原體感染后引發(fā)的過(guò)度炎癥反應(yīng)有關(guān)，此時(shí)患兒全身處于高凝狀態(tài)，血液的高凝狀態(tài)與血管內(nèi)皮損傷均會(huì)反作用于疾病，加重肺炎支原體肺炎的病情，推動(dòng)其發(fā)展[41]。故此時(shí)為患兒采取能夠改善微循環(huán)的治療手段極為關(guān)鍵。方瓊杰和郝宏文[42]使用清肺止痙活血方用于支原體肺炎的治療，結(jié)果顯示，患兒的血液高凝狀態(tài)明顯改善，該結(jié)果不僅表明了中藥在兒童肺炎支原體肺炎中的應(yīng)用價(jià)值，還進(jìn)一步表明了中藥使用后帶來(lái)的改善微循環(huán)機(jī)制可能是其治療有效的關(guān)鍵。此外，上皮細(xì)胞修復(fù)與保護(hù)、緩解西藥不良反應(yīng)等也是中藥用于兒童肺炎支原體肺炎治療有效的主要機(jī)制，但中藥治療的有效性與安全性仍待進(jìn)一步研究與觀察。

4 小 結(jié)

兒童肺炎支原體肺炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)醫(yī)師的研究方向仍以免疫為主，因其具有病程長(zhǎng)、療程長(zhǎng)等特點(diǎn)，長(zhǎng)時(shí)間使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素帶來(lái)的耐藥性與不良反應(yīng)使得其在臨床上的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)逐漸減弱，而中醫(yī)藥治療具有辨證論治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，故目前多考慮在西藥治療基礎(chǔ)上輔助合理中藥治療兒童肺炎支原體肺炎。中藥治療因療程短，可調(diào)節(jié)免疫、修復(fù)與保護(hù)上皮細(xì)胞等機(jī)制，其在臨床中的應(yīng)用越來(lái)越受重視，但目前仍存在較多不足之處，多數(shù)研究在開(kāi)展期間觀察療程時(shí)間較短，尚不能肯定中藥長(zhǎng)期治療的安全性，故中藥在兒童肺炎支原體肺炎中的安全性與可靠性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。