右美托咪定在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展

程禮，佟樂，周思宇

(鞍鋼集團(tuán)公司總醫(yī)院麻醉科，遼寧 鞍山 114002)

髖關(guān)節(jié)病變是骨科常見疾病，好發(fā)于老年人群，具有高致傷率、高致殘率等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的身心健康及生活質(zhì)量[1]。目前，髖關(guān)節(jié)病變的治療主要以髖關(guān)節(jié)置換術(shù)為主。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利用人工髖關(guān)節(jié)直接置換病變關(guān)節(jié)，達(dá)到恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能、改善患者生活質(zhì)量的目的，其治療老年髖關(guān)節(jié)病變具有較好的效果[2-3]。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)耗時(shí)較長、術(shù)中出血量多，由于多數(shù)患者為老年人，且老年人各主要臟器功能衰退，部分髖關(guān)節(jié)病變患者合并一種甚至多種疾病，術(shù)中較其他患病人群更易出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、腦血流量減少等，繼而可能發(fā)生一系列心腦血管并發(fā)癥，增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。因此，尋求一種安全、有效的麻醉方式，對(duì)提高手術(shù)安全性、保障患者生命安全意義重大。有研究顯示，在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中選用合適種類、劑量的麻醉藥物對(duì)患者術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定具有積極意義[6]。右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)是繼可樂定后被廣泛認(rèn)可并使用的高選擇性α腎上腺素能受體(α-adrenergic receptor，αAR)激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感神經(jīng)興奮等作用[7]。有研究顯示，Dex可阻滯兒茶酚胺釋放，輔助麻醉藥物發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)[8]。目前，Dex在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用已取得一定進(jìn)展。Dex對(duì)老年髖關(guān)節(jié)病變患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量、認(rèn)知功能、腎功能等均有影響，更多作用機(jī)制尚在探索中?，F(xiàn)就Dex在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 Dex藥理學(xué)機(jī)制

αAR可調(diào)節(jié)機(jī)體與內(nèi)源性兒茶酚胺釋放有關(guān)的生理功能，Dex作為高效能αAR激動(dòng)劑，可結(jié)合機(jī)體α1AR和α2AR，發(fā)揮抑制交感神經(jīng)興奮、鎮(zhèn)靜等作用。但有研究顯示，Dex主要作用于α2AR，且其結(jié)合α1AR、α2AR的比例約為1 620∶1[9]。Dex具有半衰期短、起效快等特點(diǎn)，進(jìn)入體內(nèi)后約6 min即可遍布全身，而且Dex主要經(jīng)肝臟代謝，通過糞便、尿液排出體外，對(duì)腎功能影響較小，有利于藥動(dòng)學(xué)預(yù)測(cè)[10]。同時(shí)，Dex可作用于腦干藍(lán)斑核內(nèi)的α2A腎上腺素能受體(alpha-2A adrenergic receptor，α2AAR)，維持自然非動(dòng)眼睡眠，因此在發(fā)揮鎮(zhèn)靜、抗焦慮等作用時(shí)不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，自然睡眠狀態(tài)下產(chǎn)生的血流信號(hào)與使用Dex后引發(fā)的血流信號(hào)基本相同，可見Dex有利于維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定[12]。與其他鎮(zhèn)靜劑相比，Dex還具有鎮(zhèn)痛作用。研究發(fā)現(xiàn)，脊髓內(nèi)與外周內(nèi)的α2AAR均可參與鎮(zhèn)痛過程，而Dex可激動(dòng)α2AAR發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果，減少術(shù)中、術(shù)后阿片類藥物的用量[13]。此外，Dex在刺激αAR抑制交感神經(jīng)興奮的同時(shí)，還可抑制兒茶酚胺釋放，繼而降低心排血量及心臟前后負(fù)荷，維持心肌氧的供需平衡[14]。

2 Dex在老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的作用

2.1鎮(zhèn)痛作用 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中相關(guān)手術(shù)操作會(huì)損傷神經(jīng)末梢，使神經(jīng)組織分泌炎癥因子，激活機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，繼而可能降低痛覺閾值，提高神經(jīng)元敏感性，增強(qiáng)傷害性疼痛刺激反應(yīng)，影響患者術(shù)后恢復(fù)[15]。阿片類藥物是臨床最常用的鎮(zhèn)痛藥物，其可結(jié)合大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞中的阿片受體，抑制神經(jīng)組織釋放P物質(zhì)，并可阻滯去甲腎上腺素、多巴胺等物質(zhì)釋放，繼而降低體內(nèi)環(huán)腺苷酸的濃度，具有較好的鎮(zhèn)痛效果[16]。雖然阿片類藥物具有較好的臨床效果，且可減輕患者疼痛程度，但有研究發(fā)現(xiàn)，多次使用阿片類藥物可能會(huì)造成耐受成癮，且可能誘發(fā)肌肉疼痛、出汗、惡心等不良反應(yīng)，增加患者身心負(fù)擔(dān)，延長康復(fù)進(jìn)程，因此其應(yīng)用受限[17]。

研究表明，Dex具有一定的鎮(zhèn)痛作用，其可抑制去甲腎上腺素釋放，并阻止疼痛信號(hào)傳輸至神經(jīng)系統(tǒng)，阻滯突觸前膜P物質(zhì)釋放，繼而發(fā)揮一定鎮(zhèn)痛作用[18]。曾德亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合羅哌卡因的鎮(zhèn)痛效果顯著優(yōu)于單用羅哌卡因。此外，陳慧敏等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合氟比洛芬進(jìn)行超前鎮(zhèn)痛更利于老年髖關(guān)節(jié)病變患者術(shù)后恢復(fù)，鎮(zhèn)痛效果較好。結(jié)合上述兩項(xiàng)研究可知，Dex聯(lián)合羅哌卡因、氟比洛芬或其他麻醉鎮(zhèn)痛效果更佳，且與低劑量Dex相比，高劑量Dex的鎮(zhèn)痛效果更好，同時(shí)不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)，因此未來可考慮將Dex與其他麻醉藥物聯(lián)合應(yīng)用，從而提高鎮(zhèn)痛效果。但上述研究均未觀察患者術(shù)中、術(shù)后阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用的總量，因此無法明確鎮(zhèn)痛效果是否與阿片類藥物的使用劑量有關(guān)，研究仍有局限，今后需進(jìn)一步研究探索。

2.2抗炎作用 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中手術(shù)操作引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)可能會(huì)使機(jī)體釋放多種組織活化因子，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、激肽、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)等，而這些物質(zhì)可能會(huì)影響患者的自主神經(jīng)功能，導(dǎo)致內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，激活生化反應(yīng)，且部分組織活化劑還可能增強(qiáng)痛覺感受器敏感性，加重患者術(shù)后疼痛感，影響其早期康復(fù)[21]。有研究顯示，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)切口引發(fā)的炎癥反應(yīng)可刺激炎癥因子釋放，增加術(shù)后切口感染、紅腫等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且部分炎癥因子還可能引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，造成神經(jīng)毒性或突觸神經(jīng)功能障礙[22]。

C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6是評(píng)價(jià)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的常用指標(biāo)，其中CRP是一種急性期蛋白，可反映機(jī)體炎癥反應(yīng)程度。研究顯示，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者的CRP水平升高，且可在術(shù)后24 h達(dá)最高值[23]。據(jù)報(bào)道，CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子高表達(dá)不僅會(huì)增加炎癥反應(yīng)程度，還會(huì)促進(jìn)IL-28、白三烯等炎癥介質(zhì)釋放，誘發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征，進(jìn)一步推進(jìn)疾病進(jìn)展，增加臨床治療難度[24]。研究發(fā)現(xiàn)，Dex在抑制交感神經(jīng)興奮的同時(shí)，還可激活體內(nèi)相關(guān)副交感神經(jīng)活性，繼而抑制炎癥因子釋放，降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)程度[25]。宋海明等[26]選取100例高齡髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者作為研究對(duì)象，并隨機(jī)分為對(duì)照組(注射咪達(dá)唑侖)和觀察組(注射Dex)，比較兩組患者的鎮(zhèn)靜效果及炎癥指標(biāo)變化。結(jié)果顯示，觀察組患者的CRP、TNF-α水平以及白細(xì)胞數(shù)量均低于對(duì)照組，而鎮(zhèn)靜評(píng)分高于對(duì)照組，證實(shí)了Dex對(duì)炎癥的抑制作用。但該研究未觀察髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者手術(shù)前、后的IL-6水平變化，無法確保結(jié)果的可比性與真實(shí)性，研究仍有局限。因此，未來需開展大樣本、前瞻性的研究驗(yàn)證Dex對(duì)炎癥因子釋放的抑制作用。

2.3改善腦氧代謝 腦組織具有高流量、低能量代謝儲(chǔ)備以及高代謝等特性，與其他組織相比，腦組織對(duì)缺血、缺氧的耐受能力較弱[27]。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期產(chǎn)生的手術(shù)創(chuàng)傷、酸堿平衡失調(diào)、手術(shù)出血等因素均會(huì)造成腦組織缺血、缺氧，導(dǎo)致腦組織氧供需失衡，發(fā)生腦氧代謝能量障礙[28]。研究顯示，髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后腦氧代謝能量障礙可誘發(fā)多種心腦血管并發(fā)癥(如認(rèn)知障礙)，且這種腦氧代謝能量障礙還會(huì)延長患者的恢復(fù)時(shí)間及住院時(shí)間，增加患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[29]。

腦組織缺血再灌注損傷過程較復(fù)雜，是多個(gè)環(huán)節(jié)互相作用的結(jié)果，目前腦損傷機(jī)制尚未明確，可能與兒茶酚胺釋放、炎癥反應(yīng)等有關(guān)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，腦組織受損時(shí)常伴有大量兒茶酚胺釋放，而兒茶酚胺大量釋放可能會(huì)增加腦氧代謝率，造成腦氧供需失衡，增加腦組織缺血性損傷[31]。動(dòng)物研究顯示，大量兒茶酚胺不僅可直接損害腦細(xì)胞，還可能增加腦神經(jīng)元對(duì)谷氨酸鹽的敏感性，而谷氨酸類興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可增加腦組織損傷[32]。Dex可抑制交感神經(jīng)興奮，降低血液循環(huán)中兒茶酚胺水平，并可激動(dòng)小動(dòng)脈、腦底動(dòng)脈環(huán)處平滑肌αAR，增強(qiáng)對(duì)應(yīng)的血管收縮力，因此Dex具有減少供應(yīng)區(qū)腦流量、降低腦氧耗等作用，繼而改善腦代謝能量，預(yù)防腦組織缺血、缺氧損傷[33]。韋秋鳳等[34]選取38例擇期行單側(cè)髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者，隨機(jī)分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與0.9%氯化鈉注射液注射組相比，Dex注射組患者的腦氧代謝及能量代謝指標(biāo)均顯著改善?？梢?，Dex可改善髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者腦氧代謝能量障礙，保護(hù)腦組織，但該項(xiàng)研究并未將Dex與其他同類藥物進(jìn)行比較，結(jié)論真實(shí)性有待考究。同時(shí)，該項(xiàng)研究并未觀察兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況，研究存在局限。今后應(yīng)重點(diǎn)觀察患者腦氧代謝、能量代謝指標(biāo)變化以及術(shù)后并發(fā)癥，明確Dex對(duì)腦氧代謝的改善作用及安全性，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

2.4改善認(rèn)知功能 認(rèn)知障礙是多種創(chuàng)傷性手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥，其不僅影響患者術(shù)后恢復(fù)，還會(huì)增加患者家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。有研究顯示，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率為15%～45.9%[35]。目前，老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與腦氧代謝能力降低、中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)[36]。研究表明，高濃度炎癥因子會(huì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，使神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，引發(fā)神經(jīng)功能障礙，繼而可能導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知障礙[37]。另有研究指出，IL-1是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥主要的炎癥因子，其水平升高可降低突觸可塑性，導(dǎo)致長時(shí)程增強(qiáng)位點(diǎn)紊亂，損傷學(xué)習(xí)與記憶功能，而且會(huì)刺激腦部除腦神經(jīng)元以外的細(xì)胞分泌肌動(dòng)蛋白，引發(fā)神經(jīng)退行性病變[38]。Dex可作用于藍(lán)斑，刺激突觸前膜α受體興奮，降低中樞交感神經(jīng)活性，具有抗焦慮、鎮(zhèn)痛等作用，Dex還可阻滯中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放炎癥因子，而認(rèn)知功能異?？赡芘c中樞系統(tǒng)炎癥反應(yīng)有關(guān)，因此，外科手術(shù)中應(yīng)用Dex可能會(huì)提高患者術(shù)后認(rèn)知功能[39]。因此，將Dex用于老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)可能對(duì)保護(hù)患者認(rèn)知功能具有積極意義。張?jiān)诒蟮萚40]選取72例老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者隨機(jī)分為0.9%氯化鈉注射液注射組和Dex注射組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Dex注射組患者術(shù)后1、3、7 d 簡易認(rèn)知功能量表評(píng)分顯著高于0.9%氯化鈉注射液注射組。另外，金鑫等[41]證實(shí)，與常規(guī)腰-硬聯(lián)合阻滯相比，常規(guī)腰-硬聯(lián)合阻滯聯(lián)合Dex更有利于促進(jìn)髖關(guān)節(jié)病變患者認(rèn)知功能恢復(fù)，在一定程度上可降低認(rèn)知障礙的發(fā)生率。綜上可知，Dex可改善髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知障礙，但其具體機(jī)制尚不明確。

2.5改善腎功能 髖關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)過程中應(yīng)激反應(yīng)會(huì)引發(fā)大量炎癥物質(zhì)生成，而較多炎癥因子可能損傷腎臟，導(dǎo)致無尿、少尿等，若不及時(shí)干預(yù)可能造成急性腎損傷，影響腎功能[42]。腎損傷分子1(kidney injury molecule-1，KIM-1)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是目前臨床評(píng)估早期腎損傷的敏感性指標(biāo)，作為一種跨膜蛋白，KIM-1表達(dá)量通常較低，但腎臟受損后，KIM-1的表達(dá)量顯著升高[43]。NGAL是一種由中性粒細(xì)胞分泌的脂質(zhì)運(yùn)載蛋白，可反映腎臟損傷程度，當(dāng)腎臟受損時(shí)，NGAL水平會(huì)隨著中性粒細(xì)胞水平的升高而升高[44]。有研究顯示，在缺血性疾病或炎癥疾病中，IL-6、TNF-α等炎癥因子可誘導(dǎo)NGAL生成，加重腎損傷[45]。因此，明確老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者手術(shù)前后KIM-1、NGAL水平，并采取相應(yīng)措施降低KIM-1、NGAL水平，對(duì)改善腎損傷意義重大。

有研究顯示，使用Dex可抑制抗尿激素分泌，解除抗尿激素對(duì)跨小管上皮細(xì)胞的電壓及電阻作用，同時(shí)還可阻滯鈉離子和過氧化氫的轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)揮利尿作用，保護(hù)腎臟功能[46]。朱富祖等[47]研究發(fā)現(xiàn)，Dex聯(lián)合咪達(dá)唑侖和丙泊酚，可減少術(shù)中丙泊酚用量，以維持患者血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，減小腎損傷。結(jié)合上述研究可知，Dex不僅可以減輕髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者術(shù)后腎功能損傷，還可以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，減少其他藥物用量，具有較好的臨床應(yīng)用效果，但該項(xiàng)研究并未排除術(shù)前伴有腎損傷的老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者，研究結(jié)果可能受到其他因素影響，研究存在一定的局限性。因此，未來應(yīng)進(jìn)一步開展更大樣量的研究，并排除可能影響研究結(jié)果的相關(guān)因素，明確Dex對(duì)腎臟的保護(hù)作用，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

3 小 結(jié)

作為常用的鎮(zhèn)靜藥物，Dex在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用效果較好。同時(shí)，Dex還具有較佳的鎮(zhèn)痛效果，可降低炎癥因子水平，改善腦氧代謝能力和認(rèn)知功能，保護(hù)腎臟，但目前關(guān)于Dex安全性的報(bào)道較少。另外，Dex在其他外科手術(shù)中的應(yīng)用也仍需進(jìn)一步探索。Dex除對(duì)老年髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的炎癥因子水平、腦氧代謝能量等有影響外，還會(huì)降低術(shù)后譫妄的發(fā)生率，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。因此，未來需開展Dex在其他外科手術(shù)中應(yīng)用的研究，進(jìn)一步明確Dex的作用，以為Dex在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用提供參考。