神經(jīng)肽Y在心血管疾病中的研究進(jìn)展

于福，江洪

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科 武漢大學(xué)心臟自主神經(jīng)研究中心 武漢大學(xué)心血管病研究所 心血管病湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，武漢 430060)

近年來(lái)，心血管疾病的患病率呈升高趨勢(shì)?！吨袊?guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病現(xiàn)患人數(shù)3.30億，其中高血壓2.45億、冠心病1 139萬(wàn)、心房顫動(dòng)487萬(wàn)、心力衰竭890萬(wàn)[1]，給我國(guó)衛(wèi)生體系帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并已發(fā)展成一個(gè)嚴(yán)重的公共健康衛(wèi)生問(wèn)題。神經(jīng)肽Y是1982年由Tatemoto等[2]首次從豬腦中分離出來(lái)的一種由36個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)遞質(zhì)，與肽YY和胰多肽同屬于胰多肽家族。神經(jīng)肽Y通過(guò)與特異性受體結(jié)合，在機(jī)體中參與多種生理學(xué)功能，包括調(diào)節(jié)情緒、食欲、胃腸動(dòng)力、激素分泌、免疫穩(wěn)態(tài)、血管舒縮、血管生成、心臟重構(gòu)、交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)傳遞等[3-6]。近年來(lái)，由于神經(jīng)肽Y對(duì)血管舒縮[7]、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[8]以及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用等[9]引起心血管領(lǐng)域研究者的廣泛關(guān)注。目前，神經(jīng)肽Y在心血管疾病中的作用尚缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)就神經(jīng)肽Y在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制予以綜述。

1 神經(jīng)肽Y的生物學(xué)特性

神經(jīng)肽Y在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)廣泛分布。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)肽Y存在于大腦皮質(zhì)、下丘腦及腦干，而在外周神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)肽Y主要位于神經(jīng)節(jié)后的交感神經(jīng)元，并與去甲腎上腺素共同釋放，從而響應(yīng)交感神經(jīng)刺激，發(fā)揮“共遞質(zhì)”的作用。另外，其他組織細(xì)胞(如血小板)也可以合成、釋放神經(jīng)肽Y[10]。同時(shí)，功能性神經(jīng)肽Y的生物合成需要通過(guò)其前體的裂解產(chǎn)生神經(jīng)肽Y1～36，隨后可在二肽基肽酶4的作用下進(jìn)一步裂解，從而產(chǎn)生神經(jīng)肽Y3～36[11]。神經(jīng)肽Y合成后通過(guò)軸漿運(yùn)輸方式運(yùn)輸至突觸神經(jīng)末梢，其中絕大多數(shù)儲(chǔ)存于大而致密的囊泡，釋放后通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)受體(Y1～Y6受體亞型)發(fā)揮作用[12]。這些受體介導(dǎo)的信息傳導(dǎo)均通過(guò)G蛋白偶聯(lián)進(jìn)行，可抑制腺苷酸環(huán)化酶的生物合成，進(jìn)而影響鈣離子的釋放。值得注意的是，這些受體部分具有協(xié)同功能，但也表現(xiàn)出不同的肽選擇偏好，如Y1受體主要與神經(jīng)肽Y1～36結(jié)合，而Y2受體更傾向于與神經(jīng)肽Y3～36進(jìn)行結(jié)合。

2 神經(jīng)肽Y與心血管疾病

神經(jīng)肽Y通過(guò)與心臟自主神經(jīng)的直接或間接作用調(diào)控心臟功能。此外，神經(jīng)肽Y在心血管疾病中表現(xiàn)出雙重作用，而這種雙重作用在很大程度上取決于神經(jīng)肽Y及其受體表達(dá)的模式和水平、二肽基肽酶4和腎上腺素能活性[13-15]。目前，已知與心臟相關(guān)的神經(jīng)肽Y受體主要包括Y1、Y2和Y5受體。然而，Stavrakis等[16]通過(guò)收集心房顫動(dòng)患者的左心房組織標(biāo)本并使用RNA測(cè)序檢測(cè)神經(jīng)肽Y受體RNA的豐度，發(fā)現(xiàn)除上述受體外，Y4受體也與心臟相關(guān)。這些神經(jīng)肽Y受體在多種心血管疾病(包括高血壓、冠心病、心律失常和心力衰竭)的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

2.1神經(jīng)肽Y與高血壓 高血壓是目前臨床最常見(jiàn)的心血管疾病，也是導(dǎo)致心腦血管意外事件發(fā)生的主要原因之一，其發(fā)病機(jī)制和治療一直是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的焦點(diǎn)[17]。通常認(rèn)為自主神經(jīng)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是維持血壓平衡的主要機(jī)制[18-19]。大量基礎(chǔ)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y與高血壓的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。如Moreau等[20]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓大鼠血漿中去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y樣免疫反應(yīng)水平與血壓呈顯著正相關(guān)，提示交感神經(jīng)釋放神經(jīng)肽Y增加可升高血壓并維持血壓處于較高水平。但目前神經(jīng)肽Y影響血壓的詳盡機(jī)制仍不明確。Zhao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，選擇性神經(jīng)肽Y1受體拮抗劑BIBP3226可以有效抑制外源性神經(jīng)肽Y的升壓反應(yīng)，提示部分神經(jīng)肽Y升壓作用可能通過(guò)神經(jīng)肽Y1受體介導(dǎo)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y與Y1受體結(jié)合后發(fā)揮血管收縮作用，并增強(qiáng)去甲腎上腺素介導(dǎo)的血管收縮作用[7]，而與Y2及Y5受體結(jié)合則可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中內(nèi)皮素1的分泌[22]。同樣，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和平滑肌對(duì)神經(jīng)肽Y反應(yīng)的改變也是高血壓模型動(dòng)脈血管收縮增強(qiáng)的原因之一[23]。神經(jīng)肽Y還可通過(guò)抑制腺苷等內(nèi)源性擴(kuò)血管介質(zhì)對(duì)冠狀動(dòng)脈的舒張效應(yīng)發(fā)揮作用。此外，二肽基肽酶4抑制劑西他列汀也可抑制神經(jīng)肽Y向神經(jīng)肽Y3～36轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致更多的神經(jīng)肽Y與Y1受體結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)血管收縮[11]。

神經(jīng)肽Y對(duì)血壓的作用還受性別、年齡及運(yùn)動(dòng)狀況等影響。在此基礎(chǔ)上，神經(jīng)肽Y也參與慢性腎臟病高血壓[15]和妊娠高血壓[24]的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。盡管上述絕大多數(shù)研究提示神經(jīng)肽Y可促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展，但仍有部分研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y具有降壓作用，可能受神經(jīng)肽Y的來(lái)源以及給藥部位的影響。Michalkiewicz等[25]將神經(jīng)肽Y及其Y1受體拮抗劑BIBP3226注入側(cè)腦室發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y通過(guò)Y1受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平發(fā)揮顯著的降壓作用，其增強(qiáng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制可改善一氧化氮缺乏性高血壓。因此，神經(jīng)肽Y對(duì)于高血壓的影響仍需要大量研究進(jìn)一步探索。

2.2神經(jīng)肽Y與冠心病 冠心病是主要的心血管疾病之一，全球病死率較高，以脂質(zhì)積累、平滑肌細(xì)胞增殖、局部血管炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、壞死和纖維化為特征，主要為血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后觸發(fā)的炎癥細(xì)胞活化以及一系列慢性炎癥反應(yīng)[26]。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y在平滑肌細(xì)胞增殖、血管炎癥反應(yīng)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其主要機(jī)制為交感神經(jīng)興奮釋放大量神經(jīng)肽Y，一方面，神經(jīng)肽Y具有收縮血管、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、激活血小板和炎癥因子以及介導(dǎo)胰島素抵抗等效應(yīng)[27-30]；另一方面，神經(jīng)肽Y與動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖、飲酒及吸煙)之間有密切聯(lián)系[5-6,31-33]。Li等[34]研究發(fā)現(xiàn)，血管成形術(shù)可上調(diào)大鼠血小板和神經(jīng)肽Y水平，進(jìn)而激活Y1和Y5受體，促進(jìn)新生內(nèi)膜形成。同時(shí)，神經(jīng)肽Y水平升高會(huì)引發(fā)血栓形成動(dòng)脈粥樣硬化樣病變和血管閉塞。Ruohonen等[35]對(duì)小鼠的研究顯示，神經(jīng)肽Y被輸送至頸動(dòng)脈損傷部位后，斑塊病變面積增加50%，且斑塊內(nèi)血小板聚集顯著增加，另外Y1、Y5受體表達(dá)顯著升高。提示神經(jīng)肽Y1、Y5受體可能參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中血小板的聚集和黏附，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。同時(shí)，神經(jīng)肽Y可通過(guò)直接或間接的血管收縮作用導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣或狹窄[36]。內(nèi)皮功能障礙后，升高的神經(jīng)肽Y可介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的脂質(zhì)吸收，進(jìn)而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化，而泡沫細(xì)胞的形成是動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中極為重要的步驟[29]。此外，內(nèi)皮中二肽基肽酶4分泌增多可增加神經(jīng)肽Y1～36向神經(jīng)肽Y3～36的裂解[37]，而神經(jīng)肽Y3～36對(duì)Y2和Y5受體具有更高的結(jié)合親和力，使神經(jīng)肽Y活性朝促血管生成的方向發(fā)展，進(jìn)一步增強(qiáng)了斑塊內(nèi)新生血管形成和病變的易損性[38]。另有研究表明，神經(jīng)肽Y過(guò)表達(dá)的小鼠血管周?chē)蚀蠹?xì)胞的活性明顯升高，提示神經(jīng)肽Y可能部分通過(guò)激活肥大細(xì)胞而影響斑塊進(jìn)展，且體外神經(jīng)肽Y誘導(dǎo)小鼠肥大細(xì)胞活化可導(dǎo)致促動(dòng)脈粥樣硬化介質(zhì)(白細(xì)胞介素-6、類胰蛋白酶等)的釋放[39]。既往研究提示，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減輕斑塊負(fù)擔(dān)并增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，而近年研究表明運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用部分是通過(guò)下調(diào)動(dòng)脈中神經(jīng)肽Y及其受體(尤其是Y1受體)的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)[40]。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)[41]。Herring等[42]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y水平較高的ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻力指數(shù)更高，而冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備明顯降低，并在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y通過(guò)增加血管平滑肌鈣波引起大鼠冠狀動(dòng)脈微血管收縮，顯著增加Langendorff心臟的冠狀動(dòng)脈阻力和梗死面積，且這些作用可被神經(jīng)肽Y1受體拮抗劑BIBO3304阻斷，提示神經(jīng)肽Y受體拮抗劑可能作為一種經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的新型輔助方法。此外，Halawa和Salomon[4]對(duì)82例急性心肌梗死溶栓治療后患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)未再通者血漿神經(jīng)肽Y水平仍較高，而再通者血漿神經(jīng)肽Y水平下降，且血漿神經(jīng)肽Y水平與急性心肌梗死后5 d的左心室射血分?jǐn)?shù)呈顯著負(fù)相關(guān)；隨訪30 d后，21例患者出現(xiàn)左心室收縮功能不全，左心室射血分?jǐn)?shù)<40%，其中11例患者出現(xiàn)心力衰竭的臨床癥狀；進(jìn)一步的多元回歸分析顯示，神經(jīng)肽Y>60 pg/ml是導(dǎo)致左心室收縮功能不全的獨(dú)立影響因素。表明神經(jīng)肽Y在急性心肌梗死后左心室重構(gòu)中同樣起重要作用，而降低神經(jīng)肽Y水平可能有效改善心肌梗死后心室重構(gòu)。Huang等[43]研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死大鼠和缺氧/過(guò)氧化氫處理的心肌細(xì)胞中神經(jīng)肽Y表達(dá)顯著增加；與心肌梗死大鼠相比，神經(jīng)肽Y基因敲除大鼠的梗死面積減小，血清乳酸脫氫酶活性、心肌細(xì)胞凋亡以及胱天蛋白酶3的表達(dá)和活性顯著降低，心臟收縮功能明顯改善。綜上所述，神經(jīng)肽Y作為一種加劇動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，參與心肌缺血時(shí)對(duì)交感神經(jīng)活性的反應(yīng)，并在急性缺血過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而近年來(lái)不斷出現(xiàn)的神經(jīng)肽Y受體拮抗劑可能成為治療動(dòng)脈粥樣硬化及再狹窄的新策略。

2.3神經(jīng)肽Y與心律失常 心律失常與心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡有關(guān)，其中惡性室性心律失常的發(fā)生往往伴隨心臟交感神經(jīng)的過(guò)度激活[44]。神經(jīng)肽Y作為一種交感神經(jīng)遞質(zhì)，在交感神經(jīng)興奮后被大量釋放，可能在心律失常的觸發(fā)、維持過(guò)程中扮演重要角色。但目前關(guān)于神經(jīng)肽Y對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)直接作用的研究較少。近年來(lái)，有研究者在豬模型上通過(guò)刺激星狀神經(jīng)節(jié)引起交感神經(jīng)興奮，之后給予高劑量普萘洛爾(1.0 mg/kg)，發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)刺激介導(dǎo)的電生理效應(yīng)仍存在，且激活恢復(fù)間期仍有縮短，但給予神經(jīng)肽Y1受體拮抗劑BIBO3304可在增強(qiáng)肌力的同時(shí)降低這些電生理效應(yīng)，表明交感神經(jīng)的部分電生理效應(yīng)由神經(jīng)肽Y介導(dǎo)[45]。而Stavrakis等[16]通過(guò)測(cè)量陣發(fā)性、持續(xù)性及長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者左心房中神經(jīng)肽Y受體RNA的豐度發(fā)現(xiàn)，3種類型心房顫動(dòng)患者均不表達(dá)神經(jīng)肽Y3受體，而與陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者相比，持續(xù)性、長(zhǎng)期持續(xù)性心房顫動(dòng)患者除表達(dá)神經(jīng)肽Y2受體外，神經(jīng)肽Y1、Y4及Y5受體表達(dá)水平均顯著升高，表明左心房神經(jīng)肽Y受體表達(dá)水平與心房顫動(dòng)進(jìn)展有關(guān)。近年也有研表證明，神經(jīng)肽Y可顯著增加大鼠ST段抬高型缺血再灌注模型中室性心動(dòng)過(guò)速和心室顫動(dòng)的發(fā)生率，而應(yīng)用神經(jīng)肽Y1受體拮抗劑BIBO3304可預(yù)防這一現(xiàn)象的發(fā)生[46]。因此，抑制神經(jīng)肽Y1受體的藥物與β受體阻滯劑可能具有協(xié)同作用，未來(lái)可能作為一種新的抗心律失常治療方法。

2.4神經(jīng)肽Y與心力衰竭 慢性心力衰竭是心血管疾病發(fā)展的終末階段，交感神經(jīng)持續(xù)興奮是主要的病理生理機(jī)制之一，當(dāng)發(fā)生心力衰竭時(shí)，機(jī)體交感神經(jīng)代償性興奮，心率加快、心排血量增加，以維持機(jī)體的正常血供，同時(shí)心臟做功增加，失代償期心力衰竭則進(jìn)一步加劇[47]。近年來(lái)心力衰竭的診療水平已顯著提高，但病死率仍較高，研究顯示，心力衰竭患者的住院病死率為4.1%[48]。神經(jīng)肽Y作為具有血管活性的神經(jīng)遞質(zhì)，普遍存在于交感神經(jīng)末梢，可導(dǎo)致心力衰竭進(jìn)一步加重。神經(jīng)肽Y除對(duì)血管的收縮作用外，還可在小冠狀動(dòng)脈水平拮抗由于心肌細(xì)胞缺血缺氧而產(chǎn)生的擴(kuò)血管代謝產(chǎn)物(如腺苷)介導(dǎo)的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張作用，進(jìn)而促進(jìn)慢性心力衰竭患者血管擴(kuò)張。Schwertfeger等[8]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)肽Y通過(guò)激活突觸前Y2受體抑制人心臟副交感神經(jīng)傳遞，鑒于充血性心力衰竭中交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)同時(shí)副交感神經(jīng)活動(dòng)往往受到抑制[49]，神經(jīng)肽Y可能是心力衰竭患者副交感神經(jīng)傳遞受損的原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)肽Y還具有負(fù)性變時(shí)、變力作用[50]。此外，神經(jīng)肽Y可破壞大鼠心肌細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)、干擾其能量代謝[51]，還可以介導(dǎo)心肌肥大以及激活心肌成纖維細(xì)胞[52]，而后者往往是心力衰竭過(guò)程的關(guān)鍵步驟。?zkaramanlGür等[53]的研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者神經(jīng)肽Y水平較高可能與腦鈉肽水平以及反映心力衰竭嚴(yán)重程度的超聲心動(dòng)圖參數(shù)有關(guān)。神經(jīng)肽Y不僅參與心力衰竭的發(fā)生發(fā)展，還與其預(yù)后聯(lián)系緊密。Ajijola等[12]研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性心力衰竭患者冠狀竇神經(jīng)肽Y水平與患者的不良結(jié)局有關(guān)，神經(jīng)肽Y水平越高，復(fù)合終點(diǎn)事件(死亡、心臟移植及心室輔助裝置放置)的發(fā)生率越高，預(yù)后越差，且冠狀竇神經(jīng)肽Y水平升高的機(jī)制可能是神經(jīng)元釋放增加而不是合成增加，但需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

神經(jīng)肽Y通過(guò)影響血壓、血管收縮、斑塊形成、神經(jīng)遞質(zhì)釋放以及炎癥反應(yīng)等在多種心血管疾病過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色，神經(jīng)肽Y受體拮抗劑的使用可能具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。但神經(jīng)肽Y的作用范圍極其廣泛，且多種受體亞型的心臟保護(hù)或致病作用仍不明確。由于神經(jīng)肽Y在血漿和局部組織中的水平可能存在差異，其真實(shí)水平較難檢測(cè)。未來(lái)仍需大量基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)一步明確神經(jīng)肽Y及其不同受體亞型在心血管疾病中的作用，以探究神經(jīng)肽Y作為心血管疾病治療靶點(diǎn)的潛在應(yīng)用價(jià)值。