慢性高原肺動脈高壓右心室功能評估的研究進展

向科瑾，郭應(yīng)坤

(1.西藏自治區(qū)人民政府駐成都辦事處醫(yī)院放射科，成都 610041； 2.四川大學華西第二醫(yī)院a.放射科,b.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041)

慢性高原肺動脈高壓(high-altitude pulmonary hypertension，HAPH)是由高原低壓、缺氧引起的肺中小血管功能和器質(zhì)性改變所致的慢性高原特發(fā)性疾病[1-2]，好發(fā)于高原地區(qū)(海拔>2 500 m)居民，可導致患者右心室功能不全及心力衰竭[2]?！吨袊蝿用}高壓診斷與治療指南(2021版)》[3]和2015年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會發(fā)布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》[4]均指出，肺動脈高壓的治療目標是維護患者右心室功能，且肺動脈高壓危險分層的各指標、治療前后的評估也均圍繞右心室功能制訂，可見，右心室功能評估對于HAPH患者的診治至關(guān)重要。HAPH的主要病理生理改變?yōu)槁匀毖酢⒌蛪核碌姆涡⊙苁湛s和肺血管重建，而肺小血管收縮和肺血管重建可引起缺氧性肺動脈高壓，進而導致患者右心室功能不全、心力衰竭甚至死亡[5]。目前，關(guān)于HAPH引發(fā)右心室功能受損的具體機制仍在探索中[6-7]，但其早期臨床的無創(chuàng)評估方法已取得一定進展，且已成為目前的研究熱點[7-11]。現(xiàn)就HAPH患者右心室功能評估的研究進展予以綜述。

1 HAPH患者右心室功能損傷的機制

HAPH以肺動脈壓增高、右心室肥厚以及低氧血癥為主要臨床特征。HAPH的發(fā)病率男性高于女性，且高原地區(qū)人群的發(fā)病率、病死率較高[8-9]。研究表明，HAPH的病因主要與環(huán)境、基因及遺傳相關(guān)；其發(fā)病機制主要為長期缺氧、低壓引起肺泡氧分壓降低，導致肺中小動脈收縮、肺血管重構(gòu)及肺血流阻力增加，進而導致缺氧性肺動脈高壓[8]。HAPH右心功能損傷的機制較復雜，主要涉及氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、鈣超載、內(nèi)皮細胞功能紊亂、慢性炎癥、肺血管重構(gòu)以及心臟早期適應(yīng)性增厚等[9-13]。此外，高原長期低氧、低壓、高寒相互作用所致的缺氧性肺動脈高壓以及肺血流阻力增加亦會導致右心負荷增加、右心室心肌肥厚，最終導致心肌及心臟傳導系統(tǒng)的不可逆性損傷[11，13]。

2 HAPH患者右心室功能的評估

目前臨床常用的HAPH患者右心室功能評估方法主要包括右心導管檢查、生物標志物、心電圖、胸部X線片、心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)、超聲心動圖(ultrasonic cardiogram，UCG)、CT以及放射性核素顯像等。

2.1右心導管檢查 右心導管檢查是臨床評價右心室收縮及舒張功能的“金標準”[3-4]。有研究通過右頸內(nèi)靜脈通路置入導管分別測定HAPH患者右心房壓、右心室收縮壓及舒張末壓、肺動脈壓以及肺循環(huán)血流量等，并計算右心室舒張末期容積、肺血管阻力、心排血量等可反映右心室前、后負荷及收縮性的功能指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HAPH患者存在不同程度的右心室功能降低，提示右心室功能受損[11，14]。此外，右心導管技術(shù)還可監(jiān)測血氧指標，漂浮導管技術(shù)可測定肺動脈楔壓，確定肺動脈高壓患者的血流動力學改變，判斷血流動力受損程度[3]。但右心導管檢查為有創(chuàng)檢查，不適用于HAPH患者的反復評估及長期隨訪，因此，隨著無創(chuàng)性評估技術(shù)的發(fā)展，其臨床應(yīng)用逐漸減少。

2.2生物標志物 血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N端腦鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide，NT-proBNP)已被推薦為肺動脈高壓患者臨床診斷、危險分層、療效評估以及病程轉(zhuǎn)歸的重要指標[15-16]。BNP屬于神經(jīng)內(nèi)分泌激素，血漿BNP激素原脫去無活性的N端片段后即為NT-proBNP。血漿NT-proBNP是反映肺動脈高壓、心力衰竭、慢性肺部疾病的臨床指標，且較BNP更易在體外保存，也更易評估[17]。研究證實，NT-proBNP水平與血流動力學變化及右心室收縮功能障礙相關(guān)[15]，且NT-proBNP診斷右心室收縮功能障礙的靈敏度和特異度均較高[16-17]。

此外，血清肌鈣蛋白T是評價心肌損傷嚴重程度的重要生物標志物，與右心室功能障礙相關(guān)，可作為肺動脈高壓右心室后負荷增加的生物學標志物[18]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)是一類炎癥蛋白，可較敏感地反映全身炎癥狀態(tài)。血清CRP水平上調(diào)是心血管疾病的獨立危險因素，血清CRP上調(diào)水平的差異可反映右心室對壓力負荷適應(yīng)性的差異[19]。有研究報道，CRP可通過Toll樣受體4促進腫瘤壞死因子-α的合成與分泌，引起局部血管平滑肌炎癥；此外，CRP還可誘導血管內(nèi)皮細胞分泌大量內(nèi)皮素-1、血管性假血友病因子等血管調(diào)節(jié)因子，參與內(nèi)皮細胞功能障礙及微血栓形成等病理過程，從而介導右心室功能變化[20]。胱抑素C為半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可高效敏感地反映腎小球濾過功能[21]。由于腎功能不全與心功能異常相關(guān)，胱抑素可準確評估HAPH右心衰竭患者肺動脈高壓的嚴重程度，且與肺功能參數(shù)變化相關(guān)[21-22]。此外，血清鈉水平異常降低(≤135 mmol/L，低鈉血癥)與HAPH伴右心衰竭患者的不良預后有關(guān)，低鈉血癥提示右心衰竭急性加重[18，23]。另有報道顯示，HAPH右心室壓力超負荷患者的微RNA表達譜異常，而微RNA可參與心臟應(yīng)激、右心室心肌重塑以及心肌纖維化等病理過程[22-25]。綜上，生物標志物對HAPH患者右心室功能損傷有一定提示作用，但很難對右心室功能受損進行全面、定量及早期評估。目前，NT-proBNP與BNP已被推薦為HAPH患者基線評估的重要生物標志物[3-4]。

2.3心電圖 心電圖已廣泛用于肺動脈高壓患者心功能狀態(tài)評估，尤其是肺動脈高壓伴右心室肥厚的患者。肺動脈高壓患者常伴右心電生理或電傳導異常，心電圖以右心增大最常見，雖然右心室肥厚診斷肺動脈高壓特異度較高，但靈敏度較低[2-3]。HAPH患者的心電圖結(jié)果提示，HAPH患者存在右心阻力負荷增加等特點[9，18，23]，包括電軸右偏、V1導聯(lián)R/S>1、V5導聯(lián)R/S<1、肺型P波以及右束支傳到阻滯等征象，而心電圖特殊征象的出現(xiàn)與右心室肥厚、擴張及心肌缺血相關(guān)。龔帆影等[26]分析200例肺動脈高壓患者心電圖參數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)V1導聯(lián)R波振幅與病死率相關(guān)，同時V1導聯(lián)R波振幅與V5導聯(lián)S波振幅之和也與病死率相關(guān)，經(jīng)3個月治療后，肺動脈高壓患者心電圖參數(shù)顯著改善。心電圖的優(yōu)勢在于操作簡便、出具結(jié)果迅速，且為無創(chuàng)性檢查，便于在臨床工作中開展，在肺動脈高壓患者的診斷和右心室功能初步評估方面具有一定臨床應(yīng)用價值。然而，心肌損傷及心功能受損并不總能顯示出心電圖異常，且目前關(guān)于心電圖在肺動脈高壓預后評估中的研究尚處于初級階段，因此心電圖并不能作為診斷或排除HAPH的依據(jù)。

2.4影像學評估技術(shù) 傳統(tǒng)影像學檢查方法在評估右心室功能時均存在一定局限，如既往常通過胸部X線片診斷HAPH，且以右心室增大、肺動脈段擴張、右下肺動脈增粗為典型肺動脈高壓征象，因此診斷價值十分有限[3]；胸部CT及肺動脈灌注造影可顯示胸肺部的詳細信息(包括心臟、血管、肺實質(zhì)及縱隔病變等)，提示右心室、右心房擴大以及主肺動脈擴張；還可通過測量主肺動脈與升主動脈直徑比評估肺動脈高壓的可能性，為肺動脈高壓患者診斷、治療、預后提供有效信息[3-4]，但CT及肺動脈灌注造影會造成電離輻射損傷，肺動脈灌注及CT增強檢查均需注射造影劑，而患者注射造影劑存在過敏風險[3]；放射性核素顯像雖可反映心室收縮功能、灌注和代謝，并對右心室的形態(tài)學、射血分數(shù)進行評估[3]，但顯像劑含放射性且檢查費用昂貴，因此較難普及。而UCG與CMR均是無創(chuàng)、無輻射且高效的影像學檢查手段，尤其CMR可在不使用放射性藥物的情況下對右心室功能異常及心肌損傷進行早期而全面的評估，因此是心功能評估的金標準。

2.4.1UCG 目前，國內(nèi)外關(guān)于HAPH的研究多應(yīng)用多普勒超聲心動圖測定肺動脈收縮壓(systolic pressure pulmonary artery，SPAP)，同時測量右心室收縮功能參數(shù)以評估右心室功能。國際上以SPAP>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)為UCG輔助診斷HAPH的標準[4]，我國則以SPAP>50 mmHg為診斷HAPH標準[2]。有研究表明，對于SPAP>60 mmHg的HAPH患者，UCG所評估的SPAP、心排血量、舒張末期容積等指標與右心導管存在較好的一致性[11，14]。

UCG可全面反映心臟的解剖和功能，并可無創(chuàng)性定量分析肺動脈壓力，且操作快捷、可重復性高。王俊寶等[27]應(yīng)用脈沖多普勒測量并計算HAPH患者舒張期室間隔厚度、面積變化分數(shù)、右心室三尖瓣環(huán)收縮期位移幅度以及右心室射血分數(shù)等指標，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅲ～Ⅳ級的患者上述指標均發(fā)生不同程度改變，提示右心室功能受損。范絢維等[28]應(yīng)用超聲應(yīng)變技術(shù)檢查68例HAPH患者發(fā)現(xiàn)，患者右心室整體縱向收縮峰值應(yīng)變、右心室前游離壁基底段應(yīng)變、中游離壁基底段應(yīng)變、后游離壁基底段應(yīng)變、前游離壁中段應(yīng)變、中游離壁中段應(yīng)變、中間隔基底段應(yīng)變、前間隔基底段應(yīng)變、中間隔中段應(yīng)變以及前間隔中段應(yīng)變均較正常對照者降低，且右心室整體縱向收縮峰值應(yīng)變與肺動脈收縮壓呈負相關(guān)，提示早期右心室功能障礙。UCG測量肺動脈壓力的常用方法主要包括：①瓣膜反流壓差估測法；②心內(nèi)分流估測法；③肺動脈血流頻譜測量法[29]。有報道顯示，HAPH患者右心導管與UCG檢查參數(shù)結(jié)果具有良好相關(guān)性，提示UCG檢查可較準確地反映患者肺動脈高壓的嚴重程度，可用于HAPH患者的廣泛篩查和臨床評估[30-31]。

近年來，二維斑點追蹤技術(shù)、三維斑點追蹤技術(shù)用于HAPH患者右心室功能評估的報道逐漸增多[31]。二維斑點追蹤技術(shù)、三維斑點追蹤技術(shù)可準確地對右心室功能進行定量評估，更早發(fā)現(xiàn)亞臨床患者的右心室功能障礙。UCG的優(yōu)勢在于無創(chuàng)、無輻射、在基層醫(yī)院普及率高，同時還可評估HAPH患者的肺動脈病變、右心室功能等，未來還可結(jié)合二維/三維斑點追蹤技術(shù)及超聲應(yīng)變技術(shù)早期定量評估右心室功能受損。但UCG也存在不足，如診斷結(jié)果依賴人為操作和主觀經(jīng)驗、空間分辨率低、聲窗受骨骼限制、無法完整顯示近場圖像等，尤其無法反映HAPH患者的心肌改變，對早期右心室心肌損傷診斷價值有限。

2.4.2CMR CMR具有無創(chuàng)、無輻射、重復性好、軟組織分辨率高等優(yōu)點，是國際公認的右心室功能評價“金標準”[32]，其評價指標主要包括右心室容積、右心室射血分數(shù)、右心室面積變化分數(shù)、心肌質(zhì)量等。孟莉和鮑海華[33]通過研究成年高原性心臟病患者CMR發(fā)現(xiàn)，其主要表現(xiàn)為右心室、室間隔增厚以及肺動脈高壓，且多在晚期出現(xiàn)右心室射血分數(shù)減低、右心衰竭等。已有研究證實，與健康對照者相比，HAPH患者右心室心肌質(zhì)量顯著增加，心室質(zhì)量指數(shù)>0.6則提示肺動脈高壓[34]。臨床隊列研究報道，肺動脈高壓患者的心室質(zhì)量指數(shù)與右心導管測量的肺動脈壓力相關(guān)性最強，且診斷肺動脈高壓的準確率最高[35]。由于HAPH進展過程中右心室容積變化早于臨床癥狀出現(xiàn)，右心室舒張末期容積增加是進行性右心室功能衰竭最準確的早期標志[36-37]。楊帆等[38]報道，CMR可重復性強，且兼具多參數(shù)成像特點，可高效準確地為肺動脈高壓診斷提供多方位、多結(jié)構(gòu)的形態(tài)及功能學信息。另有研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CMR檢測得到的心功能指標可反映肺動脈高壓患者病程的嚴重程度，其中右心室射血分數(shù)、右心室三尖瓣環(huán)收縮期位移幅度、左心室每搏輸出量指數(shù)降低以及心室質(zhì)量指數(shù)升高等均提示肺動脈高壓患者的病情較重且預后較差[39]。綜上，CMR檢查可為肺動脈高壓患者心功能及形態(tài)學評估提供大量有效信息。

此外，右心室組織追蹤技術(shù)也可準確、快速獲取右心室高質(zhì)量電影圖像，評估右心室整體及局部功能狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，HAPH患者右心室功能、右心室整體峰值應(yīng)變、峰值位移絕對值均顯著減小，證實右心室組織追蹤技術(shù)可定量分析右心室收縮功能，是評價右心室收縮功能改變的可靠指標[40]。相位對比法磁共振成像是監(jiān)測HAPH患者肺循環(huán)及早期右心室功能改變的潛在非入侵性工具，可敏感地檢測出低氧所致的肺循環(huán)動力學變化，并提供多項血流動力學參數(shù)，包括血流加速時間和容積、最大平均速度以及最大和最小面積等。若低氧性肺動脈高壓患者出現(xiàn)主肺動脈順應(yīng)性減低，而最大、最小面積增加，則提示血流加速容積與肺血管阻力呈負相關(guān)[41]。4D Flow通過將3D 相位對比法磁共振成像、電影序列及三方向速度編碼相結(jié)合，無創(chuàng)性地對心血管血流情況進行定性、定量分析，動態(tài)三維顯示肺動脈及右心室血流動力特征。4D Flow可準確測量血流方向、速度、剪切力等重要參數(shù)，有助于HAPH患者的診斷，且可早期發(fā)現(xiàn)右心室功能異常并及時干預治療[41]。此外，多項CMR新技術(shù)也逐漸應(yīng)用于臨床研究，如T1 mapping[42]、T2 mapping[42]、4D Flow以及擴散加權(quán)成像[41]等。但這些新技術(shù)在HAPH患者右心室功能異常及心肌損傷方面應(yīng)用的報道較少見，仍有待進一步探索。

3 小 結(jié)

HAPH主要表現(xiàn)為進行性肺動脈高壓繼發(fā)右心增大、室壁肥厚及功能異常，且可能與缺氧性肺動脈高壓和肺血管阻力增加導致的心臟受累相關(guān)。準確評估HAPH患者右心室功能，有助于早期診斷、及時治療并有效控制心肌損傷，改善患者預后。超聲心動圖是評估HAPH患者右心室功能的首選方法。作為無創(chuàng)評估右心室功能的金標準，CMR是HAPH患者右心室功能評估、心肌損傷監(jiān)測及預后判斷的理想方法，尤其是CMR心肌組織特征成像有助于HAPH患者右心室心肌損傷的早期檢出和量化評價。但未來仍需大樣本、多中心、前瞻性的臨床隊列研究以明確CMR在HAPH患者右心室心肌損傷評估中的價值，并不斷完善相關(guān)專家共識或臨床指南，為HAPH患者的治療提供幫助。