生酮飲食與臨床常見疾病關系的研究進展

趙莎莎，吳麗，張以婧，方程嫻，張函琪，王佳盈，包嘉琪，丁夢梅，吳立山，葉緒富，羅駿杰，魏華

(1.寧波衛(wèi)生職業(yè)技術學院，浙江 寧波 315100； 2.美康生物科技股份有限公司，浙江 寧波 315104；3.寧波海爾施醫(yī)學檢驗所有限公司，浙江 寧波 315899； 4.浙江藥科職業(yè)大學，浙江 寧波 315599)

隨著人們生活方式的改變和人口老齡化的加劇，腫瘤、糖尿病、阿爾茨海默病等的發(fā)病率和病死率也在逐年升高。藥物在治療這些疾病的同時會對機體造成一定損傷，如產生耐藥、引起肝腎功能異常、刺激消化道黏膜。飲食調整在臨床疾病治療中具有輔助作用，如生酮飲食是一種含有高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白的飲食方式。1921年，生酮飲食被認為是一種能夠輔助治療癲癇的方法[1]。1996年后，生酮飲食作為一種輔助治療癲癇的有效療法在世界范圍內廣泛應用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食的適用范圍越來越廣泛，對肺癌[2]、顱腦惡性腫瘤[3]、子宮內膜癌[4]、高原低氧環(huán)境下神經元損傷[5]、癲癇[6]、創(chuàng)傷性顱腦損傷[7]、哮喘[8]、代謝綜合征[9]、阿爾茨海默病[10]等具有輔助治療作用。目前，生酮飲食在動物模型上取得較好的療效，國內外均有生酮飲食在多種疾病中應用的報道，但生酮飲食與臨床常見疾病的關系仍需深入研究?，F(xiàn)就生酮飲食與臨床常見疾病關系的研究進展予以綜述。

1 生酮飲食的概述

生酮飲食是以生成酮體作為替代能量的飲食方式，含有較低的碳水化合物和適量的蛋白質。生酮狀態(tài)下，機體切換為以脂肪分解為主的供能模式。酮體在機體內易運輸，可在線粒體內膜以及血中轉運，且不需要載體，能夠節(jié)省葡萄糖為大腦提供能量，減少機體對葡萄糖的需求[11]。臨床上，中鏈脂肪酸是生酮飲食的主要供能來源，其中包括中鏈三酰甘油生酮飲食、改良阿特金斯飲食和低血糖指數治療生酮飲食[12]。目前生酮飲食可用于肺癌[2]、顱腦惡性腫瘤[3]等的輔助治療，對代謝性疾病及阿爾茨海默病[10]等也有一定效果。

2 生酮飲食對臨床常見疾病的影響

2.1生酮飲食與常見的惡性腫瘤 目前有大量的動物實驗及臨床試驗結果提示，生酮飲食能夠抑制常見惡性腫瘤(包括肺癌、顱腦惡性腫瘤、子宮內膜癌)的生長，但具體作用機制尚需深入研究。

放療作為肺癌最常用的治療方法之一存在多種不良反應，生酮飲食與放療結合可以更好地抑制腫瘤生長。張凡等[2]將接種了人肺癌細胞的裸鼠分為標準飲食組和生酮飲食組，并記錄裸鼠皮下移植瘤的發(fā)展情況，結果顯示，與標準飲食組相比，生酮飲食組裸鼠血酮水平明顯升高，且裸鼠體重減輕、移植瘤生長緩慢，移植瘤的生長被抑制。Allen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食聯(lián)合放療導致脂質過氧化所介導的腫瘤細胞氧化損傷增加，使得腫瘤對放療的敏感性增強，進而抑制腫瘤生長。因此，生酮飲食聯(lián)合放療應用于肺癌治療具有積極作用。

近年來，顱腦惡性腫瘤的發(fā)病率明顯升高，其不良結果嚴重影響患者的生活質量。生酮飲食可抑制顱腦惡性腫瘤生長。Champ等[14]對6例Ⅲ～Ⅳ級多形性膠質母細胞瘤患者采用生酮飲食聯(lián)合放化療，其中4例患者生存時間較長。生酮飲食通過抗腫瘤血管形成和腫瘤細胞侵襲等機制影響腦膠質瘤的生存[1]。

神經母細胞瘤是一種源自交感神經系統(tǒng)的神經內分泌性腫瘤，在兒童期最常見，占所有兒童癌癥死亡人數的15%[15]。賀嬌嬌等[3]將人神經母細胞瘤細胞株SH-SY-5Y皮下移植瘤接種于雌性裸鼠，將含有移植瘤的裸鼠隨機分為標準飲食組與生酮飲食組，結果顯示，與標準飲食組相比，生酮飲食組裸鼠血糖降低、體重減輕、移植瘤的體積減小、自噬體增多，且存活期明顯延長，表明生酮飲食可明顯抑制腫瘤生長。

子宮內膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一[16]，嚴重影響女性的生育功能，生酮飲食對抑制子宮內膜癌的生長有積極作用。王麗莉等[4]將注射子宮內膜癌細胞懸液的裸鼠分為標準飲食組和生酮飲食組，觀察腫瘤生長情況，結果表明，與標準飲食組相比，生酮飲食組裸鼠的血糖和重量降低、腫瘤體積減小、血酮升高，提示生酮飲食可抑制人子宮內膜癌的生長。Cohen等[17]研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌或子宮內膜癌患者采用生酮飲食后，情緒問題和失眠問題均得到改善，對食物特別是甜食的渴望降低。

2.2生酮飲食與常見的神經系統(tǒng)疾病 生酮飲食對高原低氧環(huán)境下神經元損傷、癲癇、創(chuàng)傷性顱腦損傷、阿爾茨海默病等具有一定改善作用，其影響效果也受到越來越多的關注。

研究發(fā)現(xiàn)，當受試人群從平原地區(qū)進入高原地區(qū)時，機體腦組織發(fā)生缺氧，造成不同程度的腦損傷和認知損傷[18]。研究表明，高原低氧環(huán)境可導致人體感知、判斷和記憶力等認知功能受損[19]。Zhao等[5]研究表明，生酮飲食通過增加組蛋白乙酰化修飾來改善低氧認知功能障礙。鐘婷等[20]將C57BL/6小鼠隨機分為低氧對照組和低氧生酮組，分別給予3周標準飲食組和生酮飲食飲食，并置于低壓氧艙中。結果表明，與低氧對照組相比，低氧生酮組細胞數量增多，排列整齊，腦組織線粒體的耗氧率明顯升高，其機制可能是通過提高線粒體的氧化呼吸能力，改善線粒體做功，減輕神經元損傷。

目前飲食療法是治療癲癇的主要治療方法，可抑制癲癇發(fā)作。梁燕等[6]將90例難治性癲癇患兒分為兩組，對照組患兒實施抗癲癇治療,聯(lián)合組在對照組基礎上加用生酮飲食療法，治療6個月后發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患兒癲癇的發(fā)作頻率降低，可見生酮飲食對難治性癲癇有較好的療效。Roehl等[21]對55例癲癇患者進行了為期3個月的生酮飲食治療，其中76%的患者癲癇發(fā)作頻率明顯下降。結節(jié)性硬化癥是癲癇發(fā)作的常見癥狀，Yamada等[22]應用生酮飲食治療12例結節(jié)性硬化患者，干預治療6個月后，患者癲癇發(fā)作次數均減少，42%的患者可以完全控制發(fā)作，僅1例患者無效，表明生酮飲食可抑制癲癇發(fā)作。

創(chuàng)傷性顱腦損傷所帶來的危害已引起普遍關注。創(chuàng)傷性顱腦損傷是指外力作用于頭部所致的顱骨、腦膜等部位的機械形變損傷[23]。顱腦損傷后葡萄糖代謝減少[24]，此時腦部的主要供能物質是酮體，所以酮體含量的增加有利于減輕腦損傷。鐘務招等[7]建立了自由落體創(chuàng)傷性顱腦損傷模型，進行生酮飲食與正常飲食的實驗觀察，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可通過改善腦部水腫情況發(fā)揮保護作用。

生酮飲食屬于膳食營養(yǎng)干預療法的一種，能夠減輕阿爾茨海默病患者腦組織損傷。研究發(fā)現(xiàn)，氧磷酶-1、超氧化物歧化酶具有抗氧化和抗炎作用，對腦神經具有一定的保護效應[25-26]。β淀粉樣蛋白1～42(β-amyloid 1～42，Aβ1～42)單體在聚集的過程中會在腦中沉積并產生淀粉樣斑塊等，具有巨大毒性，影響阿爾茨海默病患者腦功能[27]。張營麗等[10]將70例老年癡呆患者隨機分為兩組，其中試驗組進行生酮飲食干預，對照組進行正常飲食干預，結果顯示試驗組血清Aβ1～42、Tau蛋白水平低于對照組，血清氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平高于對照組，表明生酮飲食通過降低Aβ1～42、Tau蛋白水平，增加氧磷酶-1、超氧化物歧化酶水平，從而減輕患者腦損傷。

2.3生酮飲食與常見的內分泌性疾病 隨著生酮飲食形式與內容的不斷完善，其在常見的內分泌性疾病(如糖尿病、多囊卵巢綜合征)中也取得了很好的效果。

糖尿病是一種慢性進行性疾病，需要長期藥物或胰島素治療。生酮飲食是一種安全有效的低碳水化合物飲食，可作為2型糖尿病患者的主要飲食治療方法，可減輕體重、降低血糖[28]。Saslow等[9]對超重的2型糖尿病患者采用中等碳水化合物、低熱量、低脂肪飲食和生酮飲食治療，結果顯示，與中等碳水化合物、低熱量、低脂肪飲食組相比，生酮飲食組患者糖化血紅蛋白降低，體重減輕。Poplawski等[29]研究發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病小鼠在生酮飲食喂飼下血清D3-羥丁酸增加、血糖降低、體重減輕。另有研究顯示，生酮飲食能夠有效降低糖尿病患者糖化血紅蛋白水平、減輕體重以及減少藥物對機體的影響[30]。

多囊卵巢綜合征是育齡期女性最常見的內分泌疾病，以生殖障礙、內分泌異常、代謝紊亂等為主要特征，不僅影響患者的生育能力，還對孕期和子代健康造成影響[31]。通過飲食調整等方式干預來減輕體重，改善高雄激素血癥，胰島素抵抗，促進排卵，調節(jié)月經，提高受孕率，是多囊卵巢綜合征首選的基礎治療措施[32]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食干預能降低多囊卵巢綜合征患者雄激素水平，改善糖脂代謝，調理不孕狀態(tài)[33]?！渡嬍掣深A多囊卵巢綜合征中國專家共識(2018年版)》指出[34]，生酮飲食可通過抑制食欲、糖異生加大能量消耗等降低患者體重。提示生酮飲食能夠有效降低肥胖多囊卵巢綜合征患者體重，改善胰島素抵抗，調節(jié)激素水平。

3 生酮飲食在常見疾病治療中的相關作用機制

生酮飲食可通過增加氧化應激作用、降低腫瘤細胞中葡萄糖濃度和葡萄糖轉運蛋白1的表達水平、減少炎癥應答、提高線粒體氧化等機制在疾病治療中發(fā)揮作用。

3.1增加氧化應激作用 線粒體是多數細胞脂肪酸氧化產生活性氧的主要場所，在生酮飲食中，正常細胞主要依賴于線粒體對脂肪酸的氧化來獲取能量[35]。正常情況下，活性氧維持在穩(wěn)定范圍內，但腫瘤細胞中的線粒體電子傳輸鏈功能失調，導致這些電子傳輸鏈生成的活性氧增多。如果活性氧水平不斷增加，腫瘤細胞將會因代謝氧化應激作用增加而凋亡[36]。腫瘤細胞被認為存在慢性代謝氧化應激狀態(tài)，主要通過葡萄糖的代謝來獲取能量和抵消線粒體產生的活性氧[35]。生酮飲食可減少葡萄糖能量的供應和腫瘤細胞依靠葡萄糖的代謝所產生的能量，從而增強腫瘤細胞氧化應激效應，抑制腫瘤細胞增殖。黃寧寧[37]研究發(fā)現(xiàn)，D-β-羥丁酸可通過調節(jié)線粒體呼吸鏈上線粒體復合體Ⅰ和線粒體復合體Ⅱ的表達，減少活性氧的產生，對正常細胞起保護作用。張凡等[38]認為生酮飲食可減少活性氧的產生，保護正常細胞免受氧化刺激損傷，而腫瘤細胞不能有效地代謝酮體，因此，酮體不會對腫瘤細胞起到保護作用。相反，生酮飲食會加劇腫瘤細胞代謝中的氧化應激，進一步促進腫瘤細胞死亡。

3.2降低腫瘤細胞中葡萄糖濃度和葡萄糖轉運蛋白1的表達水平 生酮飲食可增加酮體生成，降低血糖水平，從而達到抗腫瘤的目的[34]。葡萄糖為腫瘤細胞生存提供能量物質，通過加快糖酵解速率、提高葡萄糖轉運速度等方式獲得更多能量以滿足其生長，其生長速度與葡萄糖的濃度成正比[39-40]。Champ等[14]觀察多形性膠質母細胞瘤患者在放化療期間血糖變化，發(fā)現(xiàn)接受生酮飲食的患者血糖水平明顯下降。腫瘤細胞需要葡萄糖為其提供能量，葡萄糖減少時，正常細胞葡萄糖轉運蛋白1表達水平升高，而腫瘤細胞葡萄糖轉運蛋白1的表達水平降低，腫瘤細胞利用的葡萄糖量減少[41]。在生酮飲食的情況下，腫瘤細胞與正常細胞競爭有限的葡萄糖能量，導致腫瘤細胞生存環(huán)境中葡萄糖濃度降低，腫瘤細胞葡萄糖轉運蛋白1的表達被抑制，最終導致腫瘤細胞無法獲得充足的能量而死亡。

3.3減少炎癥應答 生酮飲食可以通過減少先天淋巴細胞的數量和改變腸道菌群的組成來減輕炎癥反應。哮喘患者在低濃度變應原的作用下，支氣管會發(fā)生較長時間且較強烈的炎癥反應，先天淋巴細胞被激活，快速修復由病原體或增加的有害物質所造成的損害，同時黏液也會增加，導致呼吸困難。生酮飲食可減輕哮喘癥狀，減少體內的先天淋巴細胞，減輕炎癥反應[8]。研究發(fā)現(xiàn)含有不飽和脂肪和高質量的植物蛋白飲食可以維持正常的腸道功能[42]。研究發(fā)現(xiàn)，生酮飲食不僅消耗更多的能量，酮體乙酰乙酸和β-羥丁酸水平升高還會改變腸道菌群的組成，其中雙歧桿菌屬下降低最明顯[43]。生酮飲食產生的β-羥丁酸通過抑制腸道內的雙歧桿菌降低腸道內Th17細胞的比例，但不會改變其他免疫細胞，調控宿主的免疫反應，從而減少炎癥應答。腸道微生物群的生酮飲食特異性變化與促炎性輔助性T細胞17減少有關[44]。

3.4提高線粒體的氧化 生酮飲食在線粒體氧化研究方面也取得一定進展。鐘婷等[20]發(fā)現(xiàn)在生酮低氧的環(huán)境下海馬組織線粒體的耗氧率有所增加。在低氧環(huán)境下，線粒體氧化磷酸化和電子鏈的傳遞受到限制，導致ATP產生減少，細胞凋亡[45]。因此，生酮飲食可以提高低氧環(huán)境下線粒體氧化呼吸能力，減少神經系統(tǒng)損傷。Guo等[46]在缺血性腦病模型中發(fā)現(xiàn)，生酮飲食可保護線粒體的完整性，提高線粒體的氧化，從而發(fā)揮神經保護作用。生酮飲食可維護線粒體的完整性，加強線粒體的氧化能力，減輕腦損傷，發(fā)揮對腦組織的保護作用[20]。

3.5增加細胞供能 正常飲食條件下，機體酮體水平較低，但在長時間的空腹狀態(tài)下，酮體水平升高，可以通過單羧酸轉運體進入血腦屏障，以保障大腦在代謝過程中的能量需求，但酮體過多會導致酮癥酸中毒[47]。當大腦葡萄糖供應不足時，酮體作為一種替代能源，在單羧酸鹽轉運子的作用下轉運至大腦，為大腦中的星形膠質細胞等提供能量[47]。生酮飲食導致人體內葡萄糖和ATP生成量減少，胰島素受體的敏感性升高，促進腺苷一磷酸活化的蛋白激酶的磷酸化。腺苷一磷酸活化的蛋白激酶對細胞和機體能量代謝具有一定調節(jié)作用，ATP水平下降時，細胞中能量發(fā)生變化，影響能量分解與合成代謝，保證細胞能量的供應[48]。

4 生酮飲食的不良影響

生酮飲食的不良結果(如短時間內的身體不適、安全性)仍需要深入研究。依從性是指患者依從治療計劃的程度，人體適應生酮飲食通常需要 4～8周，在適應前，由于機體的代謝模式突然改變，需要時間來適應代謝模式的改變。代謝轉換過程中會出現(xiàn)類似流感的癥狀，從而導致身體不適，引起頭暈、疲勞、運動耐受不良等癥狀[49]。

生酮飲食在抗腫瘤臨床應用方面取得了較好的療效，可以提高患者生活質量。但生酮飲食可導致糖尿病患者出現(xiàn)脂肪肝、心肌肥大等癥狀，也會出現(xiàn)酮癥酸中毒及膳食纖維缺乏導致的結直腸癌等癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，長期生酮飲食可加劇糖尿病患者脂質蓄積和肝脂肪變性[50]。Abdurrachim等[51]采用超極化13C丁酸酯、乙酸乙酯和丙酮酸探針研究瘦型糖尿病大鼠應用生酮飲食干預62周后的心臟代謝情況，發(fā)現(xiàn)生酮飲食可誘導心肌肥大、心肌脂質和膠原含量增高。由于生酮飲食是高脂肪、低碳水的攝入方式，當攝取過多的脂肪時，大量的脂肪被分解，使酮體水平增高，一部分酮體從尿液排出，從而導致酮尿。

生酮飲食導致膳食纖維攝入量減少。膳食纖維是一種主要來源于植物多糖，在食物中不被小腸消化和吸收、在結直腸中可被發(fā)酵的化合物，是食物中必不可少的營養(yǎng)成分，對人體健康具有重要作用[52]。Aune等[53]分析發(fā)現(xiàn)，與攝入較低膳食纖維人群相比，攝入足夠膳食纖維的人群結直腸癌發(fā)生風險顯著下降，其中不同類型纖維的保護效果不同。郝光偉等[54]發(fā)現(xiàn)在生酮飲食的影響下，裸鼠的皮下移植瘤生長緩慢，但腫瘤壞死面積明顯增大。雖然生酮飲食具有抗腫瘤作用，但其安全性仍需要探究。

5 結 語

生酮飲食對多種疾病(如腫瘤、糖尿病、哮喘)有較好的治療效果。其作用機制復雜，在腫瘤方面，可通過增強氧化應激、細胞自噬、降低血糖和葡萄糖轉運蛋白1的表達水平等作用來抑制腫瘤生長。在神經系統(tǒng)疾病方面，可通過抑制機體炎癥反應、增強線粒體功能、改善氧化應激等作用來發(fā)揮神經系統(tǒng)保護作用。生酮飲食作為一種輔助飲食治療方法，具有重要的臨床應用價值，建議深入研究其相關作用機制。但其安全性仍需進一步評估，患者在使用過程中應嚴格遵照醫(yī)囑執(zhí)行，發(fā)現(xiàn)問題及時調整治療方案，以降低機體損傷，達到最佳治療效果。