早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育檢測(cè)和治療的研究進(jìn)展

樊欣，文靜，趙妍

(重慶市婦幼保健院兒童保健科，重慶 401147)

現(xiàn)階段，早產(chǎn)兒的生存率已得到顯著提高，但早產(chǎn)兒機(jī)體多器官、系統(tǒng)功能尚未發(fā)育完全，尤其是腦部發(fā)育程度更差，極易受到不良因素的影響，導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育呈不同程度延遲，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)中斷發(fā)育情況，預(yù)后較差[1-2]。研究指出，早期合理干預(yù)能夠有效改善早產(chǎn)兒的腦結(jié)構(gòu)和功能，更利于早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育，促進(jìn)良性預(yù)后[3-4]。因此，早期診斷與治療對(duì)促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育、改善患兒預(yù)后尤為關(guān)鍵。目前，臨床關(guān)于神經(jīng)發(fā)育的診斷方法包括電生理方法、影像學(xué)方法、神經(jīng)學(xué)評(píng)估等，各診斷方法均有其優(yōu)缺點(diǎn)，在不同情況下早產(chǎn)兒需采用不同的診斷技術(shù)[5]。早產(chǎn)兒的早期治療手段較多，通常根據(jù)早產(chǎn)兒的出生胎齡、并發(fā)癥等情況，實(shí)施不同的治療手段，以激發(fā)早產(chǎn)兒的生長發(fā)育潛能，提高早產(chǎn)兒生存質(zhì)量[6]。但早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育有著不同的軌跡，因此其診斷方式與治療手段仍需要進(jìn)一步探討、分析?，F(xiàn)就早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育檢測(cè)和治療的研究進(jìn)展予以綜述，旨在為早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的診療提供參考。

1 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的檢測(cè)方法

目前，臨床檢測(cè)神經(jīng)發(fā)育的方法較多，包括電生理方法、影像學(xué)方法、神經(jīng)學(xué)評(píng)估等，其中電生理方法能夠檢測(cè)感覺形成過程中的生物電情況，從而診斷神經(jīng)發(fā)育情況；神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法具有經(jīng)濟(jì)適用、易于操作等優(yōu)點(diǎn)，已在臨床廣泛應(yīng)用；而影像學(xué)方法因具有無創(chuàng)性、直觀性等優(yōu)勢(shì)，也逐漸成為判斷早產(chǎn)兒腦損傷程度及神經(jīng)發(fā)育的常用手段[7-8]。但不同胎齡早產(chǎn)兒使用不同診斷技術(shù)的檢查結(jié)果并不一致，因此為早產(chǎn)兒選擇合理的診斷技術(shù)更有利于指導(dǎo)后續(xù)治療方案的優(yōu)化。

1.1腦電圖 腦電圖主要分為常規(guī)腦電圖和振幅整合腦電圖(amplitude integrated electroencephalogram，aEEG)。其中，常規(guī)腦電圖可發(fā)現(xiàn)較為細(xì)微的異常腦電活動(dòng)[9]，其在診斷腦成熟延遲或異常時(shí)更具有優(yōu)勢(shì)，如額區(qū)一過性尖波、顳區(qū)尖波等，可依據(jù)早產(chǎn)兒腦電圖的發(fā)育特點(diǎn)、不成熟波出現(xiàn)次數(shù)及雙側(cè)半球同步性判斷早產(chǎn)兒腦電圖是否存在電壓、過度發(fā)放等異常神經(jīng)活動(dòng)，進(jìn)而判斷早產(chǎn)兒的腦發(fā)育情況[10]。早產(chǎn)兒機(jī)體腦部發(fā)育的成熟速度較快，因此需在早產(chǎn)兒出生后每1～2周進(jìn)行一次腦電圖檢查，以觀察早產(chǎn)兒腦部發(fā)育情況[11]。常規(guī)腦電圖在診斷早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育方面具有價(jià)格低、檢查時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)，但常規(guī)腦電圖僅可在短時(shí)間內(nèi)觀察腦電活動(dòng)，無法動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒的腦電活動(dòng)，不易捕捉到異常腦電波，臨床應(yīng)用存在局限性。

aEEG作為一種新興的腦損傷輔助檢查工具，能夠整合機(jī)體時(shí)間及空間上的腦電活動(dòng)，在早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的診斷和評(píng)估中廣泛應(yīng)用[12]。Burdjalov評(píng)分系統(tǒng)中提出了各胎齡正常早產(chǎn)兒的aEEG變化趨勢(shì)，如睡眠覺醒周期、振幅及寬帶變化[13]；Schwindt等[14]研究指出，早產(chǎn)兒出生時(shí)胎齡越大，aEEG越成熟，連續(xù)性及睡眠覺醒周期越明顯，窄帶下邊界電壓逐漸升高，帶寬變窄，說明隨著早產(chǎn)兒胎齡的增加，aEEG會(huì)出現(xiàn)明顯變化。雖然aEEG具有操作、讀圖簡單等優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于早產(chǎn)兒，尤其是胎齡<28周的早產(chǎn)兒，采用aEEG診斷其神經(jīng)發(fā)育時(shí)存在漏診、誤診現(xiàn)象，延誤患兒最佳治療時(shí)機(jī)。因此，仍需進(jìn)一步探索早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的診斷方式，以進(jìn)一步提高疾病診斷的準(zhǔn)確率。

1.2頭顱超聲 頭顱超聲是利用低頻脈沖多普勒技術(shù)以顱骨的薄弱部位作為檢測(cè)聲窗，通過灰階成像及回聲強(qiáng)度的變化評(píng)估機(jī)體神經(jīng)發(fā)育情況，具有可重復(fù)性高、安全無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)[15-16]。頭顱超聲可準(zhǔn)確顯示生發(fā)層出血、腦室內(nèi)出血及出血性腦白質(zhì)梗死情況，在超聲影像上，出血鈣化部位呈強(qiáng)回聲影像，而液化灶則呈低回聲或無回聲[17-18]。研究指出，腦室周圍白質(zhì)軟化與B超異常回聲強(qiáng)度雖無關(guān)系，但與異?；芈暢掷m(xù)時(shí)間密切相關(guān)，強(qiáng)回聲持續(xù)時(shí)間越長，早產(chǎn)兒越易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)方面的后遺癥，越不利于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[19-20]。另有研究顯示，早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥類型與腦白質(zhì)損傷及受累神經(jīng)纖維有關(guān)[21-22]。因此，頭顱超聲可準(zhǔn)確、直觀地判斷早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育情況。上述研究雖證實(shí)了頭顱超聲對(duì)神經(jīng)發(fā)育的診斷價(jià)值，但該超聲技術(shù)診斷無囊腔形成的腦室周圍白質(zhì)軟化患兒的準(zhǔn)確性較低，極易發(fā)生漏診情況，說明臨床在應(yīng)用頭顱超聲診斷早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育情況時(shí)應(yīng)聯(lián)合其他診斷方式，以進(jìn)一步明確早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育情況，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。

1.3磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) MRI可繪制物體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)圖像[23]?，F(xiàn)階段，臨床常用的MRI分為常規(guī)MRI和彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)，其中常規(guī)MRI可提供良好的頭顱解剖結(jié)構(gòu)圖像，清晰、直觀地觀察腦組織生長發(fā)育及病變進(jìn)展情況[24-25]。DWI能夠依據(jù)水分子運(yùn)動(dòng)情況判斷病灶周圍的水分子活動(dòng)，若水分子彌散受限，則表明水分子活動(dòng)受限，腦室周圍白質(zhì)水腫區(qū)可呈高信號(hào)[26]。研究指出，DWI是早期腦損傷的首選篩查手段，其中表面彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值下降情況可評(píng)估腦白質(zhì)受損情況，如T1加權(quán)成像高信號(hào)和T2加權(quán)成像低信號(hào)為顱內(nèi)出血，T1加權(quán)高信號(hào)正?；蛏愿摺榛虿话門2加權(quán)低信號(hào)為腦白質(zhì)受損[27]。早產(chǎn)兒腦白質(zhì)受損可見DWI高信號(hào)，后期無變化，但在腦白質(zhì)損傷后期，DWI敏感性降低，診斷效能低于常規(guī)MRI[27-28]。磁敏感加權(quán)成像技術(shù)是近年發(fā)展起來的一種新興MRI技術(shù)，對(duì)微小出血具有較高的診斷價(jià)值[29]。但目前磁敏感加權(quán)成像技術(shù)應(yīng)用尚未普及，其應(yīng)用前景仍需進(jìn)一步探討。

1.4其他 1995年，Campbell等[30]建立了嬰兒運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)測(cè)試(test of infant motor performance，TIMP)，TIMP可預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒后期的神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況，且可評(píng)價(jià)干預(yù)效果。賀莉和陳艷妮[31]研究指出，TIMP可用于胎齡34周至糾正月齡4個(gè)月的早產(chǎn)兒運(yùn)動(dòng)評(píng)估，但TIMP國內(nèi)嬰兒評(píng)分與美國標(biāo)準(zhǔn)存在顯著差異，臨床應(yīng)用仍存在局限性。1997年，Prechtl等[32]創(chuàng)立了全身運(yùn)動(dòng)質(zhì)量評(píng)估方法，現(xiàn)已得到廣泛應(yīng)用。全身運(yùn)動(dòng)質(zhì)量評(píng)估主要分為兩個(gè)階段，第一階段為早產(chǎn)至校正胎齡5周前，觀察早產(chǎn)兒的全身扭動(dòng)運(yùn)功；第二階段為校正胎齡出生后的9～15周，觀察早產(chǎn)兒的不安運(yùn)動(dòng)，通過評(píng)估自發(fā)性運(yùn)動(dòng)質(zhì)量，判斷早產(chǎn)兒是否存在神經(jīng)發(fā)育障礙[33-34]。馮軍壇等[35]研究發(fā)現(xiàn)，全身運(yùn)動(dòng)質(zhì)量評(píng)估方法可預(yù)測(cè)高危新生兒的不良神經(jīng)發(fā)育結(jié)局。Soleimani等[36]研究顯示，全身運(yùn)動(dòng)質(zhì)量評(píng)估方法可提高新生兒缺氧缺血性腦病后神經(jīng)發(fā)育的能力。但全身運(yùn)動(dòng)質(zhì)量評(píng)估作為學(xué)齡前行為問題的單一預(yù)測(cè)指標(biāo)，在發(fā)育障礙的低風(fēng)險(xiǎn)兒童中的臨床價(jià)值有限。Dubowitz早產(chǎn)兒/足月新生兒神經(jīng)學(xué)評(píng)估可準(zhǔn)確識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)異常、運(yùn)動(dòng)發(fā)育情況[37-38]。林森然等[39]研究指出，Dubowitz早產(chǎn)兒/足月新生兒神經(jīng)學(xué)評(píng)估可有效預(yù)測(cè)晚期早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育行為情況。但Dubowitz早產(chǎn)兒/足月新生兒神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法僅可作為神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的一種篩查手段，建議與影像學(xué)檢查或其他神經(jīng)學(xué)檢查結(jié)果共同做出診斷，以進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)價(jià)值。上述研究表明，神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法已得到廣泛推廣和認(rèn)可。但由于早產(chǎn)兒與足月兒存在不同的發(fā)育軌跡，神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法并不能準(zhǔn)確判斷早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育情況，臨床應(yīng)用時(shí)可依據(jù)各神經(jīng)學(xué)評(píng)估方法的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)進(jìn)行選擇。

2 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的干預(yù)治療

臨床對(duì)于早產(chǎn)兒的早期治療是在遵循嬰幼兒生理、心理及神經(jīng)發(fā)育規(guī)律的基礎(chǔ)上，依據(jù)早產(chǎn)兒的出生胎齡、有無并發(fā)癥等基本情況，實(shí)施促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)、咖啡因等治療手段，以激發(fā)早產(chǎn)兒的生長發(fā)育潛能，改善早產(chǎn)兒預(yù)后，提高生存質(zhì)量[40]。目前，關(guān)于早產(chǎn)兒的治療方法較多，不同出生胎齡、有無并發(fā)癥等情況的早產(chǎn)兒需接受不同的治療，以達(dá)到最佳的治療效果。

2.1藥物治療

2.1.1EPO EPO是一種糖蛋白，能夠刺激紅細(xì)胞生成，分子量為25 000～45 000；EPO可直接作用于骨髓內(nèi)原始血細(xì)胞，促使血細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并促進(jìn)有核紅細(xì)胞的有絲分裂和血紅蛋白的合成，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞的生成[41]。近年來，研究指出EPO是一種多功能細(xì)胞因子，具有營養(yǎng)神經(jīng)、保護(hù)神經(jīng)等作用[42]。EPO能促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞的增殖、分化，促使受損的基底神經(jīng)節(jié)和皮質(zhì)神經(jīng)重新形成從而影響神經(jīng)發(fā)育機(jī)制，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)脊神經(jīng)軸突的完整性，避免神經(jīng)細(xì)胞受損[43]。Urea-Guerrero等[44]研究顯示，EPO水平在神經(jīng)元損傷患者中明顯升高，其可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)修復(fù)作用，減少神經(jīng)元死亡，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。王新佳等[45]研究表明，早產(chǎn)兒應(yīng)用外源性EPO治療，可有效促進(jìn)其神經(jīng)發(fā)育。

2.1.2氨茶堿與咖啡因 氨茶堿與咖啡因是治療早產(chǎn)兒呼吸暫停的常用藥物，其中氨茶堿可提高機(jī)體對(duì)二氧化碳的敏感度，加強(qiáng)對(duì)呼吸中樞的刺激作用，并加強(qiáng)膈肌收縮力，改善呼吸功能，減輕缺氧刺激，從而改善早產(chǎn)兒的呼吸情況；而咖啡因是黃嘌呤生物堿化合物，可興奮中樞神經(jīng)[46]。孫慧清等[47]研究指出，氨茶堿治療可在一定程度上改善早產(chǎn)兒預(yù)后及腦神經(jīng)發(fā)育。但臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，氨茶堿的作用強(qiáng)度弱，且不良反應(yīng)多，安全范圍窄，臨床應(yīng)用存在局限性[48]。1999年，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)咖啡因短期用于28～33周早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療，且在2013年，商品化的枸櫞酸咖啡因在我國上市，并得到廣泛應(yīng)用[49]。王昌燕[50]研究表明，咖啡因有助于促進(jìn)早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育，分析原因可能與咖啡因具有腦保護(hù)作用有關(guān)。但目前臨床有關(guān)咖啡因治療早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的研究仍較少，具體機(jī)制尚未明確，臨床應(yīng)用受限，還需開展更多研究進(jìn)一步明確調(diào)節(jié)機(jī)制。

2.1.3鼠神經(jīng)生長因子 鼠神經(jīng)生長因子是一種生物活性蛋白，主要用于治療神經(jīng)損傷，可延長中樞和外周神經(jīng)元的存活時(shí)間，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育、分化、再生及受損神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)歸，修復(fù)受損神經(jīng)，在面神經(jīng)炎、帕金森綜合征等疾病中廣泛應(yīng)用[51]。Fujimaki等[52]研究表明，鼠神經(jīng)生長因子可加速大鼠周圍神經(jīng)缺損的修復(fù)。同時(shí)，屈建強(qiáng)等[53]研究指出，鼠神經(jīng)生長因子可降低早產(chǎn)兒神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但上述研究僅表明鼠神經(jīng)張因子對(duì)神經(jīng)修復(fù)有一定的積極作用，并未表明其對(duì)腦神經(jīng)發(fā)育存在影響。可見，鼠神經(jīng)生長因子對(duì)早產(chǎn)兒的腦神經(jīng)發(fā)育有一定促進(jìn)作用，更利于早產(chǎn)兒腦功能發(fā)育，臨床可依據(jù)早產(chǎn)兒的病情和實(shí)際情況進(jìn)行用藥，改善預(yù)后。

2.2音樂療法 音樂療法是在心理治療理論和方法的基礎(chǔ)上，運(yùn)用音樂特有的心理、生理效應(yīng)治療疾病,在治療過程中可積極影響患兒的聽覺處理，改善大腦結(jié)構(gòu)可塑性，誘發(fā)聽覺結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)聽覺神經(jīng)發(fā)育，增強(qiáng)神經(jīng)功能。音樂治療是一個(gè)系統(tǒng)的干預(yù)過程，利用音樂體驗(yàn)的各種形式刺激感知和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，或可促進(jìn)神經(jīng)塑性改變，影響神經(jīng)功能發(fā)育[54]。在我國歷史上，很早就有關(guān)于音樂治療的記載，如《靈樞·五音五味》中闡述了音樂對(duì)疾病的益處，不同的音節(jié)可調(diào)治疾??；《素問·金匱真言論》中的五音與人體的五臟和五志利用陰陽五行說辨證相結(jié)合，奠定了音樂療法的理論基礎(chǔ)[55]。Sanchez和Morgan[56]研究表明，音樂治療可刺激、促進(jìn)大腦中神經(jīng)可塑性變化，影響白質(zhì)、灰質(zhì)等結(jié)構(gòu)，對(duì)住院嬰兒的神經(jīng)發(fā)育具有積極作用。施伯瀚和朱燕[57]研究指出，音樂療法能夠興奮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，對(duì)大腦感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)等腦區(qū)產(chǎn)生積極影響，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育。音樂療法涉及感知和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的相互作用，可增加小腦活化，補(bǔ)償從基底神經(jīng)節(jié)到皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)前區(qū)的異常通路；同時(shí)，音樂療法作為一種聽覺藝術(shù)，能夠在耳蝸位置將聲波信號(hào)方式轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)，并利用聽神經(jīng)傳遞至下丘腦、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)等大腦相關(guān)中樞，繼而引起情緒變化和神經(jīng)興奮，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)育。音樂療法雖可促進(jìn)神經(jīng)功能發(fā)育，但其作用機(jī)制尚未完全明確，僅可用于輔助治療，未來在臨床中的應(yīng)用效果仍需進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育的診斷和治療方法較多，如腦電圖、頭顱超聲和MRI等均可準(zhǔn)確診斷早產(chǎn)兒的神經(jīng)發(fā)育情況，但每種方法在使用范圍、側(cè)重點(diǎn)及局限性上存在差異，可依據(jù)早產(chǎn)兒的情況合理選擇評(píng)估方法，更加及時(shí)地發(fā)現(xiàn)和治療疾病，從而最大化地促進(jìn)早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育，改善其預(yù)后。目前對(duì)于早產(chǎn)兒的診療還存在一定的局限性，未來可將影像學(xué)檢查結(jié)果與評(píng)估工具相結(jié)合，進(jìn)而判斷早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育情況，以提高對(duì)早產(chǎn)兒大腦結(jié)構(gòu)、功能評(píng)估的準(zhǔn)確度，并整合新生兒、小兒神經(jīng)等多學(xué)科的優(yōu)勢(shì)，使早產(chǎn)兒得到更加系統(tǒng)化、規(guī)范化的早期綜合性科學(xué)干預(yù)，從而改善早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)局及生存質(zhì)量。