內脂素與動脈粥樣硬化病變關系研究進展

蔡倩倩 駱天炯

動脈粥樣硬化是引起急性冠脈綜合征、腦梗死等常見心腦血管疾病的基礎病變，心腦血管疾病會對居民的生活產生重大負擔，且腦血管病、CHD 死亡率持續(xù)上升［1］，是目前除癌癥外我國居民的首位死亡原因。動脈粥樣硬化的基礎病變是內膜下脂質積累，內膜灶狀纖維化，粥樣硬化斑塊形成，管腔狹窄，引起相應組織器官缺血性改變［2］。越來越多的研究表明，炎癥反應在動脈粥樣硬化病變中起到重要推動作用，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）在血管內壁附著誘發(fā)內皮炎癥反應，從而引起內皮功能障礙等。然而，動脈粥樣硬化炎癥反應的具體過程尚不明確。內脂素自1994 年被Samal 等人發(fā)現(xiàn)以來，各學者對其研究頗多。有研究指出，內脂素水平升高不僅是CHD 的危險因子，且與頸動脈粥樣硬化、動脈粥樣硬化性外周動脈閉塞癥的嚴重程度呈正相關［3-5］。內脂素最初發(fā)現(xiàn)由骨髓基質活化的淋巴細胞分泌，能與IL-7、干細胞因子協(xié)同刺激前B 細胞集落形成而調節(jié)免疫反應，后被發(fā)現(xiàn)表達于人體各個組織，參與多種生理病理活動。內脂素通過多種途徑促進炎癥反應進展：（1）誘導中性粒細胞合成，增加中性粒細胞趨化性，抑制中性粒細胞凋亡；（2）作為強效趨化因子，刺激單核細胞穿出血管游走到炎癥部位，并加速單核/巨噬細胞的分化；（3）促進外周血單核細胞釋放促炎性細胞因子如IL-1β、IL-6、TNF-α；（4）上調單核細胞表面共刺激分子CD54、CD40 和CD80 的表達，激活抗原提呈功能，增強T 細胞反應；（5）與Toll 樣受體4（toll-like receptor，TLR4）結合激活NF-κB，促進炎癥反應的發(fā)生。盡管動脈粥樣硬化的發(fā)病機制尚不十分明確，且內脂素與動脈粥樣硬化關系的研究結果存在差異，但內脂素在動脈粥樣硬化病變過程中發(fā)揮重要作用是受到肯定的。

1 內脂素與內皮細胞

血管內皮細胞是分隔血液和血管的屏障，并具有內分泌功能，可以通過分泌血管活性因子而減少血管通透性、抑制炎癥細胞遷移與趨化、抗PLT 黏附聚集、調節(jié)血管收縮與舒張等［6］。內皮功能障礙被認為是動脈粥樣硬化前期可逆性病變［7］，在動脈粥樣硬化發(fā)病過程中起重要作用。

既往研究顯示，內脂素通過上調TNF-α、細胞間黏附分子（ICAM）、血管間黏附分子（VCAM）等炎癥介質的表達，促進單核細胞在血管內皮黏附聚集，引起血管壁炎癥反應。TNF-α還能促進LDL 在血管壁的黏附，增加內皮細胞對LDL 的轉胞吞作用，增加內皮下脂質沉積［8］。 Nencioni 等［9］研究結果顯示，內脂素促進內皮細胞產生血清趨化因子1，增加中性粒細胞活性，加劇動脈粥樣硬化炎癥反應。另外，內脂素可通過激活核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain like receptor proteins 3，NLRP3）炎癥小體，提高半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的活性及IL-1β的表達，引起內皮細胞炎癥反應及功能紊亂［10］。內脂素尚能引起內皮細胞DNA 損傷及端粒酶功能障礙，誘導內皮細胞衰老，引起內皮功能障礙［11］。近年研究發(fā)現(xiàn)，內脂素通過缺氧誘導因子依賴性通路誘導內皮細胞產生結締組織生長因子，從而促進血管重構，加劇動脈粥樣硬化病變［12］。

內皮祖細胞是存在于骨髓中并具有增殖分化功能的幼稚內皮細胞。當內皮細胞功能受損時，內皮祖細胞分化為成熟內皮細胞遷移黏附到受損部位，修復損傷以維持正常內皮功能。有學者指出，內脂素可上調沉默信息調節(jié)因子1（SIRT1），抑制內皮祖細胞衰老、促進內皮祖細胞增殖遷移，增強內皮祖細胞對受損內皮細胞的修復作用［13］。最近研究發(fā)現(xiàn)，內脂素通過激活NF-κB 而上調IL-6、ICAM-1 表達，誘導內皮祖細胞凋亡，削弱內皮祖細胞的修復作用［14］。ox-LDL參與動脈粥樣硬化病變的各個階段，ox-LDL在血管壁黏附聚集，激活巨噬細胞及輔助性T 細胞誘發(fā)血管壁炎癥反應，并引起巨噬細胞脂質負載，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成［15］；ox-IDL 通過抑制內皮型一氧化氮合酶生成，減少內皮祖細胞一氧化氮（NO）產生及對NO的利用率，抑制內皮祖細胞生成并誘導內皮祖細胞凋亡［16］。近年研究指出，ox-LDL可降低內皮祖細胞端粒酶活性，引起內皮祖細胞衰老，而內脂素通過誘導內皮祖細胞SIRT1表達，逆轉ox-LDL介導的內皮祖細胞衰老［17］。

2 內脂素與巨噬細胞

巨噬細胞是動脈粥樣硬化斑塊內主要的先天性免疫細胞，在動脈粥樣硬化斑塊形成過程中發(fā)揮重要作用。巨噬細胞既參與血管壁炎癥反應，又形成泡沫細胞構成斑塊主要成分，更是內脂素的重要來源［18］。Yun 等［19］的報道顯示，內脂素不僅促進單核/巨噬細胞的分化，增強其吞噬作用，還促進分化中的單核巨噬細胞產生IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎性細胞因子，促進動脈粥樣硬化炎癥反應。最近有報道提出，內脂素在細胞內和細胞外可能產生相反的作用。內脂素在細胞內促進巨噬細胞向具有促炎作用的M1型巨噬細胞轉化，惡化動脈粥樣硬化病變；而在細胞外，內脂素減弱趨化因子2 依賴性的單核細胞趨化性，誘導巨噬細胞向具有抑制炎癥反應作用的M2 型巨噬細胞轉化，并增加巨噬細胞對凋亡的抵抗力，抑制動脈硬化進展［20-21］。

巨噬細胞不僅在動脈粥樣硬化炎癥反應過程中發(fā)揮關鍵作用，也是斑塊的重要組成部分。斑塊內泡沫細胞的形成是巨噬細胞膽固醇攝取與排泄比例失衡的結果。LI等［22］發(fā)現(xiàn)，抑制小鼠內脂素表達可以上調載脂蛋白水平，增加巨噬細胞內膽固醇逆向轉運，升高HDL-C濃度，并增加動脈粥樣硬化斑塊內膠原蛋白積累，從而達到抑制斑塊形成、穩(wěn)定斑塊的作用。相似的報道指出，內脂素通過上調清道夫受體和CD36的表達，下調ATP結合盒轉運蛋白A1、ATP結合盒轉運蛋白G1 的表達，增加巨噬細胞內的膽固醇積累，促進泡沫細胞、粥樣硬化斑塊的形成［23-24］。

3 內脂素與平滑肌細胞

生理狀態(tài)下的平滑肌增殖遷移可以修復血管損傷，病理狀態(tài)下的平滑肌增殖遷移則可激活纖維細胞膜表面LDL 受體，促進脂質在內膜下積累，加重動脈粥樣硬化病變［2］。內脂素通過激活TLR4 促進內膜平滑肌細胞異常增生，促進動脈粥樣硬化發(fā)生［25］。

4 內脂素與斑塊穩(wěn)定性

動脈粥樣硬化斑塊引起的動脈狹窄可以引起心腦血管等多系統(tǒng)急慢性缺血性疾病，粥樣硬化斑塊脫落引起的動脈堵塞則可以引起心肌梗死、肺血栓栓塞等威脅生命的重大疾病。動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性與炎癥細胞水平、斑塊纖維帽厚度密切相關［9］。粥樣硬化斑塊破裂處內脂素水平上調［16］，而內脂素作為單核細胞的趨化劑，可誘導其向動脈粥樣硬化病變處遷移［26］，并通過促進ICAM-1、VCAM-1等的表達，促進炎性細胞向血管內皮遷移定位［27］，這無疑增加了病變部位炎癥細胞水平，破壞斑塊穩(wěn)定性。另外，Zhang 等［8］指出，內脂素通過激活NF-κB 并促進其向細胞核內轉移，上調基質金屬蛋白-2（MMP-2）、MMP-8、MMP-9 的表達，降解細胞外基質，破壞粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性。

5 小結

在過去二十余年里，已有較多內脂素在動脈粥樣硬化病變中作用的相關性研究，如內脂素促進血管內皮炎癥反應、促進巨噬細胞脂質攝入形成泡沫細胞、降解斑塊外基質增加斑塊易損性等。盡管內脂素與動脈粥樣硬化病變的關系研究已取得較大進展，但仍存在爭議。內脂素在細胞外發(fā)揮促動脈粥樣硬化作用，而在細胞內對動脈粥樣硬化具有保護作用，這或許能為差異性研究結果提供解釋。內脂素抑制劑在動脈粥樣硬化動物模型中的使用初步顯示了其抗動脈粥樣硬化作用，但仍需進一步研究。