胰高血糖素樣肽1 受體激動(dòng)劑在缺血性腦卒中治療中的研究進(jìn)展

孫艷麗 鄧偉 沈靜

缺血性腦卒中是全球死亡和長(zhǎng)期殘疾的主要原因［1］。T2DM 是缺血性卒中的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，T2DM 病人的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高2～6倍，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也更高［2］。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中病人的急性期FPG 水平持續(xù)高于11.11 mmol/L 與腦梗死面積擴(kuò)大和臨床預(yù)后差相關(guān)，提示血糖管理是缺血性腦卒中病人急性期治療的重要內(nèi)容［3］。關(guān)于住院血糖控制，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)發(fā)布的急性卒中早期治療指南提出，病人的葡萄糖目標(biāo)為140～180 mg/dL，皮下注射胰島素是首選藥物［4］。然而，胰島素治療與低血糖發(fā)生率增加有關(guān)，并且對(duì)改善急性缺血性卒中后的神經(jīng)功能缺損沒(méi)有任何作用［5］。在這方面，新出現(xiàn)的證據(jù)表明，胰高血糖素樣肽1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）類(lèi)藥物可能對(duì)缺血性卒中合并DM 病人產(chǎn)生有益作用，他可以抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，刺激神經(jīng)細(xì)胞分化、增強(qiáng)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞存活，并可通過(guò)調(diào)控部分關(guān)鍵酶的表達(dá)和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，減少腦梗死面積，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)用。本綜述總結(jié)了GLP-1RA 在急性缺血性卒中病人治療中的潛在作用的證據(jù)。

1 GLP-1RA概述

胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）主要由小腸L細(xì)胞分泌，又稱(chēng)為腸促胰島素，在體內(nèi)主要有GLP-1（7-36）和GLP-1（7-37）兩種活性形式。在胰腺內(nèi)，GLP-1 與胰高血糖素樣-1 受體（GLP-1R）結(jié)合后主要通過(guò)環(huán)磷酸腺苷-激活蛋白激酶A（cAMP-PKA）通路發(fā)揮作用，如促進(jìn)胰島素的合成和分泌、增強(qiáng)胰島素信號(hào)通路、促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖、抑制胰高血糖素分泌、延緩胃排空、減少肝糖輸出及增強(qiáng)外周組織的葡萄糖敏感性等［6］。GLP-1R 是一種G 蛋白偶聯(lián)受體，除胰腺外，還在大腦、心臟和肺等多種組織中均有表達(dá)，用125-I 標(biāo)記的GLP-1（7-36）對(duì)人組織切片進(jìn)行放射自顯影，發(fā)現(xiàn)GLP-1R 在中樞神經(jīng)中的含量很高，提示其在神經(jīng)系統(tǒng)可能具有重要作用［7］。但GLP-1在人體內(nèi)半衰期短，1～2 min 就被二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）快速降解，從而失去生物學(xué)活性。因此，GLP-1RA被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床，包括多肽類(lèi)和非多肽兩類(lèi)。

1.1 多肽類(lèi)GLP-1RA 利拉魯肽（liraglutide）是人工合成的GLP-1 長(zhǎng)效類(lèi)似物，與人的GLP-1 具有97%同源性，他將GLP-1 第34 位的賴(lài)氨酸替換為纈氨酸，同時(shí)第26 位增加一條棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，該長(zhǎng)效衍生物酰胺鍵與血漿白蛋白結(jié)合，可延緩腎臟的代謝清除率，體內(nèi)半衰期可達(dá)10 h。重組醋酸艾塞那肽（exendin-4）是Eng 等［8］從大毒蜥唾液中分離得到的GLP-1類(lèi)似物，與人GLP-1 有53%的同源性，可抵抗DPP-Ⅳ的降解作用，且比GLP-1半衰期更長(zhǎng)。Amylin 和EliLilly 公司共同研發(fā)的GLP-1RA 艾塞那肽（exenatide）是exendin-4 的人工合成品，于2005 年被批準(zhǔn)用于治療T2DM，他有短效制劑和長(zhǎng)效制劑，目前正在研究艾塞那肽的替代制劑。艾塞那肽不僅可以降低FPG 和HbA1c，還能幫助減輕體質(zhì)量。

1.2 非多肽類(lèi)GLP-1RA 非多肽類(lèi)GLP-1RA 可作為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑輔助調(diào)節(jié)GLP-1R 激活通路，特別是cAMP 信號(hào)通路。Chen 等［9］研究發(fā)現(xiàn),第1 個(gè)非肽類(lèi)GLP-1RA Boc5與GLP-1R 的結(jié)合位點(diǎn)與內(nèi)源性GLP-1相同，可直接口服，克服了多肽類(lèi)GLP-1RA 藥物注射的缺點(diǎn)，Boc5 給藥3～4 周后，大鼠動(dòng)物模型中HbA1c和糖耐量試驗(yàn)正常化，同時(shí)具有降血脂、胰島素增敏、減少進(jìn)食及減輕體質(zhì)量等作用。

2 GLP-1RA的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制

GLP-1RA 怎樣降低腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，及如何改善病人記憶功能的具體作用機(jī)制尚不完全清楚。GLP-1R 廣泛表達(dá)于大腦神經(jīng)元細(xì)胞，也可在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。有研究顯示，GLP-1 可通過(guò)調(diào)節(jié)GLP-1R 表達(dá)、炎癥介質(zhì)釋放、內(nèi)皮細(xì)胞滲漏、細(xì)胞興奮毒性、血腦屏障通透性、谷氨酸遞質(zhì)釋放、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)元損傷和再生等各種病理生理機(jī)制，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)［10］。同時(shí)，GLP-1RA不同的化合物結(jié)構(gòu)、給藥方式及藥代動(dòng)力學(xué)可能會(huì)有不同的效果。誘導(dǎo)缺血性卒中模型后，發(fā)現(xiàn)GLP-1R在星形膠質(zhì)細(xì)胞、γ-氨基丁酸（GABA）能中間神經(jīng)元和小膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)［11］，且在缺血后第1 天，缺血區(qū)域GLP-1R 表達(dá)增加，隨后減少，而在星形膠質(zhì)細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞中，GLP-1R 在10 d 后第2 次表達(dá)增加，提示神經(jīng)保護(hù)作用與GLP-1R的表達(dá)有關(guān)［12］。研究發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽和西他列汀均可減少促炎細(xì)胞因子的釋放，如TNF-α、IL-6，并增加抗炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，如IL-10［13-14］。與對(duì)照相比，艾塞那肽不僅可以降低細(xì)胞間黏附分子（ICAM-1）的表達(dá)，也可使基質(zhì)金屬肽酶（MMP-9）的表達(dá)降低，同時(shí)還能減弱細(xì)胞缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF-1α）的表達(dá)，減少血管IgG 的外滲。就神經(jīng)元再生而言，艾塞那肽誘導(dǎo)卒中后2 周內(nèi)腦室下區(qū)細(xì)胞增殖，但未報(bào)道卒中誘導(dǎo)的神經(jīng)再生［15］。關(guān)于GLP-1RAs 對(duì)腦血管影響，目前研究結(jié)果并不一致，有的認(rèn)為GLP-1RAs 可顯著改善缺血病人的血管功能，而有研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs并不影響腦血流量。已有研究證實(shí)，GLP-1 及其類(lèi)似物利拉魯肽、exendin-4 都可以通過(guò)血腦屏障［16］，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、修復(fù)，抑制凋亡，減輕炎癥反應(yīng)［17］，改善記憶和大腦中的神經(jīng)突觸可塑性［18］，但目前還不清楚其他GLP-1RA 是否可以通過(guò)完整或破壞的血腦屏障。因此，GLP-1RA的神經(jīng)保護(hù)作用使他們極有可能成為治療缺血性卒中的新型藥物。

3 GLP-1RA對(duì)缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響

GLP-1RA 通常被用于T2DM 病人的標(biāo)準(zhǔn)治療中，但對(duì)心血管疾病、腦卒中的影響仍然未知。幾項(xiàng)大型隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了GLP-1RA 對(duì)T2DM 病人缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的影響。在急性冠狀動(dòng)脈綜合征利西那肽（lixisenatide）用藥評(píng)價(jià)（ELIXA）試驗(yàn)中，共納入了180 d內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死或因不穩(wěn)定型心絞痛住院的6068例病人，在25個(gè)月的中位隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn)，利西那肽并未改變主要心血管事件、卒中及其他嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率［19］。探討利拉魯肽對(duì)DM 的作用和影響的心血管評(píng)價(jià)結(jié)果（LEADER）研究分析顯示，利拉魯肽對(duì)致死性或非致死性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率沒(méi)有影響［20］。相比之下，SUSTAIN-6 試驗(yàn)評(píng)估了索馬魯肽對(duì)T2DM 病人心血管和其他長(zhǎng)期結(jié)果的影響，隨訪(fǎng)2.1 年后發(fā)現(xiàn)，用索馬魯肽治療可使非致命性卒中的風(fēng)險(xiǎn)降低39%［21］。在艾塞那肽心血管事件降低研究（EXSCEL）中，隨訪(fǎng)3.2 年后發(fā)現(xiàn)，艾塞那肽對(duì)致死性或非致死性卒中的發(fā)生率也沒(méi)有影響［22］。隨后的HARMONY 研究也證實(shí)，阿必魯泰對(duì)致命性或非致命性卒中風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有影響［23］。最近Barkas等［24］納入了ELIXA、LEADER、SUSTAIN、EXSCEL 和HARMONY 試驗(yàn)數(shù)據(jù)中的42 358 例病人進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，用GLP-1RA治療，總卒中風(fēng)險(xiǎn)降低13%，且亞組分析顯示致命性卒中風(fēng)險(xiǎn)可降低16%。

4 GLP-1RA對(duì)缺血性卒中療效的影響

在過(guò)去幾年中，AD、PD、亨廷頓氏癥和創(chuàng)傷性腦損傷等神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型都發(fā)現(xiàn)了GLP-1RA 的神經(jīng)保護(hù)作用，這一研究領(lǐng)域正在迅速發(fā)展。Teramoto 等［25］通過(guò)小鼠短暫性大腦中動(dòng)脈阻塞致卒中模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卒中發(fā)作時(shí)或1 h內(nèi)給予exendin-4，其具有神經(jīng)保護(hù)作用，可顯著改善神經(jīng)功能缺損；在3 h 后，其神經(jīng)保護(hù)作用消失。Darsalia 等［26］研究發(fā)現(xiàn)，即使卒中3 h 后給藥，exendin-4 在大腦皮層和紋狀體中也具有神經(jīng)功能保護(hù)作用，但通過(guò)對(duì)不同給藥時(shí)間的比較研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA 在缺血性損傷后立即給藥似乎更有益。關(guān)于GLP-1RA 與其他降糖藥在缺血性卒中動(dòng)物模型中的研究較少見(jiàn)。Briyal等［27］用利拉格魯肽預(yù)處理正常大鼠和DM 大鼠，均顯示其對(duì)卒中的大鼠有神經(jīng)保護(hù)作用，可能與減少細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激有關(guān)。最近一項(xiàng)針對(duì)DM 大鼠的研究顯示，在誘導(dǎo)大腦中動(dòng)脈閉塞卒中前使用利拉魯肽治療7 d可減少腦梗死體積，而采用二甲雙胍雖然可降低血糖水平，但對(duì)卒中沒(méi)有效果［28］。

GLP-1RA 在缺血性卒中動(dòng)物模型中的有益作用與GLP-1R 依賴(lài)性有關(guān)，因?yàn)榍贸鼼LP-1R 的小鼠沒(méi)有顯示出GLP-1RA 治療的益處。此外，GLP-1R 在缺血性腦區(qū)域表達(dá)減少，這種下降可被GLP-1RA 逆轉(zhuǎn)［12］。GLP-1R激活可通過(guò)調(diào)節(jié)c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信號(hào)通路抑制環(huán)加氧酶-2，后者可誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡［17］。GLP-1R 激活也可減少缺血性卒中后的氧化應(yīng)激，這有助于減少腦梗死面積［29］。另一方面，GLP-1RA 的神經(jīng)保護(hù)作用似乎與其降血糖功能無(wú)關(guān)，因?yàn)樵诜荄M 動(dòng)物中，盡管血糖水平?jīng)]有變化，但其神經(jīng)保護(hù)功能作用類(lèi)似［15］。

5 結(jié)論

綜上所述，GLP-1RA 可減少缺血性卒中后腦梗死體積，改善神經(jīng)功能預(yù)后，這可能與其抑制炎癥介質(zhì)釋放及內(nèi)皮細(xì)胞滲漏、減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)元再生等機(jī)制有關(guān)。因此，在卒中負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重的今天，GLP-1RA 似乎為缺血性卒中合并DM 病人神經(jīng)保護(hù)方面提供了一個(gè)新的思路。當(dāng)然這種治療策略的可行性、安全性和有效性需要更大規(guī)模的多中心臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所驗(yàn)證。