維生素D治療結核病的研究進展

戴垚垚 符劍 陸峰

目前，耐藥結核病的增多以及人免疫缺陷病毒引起的雙重感染，均使結核病的治療面臨新的挑戰(zhàn)。且隨著年齡的增長，結核病患病率逐漸增高，亟需新的經(jīng)濟有效的手段來預防和治療結核病。有學者建議通過提高結核病病人的免疫力來增強機體對抗結核分枝桿菌的能力，這個觀點為結核病的防治提供了新的方向。維生素D 是重要的免疫調節(jié)物質，維生素D缺乏在結核病病人中普遍存在，尤其是老年人。因此，采用維生素D 來輔助治療結核病的研究逐漸受到醫(yī)學界的重視。本文就近期使用維生素D 輔助治療結核病的研究進展做一綜述。

1 維生素D的作用及其治療結核病的淵源

研究顯示，19世紀起，魚肝油、日照、光療、口服和注射維生素D 都被用于治療結核病。隨著研究的深入，大量流行病學研究證實維生素D 缺乏與結核病發(fā)病風險增高存在關聯(lián)。如在英國倫敦開展的研究發(fā)現(xiàn)，結核病病例組血清維生素D 濃度低于對照組，病例組維生素D 嚴重缺乏者的比例也顯著高于對照組［1］。而且，體外試驗早已證實，維生素D的活性代謝產(chǎn)物，即1，25 二羥維生素D［1，25（OH）2D］，可通過調節(jié)體內免疫反應來增強細胞對結核分枝桿菌的殺滅能力。但維生素D 在體內能否起到同樣的作用還有待人們去探討。當然，在臨床治療中，是否可以采用維生素D同樣存在爭議。

2 維生素D治療結核病現(xiàn)狀

全球有超過10億人缺乏維生素D，與年齡、人種、膚色、生活習慣等因素有關，涉及各年齡段和各地區(qū)，且在新診斷的肺結核病人和他們的家庭接觸者中更為嚴重?；诰S生素D 代謝在抗結核免疫反應中的重要作用，人們設想通過增加維生素D 的攝入來輔助治療結核病。然而，維生素D 是否能起到輔助治療作用的研究結果大有差異。

認為維生素D 輔助治療結核病有意義的研究有很多。Sato 等［2］認為，補充充足的維生素D 可縮短病人痰涂片和痰培養(yǎng)轉陰所需的時間。張敏等［3］研究發(fā)現(xiàn)，給結核病病人補充維生素D 有益于結核病的轉歸，可以明顯降低病人痰培養(yǎng)陽性率，縮短痰培養(yǎng)陰轉時間。研究還發(fā)現(xiàn)，補充維生素D 可提高肺結核病人痰菌陰轉率，輔助改善臨床和影像學表現(xiàn)，明顯降低發(fā)熱癥狀出現(xiàn)的比例［4］。印度尼西亞開展的一項雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，口服維生素D 能顯著提高結核病人痰菌轉陰率，同時，與對照組相比，肺部影像學體征也有明顯改善［5］。戴垚垚［6］研究發(fā)現(xiàn)，病人血清25-羥維生素D 水平與結核病治療結局具有弱的關聯(lián)，病人體內檢測到的25-羥維生素D 濃度越高，其治療成功的可能性就越大。Sutaria 等［7］研究表明，補充維生素D可改善臨床結果。一項隨機試驗對100例開始抗結核治療的病人補充富含礦物質和維生素的食物，其出現(xiàn)了更高的痰轉化率［8］。此外，Hewison［9］的一篇綜述表明，維生素D 可以促進機體清除結核分枝桿菌。在坦桑尼亞進行的一項隨機臨床試驗表明，補充包括維生素D 在內的多種維生素，可使結核病病人的死亡率降低50%［10］。針對耐多藥結核病，相關調查顯示，維生素D 缺乏可能導致耐多藥結核病病人痰涂片轉陰時間延長。而且，維生素D 對耐多藥肺結核病人有促進痰培養(yǎng)轉陰的作用［11］。

當然，也有一部分研究結果與此相反。一項納入5篇文章的系統(tǒng)綜述顯示，與安慰劑對照相比，補充維生素D 對痰涂片陰性轉化率沒有顯著影響［12］。Zittermann 等［13］綜合6 個隨機對照試驗的Meta 分析顯示，維生素D 治療結核病的效果OR值是0.86（95%CI為0.62～1.19；P=0.338）。Brighenti 等［14］的一篇綜述納入了14 篇文獻，其結論是盡管在接受結核病抗菌治療的病人中補充維生素D 可調節(jié)其免疫功能，但并沒有顯示出一致的臨床效益。幾內亞比紹開展的一項試驗也未能觀察到補充維生素D 對于改善結核病人臨床預后、降低死亡率有明顯效果［15］。

研究顯示，65 歲及以上的老年人肺結核報告發(fā)病數(shù)占1/5左右，不論從診斷、治療還是從服藥依從性考慮，老年人難度均相對較大［16］。年齡增長可導致維生素D 代謝障礙，加之老年人光照時間與進食少、腎功能生理性衰退及內源性維生素D 合成減少等影響，可造成血液25-羥維生素D 的濃度降低。目前，很多老年人因為骨質疏松補充鈣質和維生素D，間接增強了體質，對結核病的預防和治療有一定效果。

3 維生素D治療結核病的劑量研究及其不良反應

25-羥維生素D 是衡量維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標。維生素D 被用來治療結核病，其治療效果好壞參半，解釋可能是由于劑量問題。劑量問題一直是維生素D 用于治療結核病的絆腳石。目前，關于維生素D 適用劑量的研究較少，能起到臨床療效的合適劑量范圍尚未明確，劑量較小可能會影響臨床效果，劑量較大可能會有不良反應，與其他藥物聯(lián)合使用時，劑量問題更是需要注意。

1969 年，Brincourt 等［17］提出用15 mg（600000 IU）維生素D2治療肺結核。1981 年，Gwinup 等［18］使用125μg 維生素D2治療結核病，未發(fā)現(xiàn)高鈣血癥。同期，Stern 等［19］和Tjellesen 等［20］的研究，同樣是使用高劑量的維生素D，沒有發(fā)現(xiàn)不良反應。2006 年研究發(fā)現(xiàn)，印尼67 例肺結核病病人在抗結核治療開始后的6周內每天補充250μg 維生素D，能更快速地清除痰液中的結核桿菌，其影像學特征也得到了明顯改善［5］。一項針對英國多族裔結核病病人的隊列研究表明，病人單次口服2.5 mg維生素D2，沒有發(fā)現(xiàn)高鈣血癥等不良反應［21］。2012 年，一項隨機對照試驗顯示，口服2.5 mg維生素D作為輔助劑治療，可縮短95例接受治療的肺結核病人的痰涂片陰轉時間［22］。目前，尚未見在老年結核病病人中維生素D使用劑量的報道。

在與其他抗結核藥物聯(lián)用時，維生素D 劑量也應不同。Mily 等［23］報道，維生素D 在與4-苯基丁酸合用時的最佳用量是每日1.25 mg，該劑量有利于誘導巨噬細胞和淋巴細胞中抗菌肽LL-37的形成，同時，可以促進巨噬細胞殺滅細胞內的結核分枝桿菌。埃塞俄比亞的一項隨機對照試驗顯示，每日補充維生素D3和4-苯基丁酸可改善病人臨床癥狀和疾病特異性并發(fā)癥，但對痰液中細菌清除率無影響［24］。

4 總結

長期以來，人們一直使用維生素D 補充劑來預防骨質疏松癥，但結核病預防政策的制定似乎已被擱置一旁。其原因主要是找不到維生素D 使用的最佳時間、間隔時間、最佳劑量等相關依據(jù)。此外，有部分學者推薦吸入維生素D 以使藥物能直接作用于病灶部位，但關于吸入維生素D 的研究國內外目前未見報道。目前的最佳實踐建議是，對病人的維生素D 水平進行基線測試，然后定期監(jiān)測評估補充劑的反應。本綜述主要是敦促決策者審查有關維生素D 作為結核病預防和輔助治療藥物的文獻，在結核病的治療上，特別是對于老年人，除了標準化治療方案，可以考慮添加維生素D，制定個體化治療方案。