維生素D治療結(jié)核病的研究進(jìn)展

戴垚垚 符劍 陸峰

目前，耐藥結(jié)核病的增多以及人免疫缺陷病毒引起的雙重感染，均使結(jié)核病的治療面臨新的挑戰(zhàn)。且隨著年齡的增長，結(jié)核病患病率逐漸增高，亟需新的經(jīng)濟(jì)有效的手段來預(yù)防和治療結(jié)核病。有學(xué)者建議通過提高結(jié)核病病人的免疫力來增強(qiáng)機(jī)體對抗結(jié)核分枝桿菌的能力，這個觀點為結(jié)核病的防治提供了新的方向。維生素D 是重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，維生素D缺乏在結(jié)核病病人中普遍存在，尤其是老年人。因此，采用維生素D 來輔助治療結(jié)核病的研究逐漸受到醫(yī)學(xué)界的重視。本文就近期使用維生素D 輔助治療結(jié)核病的研究進(jìn)展做一綜述。

1 維生素D的作用及其治療結(jié)核病的淵源

研究顯示，19世紀(jì)起，魚肝油、日照、光療、口服和注射維生素D 都被用于治療結(jié)核病。隨著研究的深入，大量流行病學(xué)研究證實維生素D 缺乏與結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險增高存在關(guān)聯(lián)。如在英國倫敦開展的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病病例組血清維生素D 濃度低于對照組，病例組維生素D 嚴(yán)重缺乏者的比例也顯著高于對照組［1］。而且，體外試驗早已證實，維生素D的活性代謝產(chǎn)物，即1，25 二羥維生素D［1，25（OH）2D］，可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫反應(yīng)來增強(qiáng)細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌的殺滅能力。但維生素D 在體內(nèi)能否起到同樣的作用還有待人們?nèi)ヌ接憽．?dāng)然，在臨床治療中，是否可以采用維生素D同樣存在爭議。

2 維生素D治療結(jié)核病現(xiàn)狀

全球有超過10億人缺乏維生素D，與年齡、人種、膚色、生活習(xí)慣等因素有關(guān)，涉及各年齡段和各地區(qū)，且在新診斷的肺結(jié)核病人和他們的家庭接觸者中更為嚴(yán)重?；诰S生素D 代謝在抗結(jié)核免疫反應(yīng)中的重要作用，人們設(shè)想通過增加維生素D 的攝入來輔助治療結(jié)核病。然而，維生素D 是否能起到輔助治療作用的研究結(jié)果大有差異。

認(rèn)為維生素D 輔助治療結(jié)核病有意義的研究有很多。Sato 等［2］認(rèn)為，補(bǔ)充充足的維生素D 可縮短病人痰涂片和痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰所需的時間。張敏等［3］研究發(fā)現(xiàn)，給結(jié)核病病人補(bǔ)充維生素D 有益于結(jié)核病的轉(zhuǎn)歸，可以明顯降低病人痰培養(yǎng)陽性率，縮短痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間。研究還發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D 可提高肺結(jié)核病人痰菌陰轉(zhuǎn)率，輔助改善臨床和影像學(xué)表現(xiàn)，明顯降低發(fā)熱癥狀出現(xiàn)的比例［4］。印度尼西亞開展的一項雙盲對照試驗發(fā)現(xiàn)，口服維生素D 能顯著提高結(jié)核病人痰菌轉(zhuǎn)陰率，同時，與對照組相比，肺部影像學(xué)體征也有明顯改善［5］。戴垚垚［6］研究發(fā)現(xiàn)，病人血清25-羥維生素D 水平與結(jié)核病治療結(jié)局具有弱的關(guān)聯(lián)，病人體內(nèi)檢測到的25-羥維生素D 濃度越高，其治療成功的可能性就越大。Sutaria 等［7］研究表明，補(bǔ)充維生素D可改善臨床結(jié)果。一項隨機(jī)試驗對100例開始抗結(jié)核治療的病人補(bǔ)充富含礦物質(zhì)和維生素的食物，其出現(xiàn)了更高的痰轉(zhuǎn)化率［8］。此外，Hewison［9］的一篇綜述表明，維生素D 可以促進(jìn)機(jī)體清除結(jié)核分枝桿菌。在坦桑尼亞進(jìn)行的一項隨機(jī)臨床試驗表明，補(bǔ)充包括維生素D 在內(nèi)的多種維生素，可使結(jié)核病病人的死亡率降低50%［10］。針對耐多藥結(jié)核病，相關(guān)調(diào)查顯示，維生素D 缺乏可能導(dǎo)致耐多藥結(jié)核病病人痰涂片轉(zhuǎn)陰時間延長。而且，維生素D 對耐多藥肺結(jié)核病人有促進(jìn)痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰的作用［11］。

當(dāng)然，也有一部分研究結(jié)果與此相反。一項納入5篇文章的系統(tǒng)綜述顯示，與安慰劑對照相比，補(bǔ)充維生素D 對痰涂片陰性轉(zhuǎn)化率沒有顯著影響［12］。Zittermann 等［13］綜合6 個隨機(jī)對照試驗的Meta 分析顯示，維生素D 治療結(jié)核病的效果OR值是0.86（95%CI為0.62～1.19；P=0.338）。Brighenti 等［14］的一篇綜述納入了14 篇文獻(xiàn)，其結(jié)論是盡管在接受結(jié)核病抗菌治療的病人中補(bǔ)充維生素D 可調(diào)節(jié)其免疫功能，但并沒有顯示出一致的臨床效益。幾內(nèi)亞比紹開展的一項試驗也未能觀察到補(bǔ)充維生素D 對于改善結(jié)核病人臨床預(yù)后、降低死亡率有明顯效果［15］。

研究顯示，65 歲及以上的老年人肺結(jié)核報告發(fā)病數(shù)占1/5左右，不論從診斷、治療還是從服藥依從性考慮，老年人難度均相對較大［16］。年齡增長可導(dǎo)致維生素D 代謝障礙，加之老年人光照時間與進(jìn)食少、腎功能生理性衰退及內(nèi)源性維生素D 合成減少等影響，可造成血液25-羥維生素D 的濃度降低。目前，很多老年人因為骨質(zhì)疏松補(bǔ)充鈣質(zhì)和維生素D，間接增強(qiáng)了體質(zhì)，對結(jié)核病的預(yù)防和治療有一定效果。

3 維生素D治療結(jié)核病的劑量研究及其不良反應(yīng)

25-羥維生素D 是衡量維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標(biāo)。維生素D 被用來治療結(jié)核病，其治療效果好壞參半，解釋可能是由于劑量問題。劑量問題一直是維生素D 用于治療結(jié)核病的絆腳石。目前，關(guān)于維生素D 適用劑量的研究較少，能起到臨床療效的合適劑量范圍尚未明確，劑量較小可能會影響臨床效果，劑量較大可能會有不良反應(yīng)，與其他藥物聯(lián)合使用時，劑量問題更是需要注意。

1969 年，Brincourt 等［17］提出用15 mg（600000 IU）維生素D2治療肺結(jié)核。1981 年，Gwinup 等［18］使用125μg 維生素D2治療結(jié)核病，未發(fā)現(xiàn)高鈣血癥。同期，Stern 等［19］和Tjellesen 等［20］的研究，同樣是使用高劑量的維生素D，沒有發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。2006 年研究發(fā)現(xiàn)，印尼67 例肺結(jié)核病病人在抗結(jié)核治療開始后的6周內(nèi)每天補(bǔ)充250μg 維生素D，能更快速地清除痰液中的結(jié)核桿菌，其影像學(xué)特征也得到了明顯改善［5］。一項針對英國多族裔結(jié)核病病人的隊列研究表明，病人單次口服2.5 mg維生素D2，沒有發(fā)現(xiàn)高鈣血癥等不良反應(yīng)［21］。2012 年，一項隨機(jī)對照試驗顯示，口服2.5 mg維生素D作為輔助劑治療，可縮短95例接受治療的肺結(jié)核病人的痰涂片陰轉(zhuǎn)時間［22］。目前，尚未見在老年結(jié)核病病人中維生素D使用劑量的報道。

在與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)用時，維生素D 劑量也應(yīng)不同。Mily 等［23］報道，維生素D 在與4-苯基丁酸合用時的最佳用量是每日1.25 mg，該劑量有利于誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中抗菌肽LL-37的形成，同時，可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞殺滅細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌。埃塞俄比亞的一項隨機(jī)對照試驗顯示，每日補(bǔ)充維生素D3和4-苯基丁酸可改善病人臨床癥狀和疾病特異性并發(fā)癥，但對痰液中細(xì)菌清除率無影響［24］。

4 總結(jié)

長期以來，人們一直使用維生素D 補(bǔ)充劑來預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，但結(jié)核病預(yù)防政策的制定似乎已被擱置一旁。其原因主要是找不到維生素D 使用的最佳時間、間隔時間、最佳劑量等相關(guān)依據(jù)。此外，有部分學(xué)者推薦吸入維生素D 以使藥物能直接作用于病灶部位，但關(guān)于吸入維生素D 的研究國內(nèi)外目前未見報道。目前的最佳實踐建議是，對病人的維生素D 水平進(jìn)行基線測試，然后定期監(jiān)測評估補(bǔ)充劑的反應(yīng)。本綜述主要是敦促決策者審查有關(guān)維生素D 作為結(jié)核病預(yù)防和輔助治療藥物的文獻(xiàn)，在結(jié)核病的治療上，特別是對于老年人，除了標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，可以考慮添加維生素D，制定個體化治療方案。