運動認(rèn)知功能減退綜合征的研究現(xiàn)狀

黃馨儀 翁衛(wèi)群 韓悅

隨著年齡的增長，老年人的許多基本功能比如感覺、認(rèn)知、身體功能等會下降，這使得他們很容易發(fā)生跌倒、殘疾甚至死亡等不良事件。步態(tài)異常和認(rèn)知功能下降在老年人中常見，越來越多的證據(jù)表明，這2種疾病是癡呆前期綜合征（pre-dementia syndrome），即在癡呆有明顯癥狀之前就已經(jīng)存在［1］。步態(tài)異常和認(rèn)知下降并存不僅是潛在的病理指標(biāo)，也是癡呆發(fā)展的有力指標(biāo)。與出現(xiàn)單一的認(rèn)知下降或緩慢步態(tài)相比，運動認(rèn)知功能減退綜合征（motoric cognitive risk syndrome，MCR）在多個研究中被證明提高了癡呆的預(yù)測效度［2］。目前，國外多個研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)開展了深入細(xì)致的步態(tài)參數(shù)與認(rèn)知障礙程度以及兩者關(guān)系的臨床研究，提示步態(tài)異常可作為認(rèn)知功能障礙發(fā)病早期的判斷指標(biāo)。目前我國對MCR 的研究尚處于起步階段，本文針對MCR進(jìn)行綜述。

1 MCR的概述

1.1 定義 MCR的定義是指在沒有癡呆或運動障礙的老年人中同時存在主觀認(rèn)知障礙（subjective cognitive complaint，SCC）和緩慢步態(tài)［3］。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，與發(fā)生認(rèn)知障礙相比，伴有步態(tài)減慢的認(rèn)知減退早出現(xiàn)了十幾年，因此研究者們認(rèn)為MCR 是預(yù)測各種老年疾病如癡呆、跌倒、殘疾和死亡率的有效工具［4］。研究發(fā)現(xiàn)，在美國和歐洲的老年人群中，MCR 與認(rèn)知功能衰退、癡呆發(fā)生的風(fēng)險增加有關(guān)，包括AD 和血管性癡呆（vascular dementia，VaD）［2-3］。有研究認(rèn)為，在癡呆前期的各階段中，主觀認(rèn)知損傷（subjective cognitive impairment，SCI）是第一階段；第二階段是孤立的輕度認(rèn)知功能障礙（ mild cognitive impairment，MCI）或MCR；最后階段即MCI和MCR兩者的結(jié)合［5-6］。

1.2 亞型 不同的量化步態(tài)參數(shù)顯示出與認(rèn)知領(lǐng)域不同的關(guān)聯(lián)。例如，擺動時間可以預(yù)測記憶區(qū)域的衰退，步長可以預(yù)測執(zhí)行區(qū)域的衰退［7］，定量步態(tài)參數(shù)可以預(yù)測認(rèn)知的衰退［8］和癡呆［7］。之前的研究已經(jīng)報道，以下8個步態(tài)變量與認(rèn)知功能、癡呆以及跌倒有關(guān)，即步速、步幅、節(jié)奏、擺動階段、站位階段、雙支撐階段、步幅變異性和擺動時間變異性［9］。因此有研究者選擇步速、步幅、搖擺時間、步長變異性和擺動時間變異性將MCR分成了4個亞型：短步距MCR（MCR stride length，MCRsl）、慢搖擺MCR（MCR swing time，MCRsw）、步距易變MCR（MCR stride length variability，MCRslv）以及搖擺時間易變MCR（MCR swing time variability ，MCRswv）［10］。MCRsl 和MCRsw 被定義為低于同年齡和性別人群平均值1 個或多個標(biāo)準(zhǔn)差，MCRslv 和MCRswv 被定義為高于同年齡和性別人群平均值1 個或多個標(biāo)準(zhǔn)差。MCR 的亞型之間不是相互排斥的。MCR亞型呈現(xiàn)出不同的認(rèn)知障礙的特征：較低的整體認(rèn)知功能與MCRv有關(guān)，而MCRswv則主要與記憶下降有關(guān)［11］。MCR 亞型能夠識別具有不同認(rèn)知和危險因素特征的老年人，并預(yù)測認(rèn)知障礙。不同的MCR亞型反映了認(rèn)知特征的差異，這可能幫助我們發(fā)現(xiàn)不同的潛在的癡呆病理，但還需要進(jìn)一步的臨床病理研究來支持這些發(fā)現(xiàn)。

2 發(fā)病率

研究表明，年齡增長與MCR 顯著相關(guān)，然而MCR患病率在性別上差異不顯著［1-2］。據(jù)報道，60歲以上的男性MCR 的發(fā)病率為6.9%，女性為7.2%。Verghese等［2］的一項涉及全球17 個國家的26 082 例老年人（年齡60～114 歲）的研究顯示：MCR 在老年人群中常見，全球患病率約為9.7%。MCR 在6 個低收入或中等收入國家（南非、俄羅斯、中國、印度、墨西哥、加納）的患病率為5.3%～15.5%。Verghese等［3］在美國社區(qū)人群中的一項長達(dá)9 年對照研究表明，MCR 的總患病率為7%，MCR組的癡呆發(fā)病率為66/1000人·年，非MCR組為24/1000人·年。2015年，一項由日本國家老年病學(xué)和老年病學(xué)老年綜合征研究中心開展的，共9683例老年人（52%為女性，平均年齡73.6 歲）參與的研究發(fā)現(xiàn)，社區(qū)老年人MCR 的患病率為6.4%。在愛爾蘭的社區(qū)中發(fā)現(xiàn)，老年人MCR的患病率為2.56%［11］。法國的一項橫斷面研究顯示，MCR的患病率為18.2%［6］。

3 危險因素

3.1 炎癥反應(yīng)和心血管疾病及其危險因素（cardiovascular disease and their risk factors，CVDRF） 低度慢性炎癥或“炎癥老化”可能是老年人步態(tài)緩慢和認(rèn)知功能下降的主要生物學(xué)原因之一。動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥，他會導(dǎo)致老年人心血管功能紊亂，從而增加功能損失（包括認(rèn)知能力和身體機(jī)能）。此外，慢性炎癥會直接影響老年人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（如淀粉樣蛋白斑塊），并增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。Beauchet 等［5］發(fā)現(xiàn)，MCR 與CVDRF 存在顯著相關(guān)性，這些發(fā)現(xiàn)提示血管機(jī)制可能是MCR 病理生理學(xué)的基礎(chǔ)。我們需要更多的研究來佐證這一因素，因為健康狀況的潛在差異以及行為、文化和生活方式因素的差異可能影響不同人群中MCR與CVDRF的相關(guān)性。

3.2 肥胖 多個研究發(fā)現(xiàn)，肥胖也是MCR 的一個危險因素［2］。趙筱汐等［12］認(rèn)為，肥胖能夠促進(jìn)機(jī)體多種炎性因子的分泌，并通過炎性因子誘發(fā)肥胖相關(guān)并發(fā)癥，或調(diào)節(jié)炎癥信號通路、激活神經(jīng)細(xì)胞、引發(fā)神經(jīng)炎癥等途徑，繼而影響腦部功能，導(dǎo)致認(rèn)知障礙。弗雷明漢心臟研究報告稱，與非肥胖病人相比，肥胖病人的認(rèn)知功能受損程度更為明顯［13］。

3.3 腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease，CSVD） CSVD 是引起老年人認(rèn)知下降的重要原因之一。研究者發(fā)現(xiàn)，腔隙性腦梗死病人發(fā)生輕度血管認(rèn)知功能障礙的危險因素主要包括受教育程度、病灶位置、頸動脈斑塊、高血壓、DM、高脂血癥、CHD 等［14］。Wang 等［15］的影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，在印度老年人群中，額葉腔隙性腦梗死的發(fā)生與MCR 有關(guān)。MCR 中同時存在步態(tài)和認(rèn)知缺陷可能表明大腦結(jié)構(gòu)或功能區(qū)早期的改變。

3.4 抑郁癥及其藥物作用 有文獻(xiàn)指出，老年人MCR發(fā)生與抑郁癥有關(guān)［16］。此前有研究表明，使用抗抑郁藥與步速、步幅縮短有關(guān)［17］。就目前來說，抗抑郁藥的使用對MCR 的影響的觀點比較新穎，可能是未來研究的一個重要方向。

3.5 生活方式 在生活方式上，久坐和缺乏運動都是MCR 的危險因素［11］。有研究使用了兩個問題來調(diào)查受試者是否缺乏體育運動：“你是否進(jìn)行適度的體育鍛煉或是以保持身體健康為目的的運動?”和“你是否進(jìn)行旨在保持身體健康的低強(qiáng)度體育鍛煉?”如果受試者對這兩個問題都回答“不”，那么被定義為缺乏運動。研究發(fā)現(xiàn)，健康組比MCR 組的受試者更頻繁地進(jìn)行體育活動鍛煉［18］。因此增加體育活動、鍛煉肌肉和強(qiáng)調(diào)健康飲食的干預(yù)措施可能是提高M(jìn)CR 病人生存的有益策略，應(yīng)該進(jìn)行更深入的研究。

3.6 其他危險因素 有文獻(xiàn)指出，老年人的MCR 發(fā)生率還與PD、DM、卒中、跌倒有關(guān)。目前由于不同的人種在健康、行為和生活方式等方面存在差異，因此在不同社會背景中研究MCR的危險因素是必要的。

4 MCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)

MCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在MCI的標(biāo)準(zhǔn)之上的，不同的一點是，以MCI的認(rèn)知測試為基礎(chǔ)的客觀認(rèn)知損害標(biāo)準(zhǔn)被MCR 中的緩慢步態(tài)所取代。（1）存在主觀的認(rèn)知障礙。常使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷評估，例如臨床癡呆評定量表（CDR）、老年抑郁量表（GDS）或AD8 癡呆篩查問卷。（2）存在緩慢步態(tài)：定義為速度低于同年齡和性別人群平均值1個或多個標(biāo)準(zhǔn)差。（3）具有日常生活能力：在穿衣、進(jìn)出房間、洗澡或淋浴、吃飯、進(jìn)出床和使用廁所時沒有困難。（4）沒有癡呆：主要根據(jù)精神疾病診斷準(zhǔn)則手冊（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）和臨床神經(jīng)學(xué)檢查，醫(yī)生通過病人主訴、回顧病史、認(rèn)知問卷測試和（或）臨床訪談進(jìn)行癡呆的臨床診斷。見表1。

5 步態(tài)評估

隨著年齡的增長，老年人的步態(tài)參數(shù)（如速度、步長、擺動時間）會受到肌肉骨骼功能、運動功能、平衡、體位反射、感覺功能和感覺運動整合以及心血管功能紊亂的影響，從而導(dǎo)致步態(tài)異常。研究表明，大約35%70歲以上的老年人和大多數(shù)85歲以上的老年人有臨床診斷的步態(tài)異常［19］。許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病在老年人中也常以步態(tài)障礙為早期癥狀，因此老年人步態(tài)障礙是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一項敏感指標(biāo)，常預(yù)示疾病的發(fā)生或發(fā)展。步態(tài)障礙即使在健康老年人中也是一種獨立的危險因素，高度預(yù)示認(rèn)知功能下降及癡呆的發(fā)生［20］。盡管緩慢步態(tài)可能由神經(jīng)學(xué)以及非神經(jīng)學(xué)原因引起。但先前已有研究表明，不管其潛在病因如何，緩慢步態(tài)本身或者作為MCR的一部分，都與癡呆的發(fā)病風(fēng)險增加有關(guān)［3］。因此，使用步速作為MCR 的一個標(biāo)準(zhǔn)，提高了MCR 作為癡呆風(fēng)險評估工具在各種臨床環(huán)境中的可行性［10］。目前，研究者們在收集MCR的步態(tài)情況時常常使用的方法有GAITRite?系統(tǒng)或定時步行測試。

5.1 GAITRite?系統(tǒng) GAITRite?系統(tǒng)是一種成熟的量化步態(tài)的方法，被研究者們廣泛應(yīng)用于臨床和科研領(lǐng)域，具有良好的有效性和可靠性［21］。GaitRite?墊子是一種便攜式走道，內(nèi)置壓力傳感器，當(dāng)受試者走到墊子上時，他能夠記錄各種速度空間步態(tài)參數(shù)，包括行走速度、步調(diào)、步幅長度、支撐力和腳的放置角度［22］。走道尺寸為8.5 m×0.9 m×0.01 m（長×寬×高），有效記錄面積為6.1 m×0.61 m（長×寬）［10］。步態(tài)速度在正常步行狀態(tài)中由研究助理或護(hù)理人員進(jìn)行測量。受試者被要求在一個安靜、光線充足的房間里，穿著舒適的鞋子，沒有任何附加的監(jiān)視器，以他們通常的速度，在裝有儀器的走道上行走。研究者可以選取速度、步幅、擺幅時間、擺幅長度變異性和擺幅時間變異性定義受試者M(jìn)CR的亞型［10］。

5.2 定時步行測試 除了大多數(shù)研究常用的GAITRite?系統(tǒng)來測量病人的步態(tài)，按照一個標(biāo)準(zhǔn)化程序的定時步行測試也是研究者們常用的測試方式之一。例如，日本的研究者在收集MCR 老年人的步態(tài)速度時采用了6.4 m 步行測試，測試者對參與者在地板上標(biāo)記的中間2.4 m 區(qū)域進(jìn)行計時，計算步行速度。還有加拿大研究者在收集資料時使用的是6 m步行測量方法，計算步行速度。

6 MCR的預(yù)測作用

6.1 對殘疾的預(yù)測作用 殘疾被定義為需要幫助或無法完成日常生活中的七項活動中的任何一項：洗澡、在家里走路、起身、穿衣、喂食、上廁所和梳洗［23］。目前討論MCR 與殘疾之間關(guān)系的研究較少。然而有研究指出，如果不在早期階段給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)療照顧，同時存在記憶力下降和身體限制的老年人很可能會發(fā)生殘疾（或失去獨立性）。

6.2 對跌倒的預(yù)測作用 跌倒的危險因素是多因素的，包括身體損傷，如步態(tài)和平衡的降低，以及在執(zhí)行功能、注意力、處理速度和記憶領(lǐng)域的認(rèn)知損傷。老年人行走時，步態(tài)容易出現(xiàn)各種復(fù)雜的問題，而步態(tài)異常是老年人跌倒最常見的危險因素，也預(yù)示著癡呆的發(fā)病風(fēng)險［24］。Callisaya 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，MCR 病人的跌倒風(fēng)險高達(dá)44%，MCR 是一種高風(fēng)險的臨床綜合征，可以預(yù)測老年人摔倒等不良后果。因此，建議醫(yī)務(wù)人員要加強(qiáng)對老年人步態(tài)異常與跌倒關(guān)系的認(rèn)識并提高重視，定期監(jiān)測老年人步態(tài)的動態(tài)變化，評估是否存在跌倒風(fēng)險，制定個性化干預(yù)方案并有效實施以預(yù)防跌倒。

6.3 對癡呆的預(yù)測作用 SCC 與認(rèn)知功能減退和癡呆風(fēng)險增加有關(guān)［26］。最近，一項系統(tǒng)回顧和Meta 分析了緩慢步態(tài)與癡呆發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果顯示當(dāng)病人出現(xiàn)步態(tài)緩慢時，可以預(yù)測癡呆，尤其是VaD［24］。研究發(fā)現(xiàn)，符合MCR 標(biāo)準(zhǔn)的老年人患癡呆的風(fēng)險是正常人的3 倍以上，患VaD 的風(fēng)險是正常人的12 倍以上［3］。在具有縱向數(shù)據(jù)的3 項研究的亞樣本中，MCR病人患癡呆的概率幾乎是正常人的2 倍，患AD 的風(fēng)險是正常人的2.2 倍［27］。因此，步態(tài)緩慢和認(rèn)知障礙的結(jié)合（即MCR）是一種強(qiáng)有力的臨床癥狀，可用于識別那些將要發(fā)展為癡呆的高危人群。

6.4 對死亡的預(yù)測作用 雖然MCR 是一種癡呆前期綜合征，但也可能通過非認(rèn)知方面的途徑導(dǎo)致死亡。有研究表明，步態(tài)速度是生存的一個非常強(qiáng)大的預(yù)測因素，同時認(rèn)知障礙也可以預(yù)測死亡率［16］。MCR涉及認(rèn)知和步態(tài)，可能是更敏感的死亡預(yù)測因子。Ayers 等［1］隊列研究結(jié)果顯示，MCR 與11 867 例老年人（≥65 歲）的死亡風(fēng)險增加70%存在相關(guān)性，并且年齡越大，死亡率越高，與女性相比，男性的死亡風(fēng)險更高。另一項19 年的隨訪研究結(jié)果顯示，MCR 與中長期死亡風(fēng)險增加有關(guān)［28］

7 生物學(xué)機(jī)制

目前MCR 潛在的生物學(xué)機(jī)制尚未建立。促炎和抗炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥被認(rèn)為在AD和VaD 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。Sathyan 等［29］前瞻性地檢測細(xì)胞因子基因的變化是否在530 例德系猶太人社區(qū)居民的MCR 發(fā)生發(fā)展中起作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10 基因通過MCR 途徑在癡呆發(fā)病機(jī)制中具有作用，增加了老年人發(fā)生MCR 的風(fēng)險。但與此不同的是，國際阿爾茨海默病基因組學(xué)項目（IGAP）的一項Meta 分析顯示，IL-10 基因與AD 之間沒有顯著相關(guān)性［30］。兩個研究結(jié)果的差異可能是由于表型和研究方法的不同。除了目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的血管機(jī)制，未來的研究還應(yīng)探討神經(jīng)退行性過程，如淀粉樣變或突觸病是否有助于MCR的發(fā)展等。

在影像學(xué)檢查中，Beauchet 等［31］對MCR 病人腦容量的計算機(jī)斷層掃描研究表明，腦灰質(zhì)出現(xiàn)普遍萎縮。Blumen 等［32］對來自3 個不同隊列（2 個北美隊列和1 個法國隊列）的267 例未患癡呆的老年人的腦灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了識別，發(fā)現(xiàn)MCR 主要與腦區(qū)灰質(zhì)萎縮有關(guān)，腦區(qū)灰質(zhì)萎縮與步態(tài)的控制方面（如運動規(guī)劃和調(diào)節(jié)）有關(guān)，而與步態(tài)的運動方面（如啟動和維持步態(tài)）無關(guān)。

8 思考與展望

MCR的診斷方法簡便，在醫(yī)療資源貧乏的環(huán)境或國家中易于操作，成本較低，可以幫助簡化高危個體的病因?qū)W調(diào)查。在臨床上，診斷MCR 可以幫助醫(yī)生早期發(fā)現(xiàn)并確定MCR 的病因和危險因素，為病人推薦預(yù)防策略，以降低MCR 發(fā)展為癡呆的風(fēng)險。另外關(guān)于MCR 的干預(yù)措施研究較少，我們要從已知的危險因素入手，從步態(tài)和認(rèn)知兩方面進(jìn)行合理的干預(yù)，在更大的樣本量中進(jìn)行研究。MCR 作為一種相對較新的癡呆前期綜合征，缺乏生物學(xué)研究。了解步態(tài)和認(rèn)知領(lǐng)域的損傷，以及他們與MCR 之間的關(guān)系，具有廣泛的公共衛(wèi)生意義，也可能闡明MCR 背后的生理和病理學(xué)機(jī)制，幫助發(fā)現(xiàn)新的治療方法，為癡呆的風(fēng)險人群制定共同的全球預(yù)防策略。