與內(nèi)脂素相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

楊裕華 王際莘

(山東省疾病預(yù)防控制中心，山東 濟(jì)南 250014)

內(nèi)脂素作為細(xì)胞外酶的形式，即煙酰胺磷酸二核糖轉(zhuǎn)移酶，是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的基礎(chǔ)，也是刺激β細(xì)胞分泌胰島素的關(guān)鍵〔1〕。還可以調(diào)節(jié)依賴NAD有關(guān)長(zhǎng)壽的去乙酰化酶1(SIRT1)的活性〔2〕。犬的實(shí)驗(yàn)表明:內(nèi)脂素可在多個(gè)器官組織產(chǎn)生，如腦、心臟、肝、脾、腎、胰腺、肌肉和肺組織產(chǎn)生，且以肝和肌肉產(chǎn)生最多〔3〕。

1 內(nèi)脂素與代謝和內(nèi)分泌

1.1 內(nèi)脂素與代謝綜合征 已證實(shí)降低體質(zhì)量指數(shù)(BMI)與顯著減少血清內(nèi)脂素水平有關(guān)〔4〕?，F(xiàn)在代謝綜合征的概念集中在內(nèi)臟脂肪積累所誘生的脂肪因子功能異常。由于體力活動(dòng)減少，過(guò)多攝入而致營(yíng)養(yǎng)過(guò)度，從而引起內(nèi)臟脂肪堆積，這會(huì)使脂肪因子功能異常，例如纖溶酶原活化物抑制劑-1型(PAI-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和內(nèi)脂素過(guò)度分泌，脂聯(lián)素分泌減少，這些變化引起血管和代謝疾病〔5〕。臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明:以代謝綜合征和健康者比較，其血清內(nèi)脂素與代謝綜合征無(wú)顯著關(guān)系〔6〕。還有研究表明:在調(diào)整BMI和腰臀比(WHR)后，內(nèi)脂素與2型糖尿病(T2DM)的獨(dú)立相關(guān)作用消失了〔7〕。大鼠的實(shí)驗(yàn)表明:內(nèi)脂素的基因表達(dá)與有否代謝綜合征無(wú)關(guān)，并且其編碼區(qū)域在大鼠的不同種群亦無(wú)差異〔8〕。在德國(guó)兒童進(jìn)行的關(guān)于內(nèi)脂素基因變異對(duì)兒童肥胖、糖代謝和血壓影響的隊(duì)列研究表明:內(nèi)脂素基因變異可升高血壓，但與BMI、糖、胰島素和脂肪代謝無(wú)關(guān)〔9〕。在意大利年輕肥胖者進(jìn)行研究并經(jīng)多元回歸分析表明:舒張壓的增加與WHR、空腹血胰島素(FI)和血腎素有關(guān)，而與BMI、尿鈉排泄和去甲腎上腺素(NA)無(wú)關(guān)，提示增加腎素活性對(duì)中心性肥胖的高血壓發(fā)生起重要作用〔10〕。而內(nèi)脂素遺傳變異與血腎素活性關(guān)系的研究根本基礎(chǔ)就是遺傳與舒張壓有關(guān)。絕經(jīng)前超重/肥胖婦女的研究表明:內(nèi)脂素mRNA在皮下脂肪組織(SCAAT)的表達(dá)與TNF-αmRNA的表達(dá)呈正相關(guān)，而與BMI和游離睪酮(FT)呈負(fù)相關(guān)〔11〕。也有研究顯示:內(nèi)脂素與肥胖有關(guān)，且肥胖越重，內(nèi)脂素水平越高〔12〕。

1.2 內(nèi)脂素與T2DM 在臺(tái)灣內(nèi)脂素與T2DM的研究表明:以多元線性回歸分析僅WHR獨(dú)立地與血內(nèi)脂素有關(guān)〔7〕。然而希臘的研究表明:T2DM內(nèi)脂素較高，接近正常健康者的3倍，并獨(dú)立于超重和肥胖。內(nèi)脂素、TNF-α和白細(xì)胞介素-6(IL-6)mRNA表達(dá)在T2DM患者的外周單核細(xì)胞增高，并增加胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性〔13〕。國(guó)內(nèi)對(duì)T2DM的研究表明:空腹血內(nèi)脂素與BMI、WHR及空腹血抵抗素呈顯著正相關(guān)，而與糖化血紅蛋白(HbA1c)和空腹糖耐量(OGTT)呈負(fù)相關(guān)。多元線性回歸分析顯示:WHR、OGTT和HbA1c是影響血內(nèi)脂素的獨(dú)立相關(guān)因素，但血內(nèi)脂素與T2DM無(wú)并發(fā)癥患者呈獨(dú)立地顯著相關(guān)〔14〕。一項(xiàng)加強(qiáng)血糖控制降低T2DM患者的內(nèi)脂素研究表明:T2DM患者內(nèi)脂素水平顯著高于正常人，循環(huán)內(nèi)脂素水平與空腹血糖(FG)、OGTT和胰島素功能指數(shù)或其他代謝或人體測(cè)量參數(shù)有關(guān)〔15〕。內(nèi)脂素濃度的變化可作為代償機(jī)制，用以改善由于胰腺β細(xì)胞功能異常所致的胰島素缺乏。統(tǒng)計(jì)分析表明:平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)與年齡、內(nèi)脂素和饑餓激素相關(guān)，內(nèi)脂素和饑餓激素可作為T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物〔16〕。在T2DM腎損害間斷透析病人的內(nèi)脂素、晚期糖化終末產(chǎn)物(esRAGE)以及HOMA-IR高于正常對(duì)照，給予這些病人胰島素，其低的esRAGE與胰島素抵抗有關(guān)，而內(nèi)脂素水平與其血胰島素濃度呈正相關(guān)，并且這些病人的腰高比(WeHR)是血內(nèi)脂素水平和HOMA-IR的決定因子，胰島素抵抗使esRAGE和內(nèi)脂素二者聯(lián)系起來(lái)〔17〕。內(nèi)脂素與一些藥物如羅西格列酮和二甲雙胍治療的T2DM則血內(nèi)脂素水平升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔18〕。還有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)通過(guò)活化過(guò)氧化物酶體增殖蛋白活化受體γ(PPARγ)刺激脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞和臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)內(nèi)脂素的釋放而發(fā)揮抗糖尿病的作用，像諸如替米沙坦、纈沙坦和賴諾普利等ARB和ACE都可刺激內(nèi)脂素的釋放〔19〕?？驳厣程乖趹?yīng)用12個(gè)月后可顯著升高內(nèi)脂素，其與內(nèi)脂素和脂聯(lián)素的相關(guān)系數(shù)分別為0.53和0.59，顯示坎地沙坦不僅升高內(nèi)脂素還可升高脂聯(lián)素，有益于抗糖尿病〔20〕。然而也有報(bào)告:由于內(nèi)脂素不受噻唑烷二酮類(TZD)的調(diào)節(jié)，故不可能對(duì)胰島素敏感起作用，也不是TZD藥物的靶點(diǎn)〔21〕。關(guān)于1型糖尿病(T1DM)的研究表明:T1DM患者的內(nèi)脂素水平較低〔22〕。但也有報(bào)告在T1DM患者血內(nèi)脂素水平升高〔23〕。出現(xiàn)相矛盾結(jié)果的原因現(xiàn)尚不清楚，部分原因可能是研究人群、年齡及其發(fā)病時(shí)間較短有關(guān)。

1.3 內(nèi)脂素與甲狀腺疾病 在西班牙一項(xiàng)研究表明，在甲亢和甲低患者的甲狀腺機(jī)能正?；螅鋬?nèi)脂素顯著增加，提示內(nèi)脂素在穩(wěn)定激素過(guò)程中是獨(dú)立于人體測(cè)量參數(shù)(BMI、WHR等)、炎癥和胰島素抵抗的因素〔24〕。但在臺(tái)灣進(jìn)行研究表明，內(nèi)脂素與胰島素和HOMA-IR無(wú)關(guān)，提示因突眼性甲狀腺腫所致的甲亢血內(nèi)脂素水平升高，甲亢組血內(nèi)脂素不與胰島素抵抗指標(biāo)有關(guān)〔25〕。

1.4 內(nèi)脂素與柯興綜合征(CS) 在西班牙對(duì)37例CS患者進(jìn)行長(zhǎng)期研究，結(jié)果表明，盡管CS長(zhǎng)期治愈，但中心性肥胖及其不良脂肪因子分泌持續(xù)存在，使機(jī)體長(zhǎng)期處在低度炎癥，增加了患心血管病的危險(xiǎn)性。還提示CS治愈后仍應(yīng)給予二甲雙胍來(lái)逆轉(zhuǎn)糖皮質(zhì)激素(GC)對(duì)腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶的抑制作用，改善胰島素抵抗〔26〕。

1.5 內(nèi)脂素與急性胰腺炎 一項(xiàng)基礎(chǔ)研究表明:在內(nèi)脂素21427位等位基因與嚴(yán)重急性胰腺炎發(fā)病危險(xiǎn)性的增加有關(guān)(OR=2.75，95%可信區(qū)間 1.26 ～5.98)〔27〕。

2 內(nèi)脂素與循環(huán)系統(tǒng)

2.1 內(nèi)脂素與心臟 內(nèi)脂素還可激活前生存激酶:磷脂酰肌醇-3-OH(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶激酶1和激酶2(MEK1/2)細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶1和激酶2(Erk1/2)。實(shí)驗(yàn)研究已證實(shí)活化這些激酶是通過(guò)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔道(mPTP)的抑制給予心臟保護(hù)作用。是否內(nèi)脂素通過(guò)這些機(jī)制也能對(duì)心肌產(chǎn)生直接的保護(hù)作用尚不得知。英國(guó)的心肌梗死小白鼠模型實(shí)驗(yàn)表明:在心肌再灌注時(shí)，內(nèi)脂素可顯著減少心肌梗死面積，證實(shí)由內(nèi)脂素對(duì)心臟的保護(hù)作用是對(duì)心肌細(xì)胞的直接作用，再灌注時(shí)內(nèi)脂素延遲打開mPTP以減少心肌損傷，還有對(duì)心肌的保護(hù)作用是依賴活化的前生存激酶:PI3K和MEK1/2〔28〕。

2.2 內(nèi)脂素與高血壓 一項(xiàng)關(guān)于內(nèi)脂素與高血壓關(guān)系的研究表明:血內(nèi)脂素水平與血壓、胰島素敏感和炎癥無(wú)關(guān)，提示內(nèi)脂素調(diào)節(jié)異常并非高血壓發(fā)病的致病機(jī)制〔29〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)、自發(fā)腦卒中傾向的高血壓大鼠(SHR-SP)和以正常血壓為對(duì)照組的威斯塔-京都大鼠(WKY)血及骨骼肌的內(nèi)脂素表達(dá)無(wú)差異;另外，還在L6大鼠骨骼肌細(xì)胞培養(yǎng)中檢測(cè)到內(nèi)脂素，提示骨骼肌分泌內(nèi)脂素，支持內(nèi)脂素是激酶的觀點(diǎn)〔30〕。

2.3 內(nèi)脂素與動(dòng)脈粥樣硬化 在不穩(wěn)定動(dòng)脈硬化損傷中發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白(MMP)和炎癥脂肪因子定位于巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞對(duì)動(dòng)脈硬化起作用〔31〕。但當(dāng)胰島素受體的信號(hào)通路被阻滯時(shí)，所有對(duì)斑塊不穩(wěn)定作用消失，提示內(nèi)脂素作為炎癥介質(zhì)作用于巨噬細(xì)胞的泡沫細(xì)胞。新的數(shù)據(jù)表明:內(nèi)脂素劑量依賴性刺激MCP-1的產(chǎn)生，通過(guò)NFkB和PI3K激酶通路，但不通過(guò)MEK通路，這些觀察增加了內(nèi)脂素對(duì)血管內(nèi)皮的前血管生成和前動(dòng)脈粥樣硬化作用。有研究表明:內(nèi)脂素還通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和信號(hào)轉(zhuǎn)錄活化子3(STAT3)作為對(duì)內(nèi)皮活化的一個(gè)介質(zhì)和生物標(biāo)志物，由內(nèi)脂素誘導(dǎo)STAT3依賴的內(nèi)皮IL-6產(chǎn)生及其IL-6介導(dǎo)的內(nèi)脂素誘生血管生成，即可通過(guò)靶向內(nèi)脂素/STAT3/IL-6信號(hào)軸進(jìn)行干預(yù)治療〔32〕。實(shí)驗(yàn)研究表明:內(nèi)脂素在人的微小血管和大血管的內(nèi)皮細(xì)胞中上調(diào)MMP和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的產(chǎn)生，其還與前血管生成分子通過(guò)多種信號(hào)途徑如經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K、Akt和VEGF2受體(VEGFR2)相互作用，使內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而內(nèi)脂素誘生血管內(nèi)皮增生〔33〕。

3 內(nèi)脂素與泌尿生殖系統(tǒng)

3.1 內(nèi)脂素與腎病 在一項(xiàng)相關(guān)研究中，內(nèi)脂素水平與腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)呈反比，與IL-6、高敏感CRP(hsCRP)、可溶性血管細(xì)胞黏附分子(sVCAM)-1呈正比，較高的血內(nèi)脂素水平可預(yù)測(cè)慢性腎病(CKD)患者的死亡率，甚至在調(diào)整年齡和性別后仍是如此，但在附加校正GFR、sVCAM-1、血清清蛋白和血IL-6后則情況改變〔34〕。測(cè)定406例不同期的非糖尿病CKD患者及8例健康對(duì)照者，與CKD1-2期患者和健康人比較，CKD3-5期患者內(nèi)脂素顯著升高，內(nèi)脂素與血流灌注擴(kuò)張的GFR呈反比;多元回歸模型顯示:內(nèi)脂素、GFR水平、年齡、脂聯(lián)素、HOMA指數(shù)、hsCRP與血流灌注擴(kuò)張顯著相關(guān)〔35〕，另外表明蛋白尿程度和血內(nèi)脂素獨(dú)立地與肱動(dòng)脈超聲血流擴(kuò)張有關(guān)。血內(nèi)脂素與CKD內(nèi)皮功能失常有關(guān)，損傷的GFR與血內(nèi)脂素增加有關(guān)，這是由于腎臟排泄內(nèi)脂素減少，此可解釋血內(nèi)脂素與年齡呈正相關(guān)〔36〕，但也有報(bào)告內(nèi)脂素與年齡呈負(fù)相關(guān)〔37〕。在透析病人血內(nèi)脂素與hsCRP呈顯著正相關(guān)，但與血清清蛋白呈負(fù)相關(guān)〔38〕。

3.2 內(nèi)脂素與多囊卵巢綜合征(PCOS) 對(duì)70例PCOS患者的研究表明:血內(nèi)脂素與胰島素敏感呈負(fù)相關(guān)(r=-0.27)，還分別與其血清睪酮和游離雄激素指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.47，r=0.48)。這說(shuō)明內(nèi)脂素與胰島素抵抗呈正相關(guān)，并作為瘦型PCOS婦女雄激素過(guò)多癥的生物標(biāo)志物〔39〕。研究表明:PCOS患者血內(nèi)脂素高于正常對(duì)照，但血hsCRP和IL-6兩組相似，血內(nèi)脂素水平與總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、多毛癥計(jì)分、總睪酮和游離雄激素指數(shù)(FAI)呈顯著正相關(guān)。提示血內(nèi)脂素水平與HDL-C有關(guān)，且為雄激素過(guò)多癥的生物標(biāo)志物，但與瘦型PCOS婦女前炎癥因子生物標(biāo)志物和胰島素抵抗無(wú)關(guān)〔40〕。血內(nèi)脂素/胰島素比值與促黃體激素(LH)和FAI呈正相關(guān)，而與性激素結(jié)合蛋白(SHBG)呈負(fù)相關(guān)，且LH和SHBG又是血內(nèi)脂素的決定因子。從而顯示特異性脂肪因子反映了PCOS下丘腦-垂體-卵巢軸的病理變化〔41〕。另一項(xiàng)研究表明:濾泡液內(nèi)脂素濃度與卵泡恢復(fù)的數(shù)量顯著相關(guān)(r=0.891)，人顆粒膜黃體(GL)細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)脂素，以人絨毛膜促性腺激素(hCG)和前列腺素E2(PGE2)治療可使內(nèi)脂素合成增加，而內(nèi)脂素可誘生GL細(xì)胞環(huán)加氧酶-2(COX-2)mRNA表達(dá)，但促卵泡激素(FSH)并不影響內(nèi)脂素mRNA的表達(dá)〔42〕。研究表明:亞洲PCOS婦女內(nèi)脂素水平顯著高于同年齡的健康對(duì)照，其內(nèi)脂素水平與PCOS患者的收縮壓和舒張壓及2 h糖負(fù)荷(2hPG)呈正相關(guān)，血內(nèi)脂素水平與PCOS糖耐量異常(AGT)患者的FI、TC、收縮壓和舒張壓顯著相關(guān)，與前二者呈顯著負(fù)相關(guān)，與后二者呈顯著正相關(guān)〔43〕。

4 內(nèi)脂素與免疫/炎癥

4.1 內(nèi)脂素與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) 研究表明:RA患者與關(guān)節(jié)液(ST)、外周單核細(xì)胞(PBMC)和外周血顆粒細(xì)胞(PBG)中內(nèi)脂素基因表達(dá)均顯著高于對(duì)照組，RA患者血內(nèi)脂素濃度也顯著高于對(duì)照組，提示內(nèi)脂素在RA炎癥過(guò)程中起活化因子的作用，故可作為一候選靶點(diǎn)〔44〕。還有研究表明:在RA關(guān)節(jié)滑膜的成纖維細(xì)胞(RASFs)中，內(nèi)脂素上調(diào)是通過(guò)Toll樣受體(TLR)配體(TLRL)和細(xì)胞因子，這些配體和細(xì)胞因子特征性地存在于RA患者的關(guān)節(jié)中，內(nèi)脂素自身可活化NF-κB及活化因子蛋白-1，還誘生 RASFs中的 IL-6、IL-8、MMP-1、MMP-3 和單核細(xì)胞中的TNF-α;因此提示:在RA患者，內(nèi)脂素作為一前炎癥因子和關(guān)節(jié)炎變性介質(zhì)可成為治療的靶點(diǎn)〔45〕。

4.2 內(nèi)脂素與炎性腸疾病(IBD) 研究表明:內(nèi)脂素、抵抗素及胰島素均在腸炎活動(dòng)期增高，前二者起炎癥作用，后者有抗炎作用。IBD可導(dǎo)致血中脂肪因子大量相似的改變，克羅恩氏病(CD，節(jié)段性腸炎)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)患者有高胰島素血癥，令人意想不到的是高胰島素血癥對(duì)IBD復(fù)發(fā)率具有保護(hù)作用，標(biāo)志著胰島素在IBD上具有調(diào)節(jié)代謝-炎癥反應(yīng)的作用〔46〕。

4.3 內(nèi)脂素與發(fā)作性睡眠病 發(fā)作性睡眠病是一嚴(yán)重的睡眠紊亂，其特征為過(guò)度的白晝睡眠、猝倒和有肥胖趨勢(shì)，其可有多種病因，但至少部分有遺傳背景，在患者中有人白細(xì)胞-同向重復(fù)單元抗原2(HLA-DR2)的發(fā)病率高，提示自家免疫涉及本病的病理生理，該病與神經(jīng)遞質(zhì)食欲素(下視丘泌素)缺乏有關(guān)，由于自家免疫的作用，可特異性的引起下丘腦含下視丘泌素的細(xì)胞變性、降解。患者血內(nèi)脂素增高，這又由于內(nèi)脂素同樣也是具有免疫調(diào)節(jié)作用的PBEF。德國(guó)的研究表明:內(nèi)脂素僅在HLA-DR2抗原陽(yáng)性者中較高，其占患者的大多數(shù)，而少數(shù)HLA-DR2陰性者內(nèi)脂素并不高，且不能與對(duì)照組區(qū)別，提示發(fā)作性睡眠病患者免疫調(diào)節(jié)紊亂〔47〕。

5 內(nèi)脂素與運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)

5.1 內(nèi)脂素與骨質(zhì)疏松 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明:紫花洋地黃皂角苷配體可以顯著增加小鼠骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSC)增殖，抑制脂肪細(xì)胞的分化、增殖，減少內(nèi)脂素分泌、過(guò)氧化物酶體增殖蛋白活化受體γ2(PPARγ2)及脂肪酸結(jié)合蛋白(ap)2，并使脂肪細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移，此至少是通過(guò)對(duì)PPARγ的抑制且經(jīng)P38 MAPK信號(hào)通路起作用，因此該藥成為預(yù)防骨質(zhì)疏松及其相關(guān)疾病發(fā)生的藥物〔48〕。研究表明:在經(jīng)脂肪重量和年齡調(diào)整后，內(nèi)脂素與髖骨密度(BMD)無(wú)明顯相關(guān)。而脂聯(lián)素與BMD呈顯著負(fù)相關(guān)，顯示脂聯(lián)素在骨質(zhì)量上發(fā)揮負(fù)作用〔49〕。內(nèi)脂素像胰島素一樣通過(guò)胰島素信號(hào)通路能刺激人成骨細(xì)胞的胰島素受體(IR)、胰島素受體底物1(IRS-1)和IRS-2的酪氨酸磷酸化，能促進(jìn)成骨細(xì)胞糖的轉(zhuǎn)運(yùn)、成骨細(xì)胞增殖和1型膠原蛋白的產(chǎn)生;另外還增加人成骨細(xì)胞基質(zhì)的礦化，下調(diào)成骨細(xì)胞分泌骨鈣素，增加BMD，提示成骨細(xì)胞是內(nèi)脂素的直接靶點(diǎn)，而內(nèi)脂素、脂肪、T2DM和骨代謝間關(guān)系值得進(jìn)一步研究〔50〕。然而，也有研究證明:內(nèi)脂素與股骨頸的BMD呈負(fù)相關(guān)，還提出了骨免疫領(lǐng)域和與炎癥相關(guān)的骨丟失的動(dòng)態(tài)過(guò)程，內(nèi)脂素作為一炎癥因子而影響骨代謝，未來(lái)需搞清哪些前炎癥細(xì)胞因子誘生破骨形成，而哪些細(xì)胞因子則反之〔51〕。

5.2 內(nèi)脂素與骨關(guān)節(jié)炎(OA) 內(nèi)脂素通過(guò)(1)促進(jìn)PGE2的合成;(2)觸發(fā)帶有4型的血小板應(yīng)答蛋白模體的解整聯(lián)蛋白、金屬蛋白域(ADAMTS-4)和ADAMTS-5的表達(dá);(3)促進(jìn)MMP-3和MMP-13的合成和釋放;(4)減少關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞合成高分子的前列腺素，從而內(nèi)脂素具有軟骨分解代謝的功能，在OA病理生理上起重要作用，故內(nèi)脂素可作為一新的治療靶點(diǎn)〔52〕。肥胖與OA的關(guān)系并非簡(jiǎn)單的個(gè)體體重增加對(duì)關(guān)節(jié)組織的機(jī)械壓力，更為重要的是脂肪因子對(duì)關(guān)節(jié)的可溶性因素，特別是內(nèi)脂素、瘦素和抵抗素對(duì)骨關(guān)節(jié)的前炎癥作用。

6 內(nèi)脂素與呼吸系統(tǒng)

6.1 內(nèi)脂素與急性肺損傷(ALI)ALI犬模型的研究表明:ALI上調(diào)的內(nèi)脂素可反映肺對(duì)機(jī)械力和炎癥刺激的暫時(shí)腔隙反應(yīng)，雖然在無(wú)損傷的肺中內(nèi)脂素表達(dá)適度，但在ALI時(shí)，內(nèi)脂素增加5倍。與小鼠和大鼠的模型相比，犬更適合研究機(jī)械異質(zhì)性，這是人ALI的基本特性。由于機(jī)械的和生物現(xiàn)象對(duì)與換氣相關(guān)的肺損傷遍及全肺，該研究分離犬內(nèi)脂素cDNA和重組內(nèi)脂素的表達(dá)，為未來(lái)內(nèi)脂素作為ALI生物標(biāo)志物潛在作用的解釋提供了工具〔3〕。

6.2 內(nèi)脂素與嚴(yán)重阻塞性睡眠暫停-低呼吸綜合征(OSAS)為研究OSAS患者血內(nèi)脂素的定值水平測(cè)定內(nèi)脂素與睡眠特性的潛在關(guān)系及一些生化指標(biāo)，對(duì)非糖尿病的嚴(yán)重OSAS患者和正常對(duì)照進(jìn)行比較，結(jié)果表明:OSAS患者的空腹胰島素顯著高于對(duì)照組，但內(nèi)脂素與睡眠潛伏期、甘油三酯、總睡眠時(shí)間、2期睡眠百分比、快速動(dòng)眼睡眠(REMS)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的相關(guān)系數(shù)分別為 0.539、0.584、-0.659、-0.496、-0.577、-0.804，提示:嚴(yán)重OSAS患者內(nèi)脂素水平與睡眠結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有關(guān)，然而，內(nèi)脂素與胰島素抵抗和夜間低氧無(wú)關(guān)〔53〕。

7 內(nèi)脂素與癌癥

在結(jié)直腸癌、乳腺癌患者內(nèi)脂素過(guò)度表達(dá)，胰腺癌、胃癌和前列腺癌都可見內(nèi)脂素增高，即使在雄激素不敏感的前列腺癌內(nèi)脂素也可誘生癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成。還發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞在內(nèi)脂素基因敲除后，其對(duì)抗腫瘤藥物(依托泊苷)更為敏感。因此，這些數(shù)據(jù)證實(shí)以內(nèi)脂素作為靶點(diǎn)可以是一新的治療癌癥的方法。慢性炎癥與腫瘤的進(jìn)程及其化學(xué)抗性有關(guān)，而乳腺癌組織內(nèi)脂素表達(dá)與低氧誘生因子-1α(HIF-1α)有關(guān)。內(nèi)脂素與胃癌、結(jié)腸癌進(jìn)程顯著相關(guān)，其可作為癌癥進(jìn)程的生物標(biāo)志物〔54〕。進(jìn)一步研究是以內(nèi)脂素抑制劑作為重要工具研究經(jīng)線粒體途徑引起癌細(xì)胞凋亡的觸發(fā)機(jī)制。

8 內(nèi)脂素與其他疾病

8.1 內(nèi)脂素與非酒性脂肪肝(NAFLD) 一項(xiàng)橫斷面研究表明:內(nèi)脂素與肝門炎癥顯著相關(guān)，其在肝葉炎癥、肝纖維化和脂肪變性時(shí)也升高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此可能的解釋是:(1)內(nèi)脂素在肝臟可起胰島素?cái)M態(tài)分子產(chǎn)生炎癥作用。(2)內(nèi)脂素可直接起炎癥作用，如誘生IL-6和CD4+。(3)內(nèi)脂素是這些肝病患者炎癥狀態(tài)的附帶現(xiàn)象，并非對(duì)肝臟的直接作用。NAFLD患者血內(nèi)脂素水平可以預(yù)測(cè)其肝門炎癥的存在與否〔55〕。

8.2 內(nèi)脂素與慢性丙型肝炎(CHC) 在CHC患者血內(nèi)脂素水平升高，并與肝炎的活動(dòng)性有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)確證了內(nèi)脂素在CHC炎癥過(guò)程的致病性上起特殊作用。內(nèi)脂素作為一前炎癥因子和/或?qū)Ω窝讚p傷起保護(hù)作用。血內(nèi)脂素的測(cè)定可作為區(qū)分肝壞死性炎癥活性程度的工具，但不能代替組織學(xué)評(píng)價(jià)，其似乎并不與CHC肝纖維化有關(guān)〔56〕。

8.3 內(nèi)脂素與肝硬化 血內(nèi)脂素在肝硬化者顯著降低，這歸因于減少其在肝臟的表達(dá)和產(chǎn)生，血內(nèi)脂素并不與胰島素抵抗有關(guān)，但與肝葡萄糖的產(chǎn)生及動(dòng)脈酮體率(KBR)有關(guān)。提示內(nèi)脂素NAD生成的性質(zhì)與代謝間有潛在的聯(lián)系〔57〕。

8.4 內(nèi)脂素與膽石癥 膽石癥分膽固醇膽石癥和色素膽石癥，前者由于不正常的膽固醇代謝和與肥胖相關(guān)的疾病，后者是因在膽道機(jī)械阻塞后細(xì)菌降解、膽汁脂肪沉淀所致。但二者均可與內(nèi)脂素呈顯著的正相關(guān)。并且前者內(nèi)脂素水平顯著高于后者，細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性的血內(nèi)脂素水平顯著高于陰性的。肥胖、膽汁感染及最后白細(xì)胞增多均可解釋內(nèi)脂素升高。在膽固醇膽石癥患者BMI≥25的血內(nèi)脂素與白細(xì)胞計(jì)數(shù)間呈正相關(guān)并顯著高于BMI≤25者的。本研究還提示內(nèi)脂素可作為不同類型膽石癥的預(yù)測(cè)因子〔58〕。

綜上所述，盡管2005年由日本大阪大學(xué)學(xué)者發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素至今僅5年時(shí)間，但國(guó)際上對(duì)內(nèi)質(zhì)素的研究方興未艾，這其中出現(xiàn)不少有爭(zhēng)論的研究結(jié)果，例如內(nèi)脂素結(jié)合胰島素受體調(diào)節(jié)糖代謝就倍受爭(zhēng)議，一些研究未能重復(fù)出內(nèi)脂素結(jié)合胰島素受體的情況，日本學(xué)者于2007年在美國(guó)《科學(xué)》雜志登載撤回2005年的這一文章〔59〕。由于內(nèi)脂素在機(jī)體分布廣泛，功能復(fù)雜，研究結(jié)果存在差異甚至相矛盾的情況。相信隨著研究的深入，內(nèi)脂素的作用會(huì)更加明確。

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