內脂素與冠心病關系的研究新進展

陳銳，李海濤，刁增利

脂肪組織除作為人體能量的儲存器官外，其內分泌功能也發(fā)揮著重要作用，可以分泌多種脂肪細胞因子，而內脂素(visfatin)就是其中的一種。內脂素具有類胰島素作用，與糖脂代謝、肥胖、炎癥、動脈粥樣硬化等關系密切。冠心病(coronary heart disease，CHD)的病理生理基礎是冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成。近年來發(fā)現(xiàn)內脂素與動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性有關，正在成為冠心病研究的熱點之一。

1 內脂素的概況及分子生物學特征

內脂素(visfatin)是2005年日本科學家從人和小鼠的內臟脂肪中發(fā)現(xiàn)并分離出來的一種由脂肪組織分泌的細胞因子。Fukuhara等［1］利用差異顯示方法對人體皮下脂肪和內臟脂肪的8800個cDNA的PCR產物進行篩選，發(fā)現(xiàn)了在內臟脂肪特異性高表達的mRNA。測序結果表明該cDNA片段與1994年在淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)的前B細胞克隆增強因子(PBEF)基因的5＇端非編碼區(qū)序列及蛋白質結構一致，命名為內脂素(visfatin)。內脂素可與胰島素受體結合模擬胰島素作用，與胰島素抵抗、糖尿病、心血管疾病及炎癥性疾病密切相關，它可以抑制細胞凋亡，延長細胞壽命，同時在細胞質中具有尼克酰胺磷酸核糖轉移酶特性。

內脂素基因位于染色體 7q22.1 和 7q31.33 之間［2］，長37.41 kb，包含12個外顯子和10個內含子。內脂素基因的5＇端包含近、遠端兩個片段，近端片段缺乏TATA盒及以AT盒，遠端片段含有一些調控元件的結合位點和糖皮質激素反應元件(GRES)，這些調控元件對細胞因子轉錄的激活起著重要的作用［3］。編碼內脂素的cDNA全長2.376 kb，內脂素的 mRNA 有3 個轉錄產物，分別長 2.0 kb、2.4 kb 和 4.0 kb。其中以長2.4 kb的轉錄產物占優(yōu)勢，3個轉錄物均可被美洲商陸有絲分裂原及放線菌重復誘導在外周血淋巴細胞表達［4］。

2 內脂素與冠心病危險因素的關系

2.1內脂素與脂代謝及肥胖內脂素可促進脂肪細胞分化、成熟和蓄積［1，5］。Fukuhara 等［1］研究表明，內脂素可增強3T3-L1脂肪細胞及骨骼肌細胞的葡萄糖攝取量，抑制H4ⅡEC3肝細胞的葡萄糖釋放;誘導甘油三酯在前脂肪細胞的積聚，促進葡萄糖合成甘油三酯，并促進 PPAR-γ、C/EBPα、aP2等多種脂肪標記物的基因表達。內脂素可以通過旁分泌途徑作用于內臟脂肪組織，促進脂肪組織的分解合成及積聚，說明內脂素對脂肪組織有直接效應。一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)肥胖者血內脂素濃度較健康對照組血內脂素水平高［6］;行胃折疊術后的肥胖者體重減輕的同時，血內脂素水平較術前顯著降低，并且作為一獨立變量與體重、體質指數、腰臀比、體脂百分比的改變正相關。多項臨床研究均發(fā)現(xiàn)血內脂素水平與肥胖程度呈正相關［1，7-8］。但個別學者對于內脂素與肥胖的關系問題尚存在一些爭議，如Kloting等［9］發(fā)現(xiàn)肥胖和瘦型大鼠的內脂素基因表達水平無顯著性差異等。

2.2內脂素的類胰島素作用及糖尿病內脂素是通過激活胰島素信號轉導通路，促進葡萄糖載體4(GLUT4)易位到胞膜，進而促進葡萄糖攝取而模擬胰島素作用而降低血糖。它與胰島素受體的突變體(此突變體與胰島素的親和力降低)緊密結合，不受胰島素的親和系數的影響。給c57BL/6J大鼠快速靜脈注射內脂素重組體，30 min內血葡萄糖水平顯著下降，此效果呈劑量依賴性，與血胰島素的水平無關。Berndt等［7］觀察后也得出了同樣的結論，但內脂素在體內的長期作用可使胰島素的水平降低。國內近來研究發(fā)現(xiàn)內脂素通過結合胰島素受體(IR)，促進成骨細胞葡萄糖攝取，刺激成骨細胞成骨性蛋白合成和基因表達，增加成骨細胞礦化作用，這些類胰島素作用能被IR特異性阻斷劑HNMPA-(AM)3抑制。Dahl等也證實內脂素通過激活IR，促進外周單個核細胞分泌 IL-8和 TNF-a，增加 THP-1細胞基質金屬蛋白酶(MMP)-9活性，上述效應被HNMPA-(AM)3阻斷。內脂素雖然具有類胰島素作用，但不受進食的影響。血內脂素水平在體內顯著低于胰島素水平，空腹時血內脂素水平只有血漿胰島素水平的10%，在進食時血漿胰島素水平顯著增高，這時內脂素水平只有血漿胰島素水平3%左右［1］，因此，與胰島素相比，內脂素對血糖的作用是有限的。

2.3內脂素與炎癥反應內脂素可以誘導外周血單核細胞中NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10 等炎癥因子的表達［10］。TNF-α和IL-6等水平增加反過來刺激內脂素的分泌增加［9］，血內脂素與 NF-κB、TNF-α、MMP-9、IL-8、IL-6、IL-10水平呈正相關。Oki等［11］經過多元回歸分析發(fā)現(xiàn)血內脂素濃度與人單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、IL-6、hs-CRP呈正相關。Nowell等［12］報道，在人滑液成纖維細胞中，IL-6通過一條依賴STAT3的信號旁路介導內脂素的表達。血內脂素水平在多種急性和慢性炎癥性疾病患者組織循環(huán)中呈升高趨勢，且與感染的嚴重程度呈正比。敗血癥患者血內脂素作為一種炎性因子扮演著重要角色［2］，它通過抑制中性粒細胞凋亡在敗血癥發(fā)生發(fā)展過程中起作用［13］。先天性免疫系統(tǒng)中的中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞以及上皮和內皮細胞在受到炎性刺激時，內脂素的表達普遍增加。Curat等［14］采用熒光激活細胞分選術檢測到人體內臟白色脂肪組織含有大量巨噬細胞，且巨噬細胞的比例與肥胖程度呈正相關。此項研究還發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞是內臟白色脂肪組織中內脂素的主要來源，可以更高的表達多種趨化因子和內脂素。而巨噬細胞是參與炎癥反應的主要細胞之一，內脂素很可能是一個重要的促炎癥因子。

2.4內脂素參與動脈粥樣硬化內脂素通過MAPK和PI3K信號轉導通路［15-16］介導內皮細胞增殖、遷徙和血管生成以及MMPs表達增加和金屬蛋白酶組織抑制因子表達下降。內脂素還通過刺激內皮細胞分泌VEGF、MMPs、ICAM-1和VCAM-1等細胞因子進而導致內皮功能障礙［15，17］。因此，內脂素參與動脈粥樣硬化可能是通過激活內皮細胞和白細胞，誘導炎癥因子生成、導致內皮功能障礙、促進內皮性新生血管生成完成的。付華等［18］在研究中發(fā)現(xiàn)冠心病患者與正常對照組血內脂素明顯升高，血內脂素水平與冠脈病變嚴重程度成正相關。與此同時，Dahl等［19］發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者內脂素的表達在頸動脈斑塊中是增加的，而且有癥狀的頸動脈斑塊患者血漿內脂素轉錄水平明顯增加。通過免疫組化方法發(fā)現(xiàn)內脂素集中于富含脂質的巨噬細胞中，巨噬細胞通過對動脈斑塊內脂質含量、炎癥反應、纖維成分的降解及新生血管形成等方面的作用來影響AS病變的進展［20］。與此類似情況可以在冠心病患者中出現(xiàn)，在急性心肌梗死的患者，非常高水平的內脂素見于斑塊破裂的富含脂質的區(qū)域。Moschen、Dahl等［10，19］研究表明內脂素可誘導單核細胞 TNF-α、IL-8 等炎癥因子表達，因此內脂素可能在斑塊不穩(wěn)定過程中產生作用。Adya等［21］發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)人臍靜脈內皮細胞，內脂素明顯呈劑量依賴性上調血管內皮細胞生長因子，并且下調基質金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1、TIMP-2)的表達，基質金屬蛋白酶是引起動脈硬化斑塊演變?yōu)椴环€(wěn)定的一個重要因素，更進一步說明內脂素可能與粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性密切相關。

3 展望

內脂素是新近發(fā)現(xiàn)的脂肪細胞分泌的一種脂肪因子，具有類胰島素樣作用，并能促進脂質形成。內脂素還可能作為炎癥介質參與炎癥反應，并在各種血管新生中起重要作用。因此，內脂素與胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、心血管疾病等密切相關。目前已有研究顯示，低聚果糖能夠減少內臟脂肪內脂素的分泌，從而降低血內脂素水平;辛伐他汀及中成藥物青心酮亦皆能抑制內脂素的生成量及斑塊中內脂素的分布，可能通過此途徑減少斑塊的形成、穩(wěn)定斑塊及延緩病變進程［22-23］。隨著研究的進展，內脂素可能在動脈硬化以及冠心病防治中發(fā)揮重要作用。

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