射血分?jǐn)?shù)保留或減低心力衰竭患者肺動(dòng)脈壓及右心結(jié)構(gòu)變化的研究

茍春麗，劉永銘，薛麗麗，馬蘇美，楊京港，楊琳，杜穎石

隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，心力衰竭患病人數(shù)逐年上升，嚴(yán)重危害人類健康。長期以來心力衰竭的研究焦點(diǎn)在左心，而右心成為被忽視的“旁觀者”[1-2]。近年來一些研究顯示，右心結(jié)構(gòu)功能異常不僅是心力衰竭的常見現(xiàn)象，而且是心力衰竭致殘、致死以及生活質(zhì)量的重要決定因素[3-4]，甚至某些右心功能參數(shù)的預(yù)后價(jià)值優(yōu)于左心功能參數(shù)，引發(fā)了人們對右心作用的重新思考。本研究對射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）與射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭（HFrEF）患者右心結(jié)構(gòu)異常和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生情況進(jìn)行了比較分析，旨在揭示心力衰竭右心改變的規(guī)律，為探討心力衰竭新的干預(yù)靶點(diǎn)提供依據(jù)。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2013 年9 月至2018 年12月蘭州大學(xué)第一醫(yī)院老年心血管科收住的新診斷心力衰竭患者935 例。排除合并瓣膜病、腎病、甲狀腺功能減退癥或亢進(jìn)癥、先天性心臟病、心包疾病、慢性阻塞性肺疾病、中重度貧血、晚期腫瘤的患者，最終納入619 例。依據(jù)2008 年歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]，將納入患者分為HFpEF 組（n=461）和HFrEF 組（n=158），觀察其臨床特征及右心結(jié)構(gòu)改變。另選同期年齡、性別相匹配的正常健康人196 例作為正常對照組，以確定右心結(jié)構(gòu)指標(biāo)參考范圍。為觀察肺動(dòng)脈高壓與右心結(jié)構(gòu)的關(guān)系，將HFpEF 組及HFrEF 組分別分為肺動(dòng)脈高壓與非肺動(dòng)脈高壓兩個(gè)亞組。

一般臨床資料：對所有患者詳細(xì)詢問病史并行體格檢查和血液常規(guī)、生化檢查及N 末端B 型利鈉肽原（NT-ProBNP）等的測定。

超聲心動(dòng)圖檢查：采用美國GE 公司LOGIQ9超聲診斷儀進(jìn)行檢查，每個(gè)指標(biāo)測定3～5 個(gè)連續(xù)心動(dòng)周期，取平均值。（1）右心結(jié)構(gòu)測定：參考2010 年美國和歐洲超聲心動(dòng)圖定量指南[7]：采用肋弓下切面測定收縮期末期和舒張期末期右心室游離壁厚度（RV-FWs、RV-FWd）；于心尖部四腔切面測定舒張末期右心室基底部內(nèi)徑（RVD1）、中部內(nèi)徑（RV-D2）以及基底部至心尖部長度（RV-D3）；于胸骨旁短軸切面心底部水平測定右心室流出道內(nèi)徑[RVOT1(主動(dòng)脈瓣上)、RVOT2（肺動(dòng)脈瓣環(huán)水平）]；于心尖部四腔切面測定右心房短徑（RA-D1）和長徑（RA-D2）以及右心房面積（RAA）。（2）肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）的檢測：采用三尖瓣反流法評估。在無肺動(dòng)脈狹窄和流出道梗阻的情況下，PASP 等于右心室收縮壓，通過多普勒超聲心動(dòng)圖測量，采用簡化Bernoulli方程結(jié)合右心房壓計(jì)算PASP（即4V2+右心房壓），右心房壓力按照美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會推薦的方法[8]，通過下腔靜脈（IVC）內(nèi)徑及吸氣末塌陷率評估。肺動(dòng)脈高壓被定義為 PASP＞35 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，兩組間均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料比用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。多組間均數(shù)比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD 法（方差齊性時(shí)）或Dunnett T3 法（方差不齊時(shí)），非正態(tài)分布資料比較用Kruska-Wallis 檢驗(yàn)。正常對照組右心結(jié)構(gòu)指標(biāo)測定參考范圍中位數(shù)（P5，P95）表示，測定值大于正常上限（P95）為異常。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。因素間關(guān)系分析采用Pearson（正態(tài)分布數(shù)值型變量）或Spearman（非正態(tài)分布數(shù)值型變量）相關(guān)分析及多元線性回歸分析。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組心力衰竭患者一般臨床資料比較（表1）：HFpEF 組年齡、女性比例、高血壓患病率、體重指數(shù)、收縮壓均大于HFrEF 組，而NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級比例、冠心病比例、心率低于HFrEF 組，P均＜0.05；兩組心房顫動(dòng)及糖尿病的患病率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。此外，HFrEF 組血紅蛋白、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素、間接膽紅素、血尿素氮、血肌酐、低密度脂蛋白膽固醇及NT-ProBNP 高于HFpEF 組，而甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇低于HFpEF 組，P均＜0.05。

表1 兩組心力衰竭患者一般臨床資料比較[例（%）,]

表1 兩組心力衰竭患者一般臨床資料比較[例（%）,]

注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭；HDL-C ：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。*：以中位數(shù)（P25，P75）表示。1 mmHg=0.133 kPa

兩組患者肺動(dòng)脈高壓及右心結(jié)構(gòu)異常變化的比較及定量分析（表2、3）：HFrEF 組肺動(dòng)脈高壓患病率及PASP 平均值均高于HFpEF 組，且中度與重度肺動(dòng)脈高壓患病率高于HFpEF 組，P均＜0.05。健康對照組RV-FWd、RV-D1、RV-D2、RV-D3、RVOT1、RVOT2、RA-D1、RA-D2、RAA的95%CI 上限分別為6.0 mm、39.0 mm、33.1 mm、64.5 mm、31.7 mm、30.0 mm、42.0 mm、53.8 mm 及19.0 cm2，與歐美指南[7]正常參考范圍上限十分接近，以此為切點(diǎn)，右心結(jié)構(gòu)參數(shù)異常率HFpEF 組為5.7%～46.5%，HFrEF 組為10.9%～51.5%，兩組RV-FWd 異常率最低，右心房內(nèi)徑和右心房面積異常率最高。HFpEF 組右心房及右心室結(jié)構(gòu)參數(shù)至少一項(xiàng)異常的比例為71.6%，而HFrEF 組為81.6%（P＜0.05）。HFrEF 組右心室結(jié)構(gòu)參數(shù)至少兩項(xiàng)異常的比例高于HFpEF 組（P＜0.01），而兩組間右心房結(jié)構(gòu)參數(shù)至少兩項(xiàng)異常的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，HFrEF 組RV-D3、RVOT1、RVOT2及RA-D1 異常率及平均值均大于HFpEF 組，P均＜0.05。

表2 兩組患者肺動(dòng)脈高壓及右心結(jié)構(gòu)異常變化的比較[例（%）]

表3 HFpEF 及HFrEF 肺動(dòng)脈壓和右心結(jié)構(gòu)定量分析

右心結(jié)構(gòu)改變與肺動(dòng)脈壓的關(guān)系（表4、5）：HFrEF 組合并肺動(dòng)脈高壓者右心室及右心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)RV-D1、RV-D2、RA-D1、RA-D2、RAA 大于不合并肺動(dòng)脈高壓者（P均＜0.05），而HFpEF 組合并肺動(dòng)脈高壓者僅有右心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)RA-D1、RAD2、RAA 大于不合并肺動(dòng)脈高壓者（P均＜0.05），右心室結(jié)構(gòu)參數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以右心結(jié)構(gòu)指標(biāo)為因變量，性別、年齡、體重指數(shù)、血壓、心率、NYHA 心功能分級Ⅲ～Ⅳ級、高血壓、冠心病、心房顫動(dòng)、糖尿病以及PASP 為自變量做簡單相關(guān)和多元線性回歸分析顯示，無論HFrEF 還是HFpEF，RV-D2、RA-D1、RA-D2 及RAA 與PASP 獨(dú)立相關(guān)，右心室游離壁厚度與PASP 不相關(guān)。此外，HFpEF組RA-D1、RA-D2、RAA 與心房顫動(dòng)病史獨(dú)立相關(guān)（β 值分別為0.341、0.423、0.371，P均＜0.001），而HFrEF 組無上述相關(guān)性。

表4 兩組患者合并與不合并肺動(dòng)脈高壓與右心結(jié)構(gòu)改變的亞組分析（）

表4 兩組患者合并與不合并肺動(dòng)脈高壓與右心結(jié)構(gòu)改變的亞組分析（）

注：HFpEF：射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭；HFrEF：射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭；RV-FWd：右心室游離壁厚度（舒張末期）；RV-FWs：右心室游離壁厚度（收縮期末）；RV-D1：右心室基底部內(nèi)徑；RV-D2：右心室中部內(nèi)徑；RV-D3：右心室基底部至心尖部長度；RVOT1：右心室流出道內(nèi)徑（主動(dòng)脈瓣上）；RVOT2：右心室流出道內(nèi)徑（肺動(dòng)脈瓣環(huán)水平）；RA-D1：右心房短軸內(nèi)徑；RA-D2：右心房長軸內(nèi)徑；RAA：右心房面積。*以中位數(shù)（P25，P75）表示

表5 HFpEF 及HFrEF 右心結(jié)構(gòu)與肺動(dòng)脈壓多元線性回歸分析

3 討論

1910 年法國生理學(xué)家Bernheim 最早描述了左右心室間的相互作用，他推測左右心室之間可能相互聯(lián)系并相互影響，左心室肥厚、擴(kuò)張和功能障礙會導(dǎo)致右心室結(jié)構(gòu)功能異常。然而，由于右心室解剖形態(tài)的特殊性[9]，準(zhǔn)確評價(jià)其結(jié)構(gòu)功能受到了極大的限制。近二十年來，大量研究發(fā)現(xiàn)左心衰竭引起肺靜脈壓升高，進(jìn)一步導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，最后造成右心結(jié)構(gòu)功能損害[2，10]，但上述結(jié)論主要來源于HFrEF 的研究。雖然國際上逐漸出現(xiàn)HFpEF 右心功能損害的報(bào)道[11]，但有關(guān)右心結(jié)構(gòu)的研究國內(nèi)外均少見。

本研究發(fā)現(xiàn)，不論HFrEF 還是HFpEF，右心房、右心室結(jié)構(gòu)均發(fā)生了明顯改變，而且不同結(jié)構(gòu)的損害程度并不一致。

由于右心室組織結(jié)構(gòu)對壓力負(fù)荷的敏感度較高，肺動(dòng)脈高壓是HFrEF 右心功能損害的主要原因[1]，本研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF 及HFpEF 患者肺動(dòng)脈高壓發(fā)生率分別為77.2%和61.0%，HFrEF 患者中、重度肺動(dòng)脈高壓患病率高于HFpEF，與國外大多數(shù)研究相近。HFrEF 組合并肺動(dòng)脈高壓者右心室內(nèi)徑、右心房內(nèi)徑和面積大于不合并肺動(dòng)脈高壓者，與白洋等[12]研究結(jié)果一致，HFpEF 合并肺動(dòng)脈高壓者右心房內(nèi)徑和面積亦大于不合并肺動(dòng)脈高壓者，而右心室大小差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)，無論HFrEF還是HFpEF，右心房及右心室部分參數(shù)與肺動(dòng)脈壓獨(dú)立相關(guān)，支持肺動(dòng)脈高壓是導(dǎo)致右心房和右心室結(jié)構(gòu)改變的重要因素[13]，但也表明肺動(dòng)脈壓對HFpEF 右心室的影響強(qiáng)度相對較弱。本研究還發(fā)現(xiàn)，HFpEF 與HFrEF 右心房損害程度相似，多元線性回歸分析顯示，心房顫動(dòng)病史與HFpEF 右心房內(nèi)徑和面積獨(dú)立相關(guān)，與有關(guān)報(bào)道一致[14]，但與HFrEF 右心房無相關(guān)性，提示HFpEF 與HFrEF 右心房擴(kuò)大的機(jī)制存在差異。

除肺動(dòng)脈高壓及右心房改變外，兩類心力衰竭患者右心室損害亦存在顯著差異。HFrEF 患者RVD3、右心室流出道內(nèi)徑平均值及增大者比例、右心室結(jié)構(gòu)至少一項(xiàng)及兩項(xiàng)異常的比例均高于HFpEF 患者，表明HFrEF 右心室擴(kuò)大更為普遍和嚴(yán)重，究其原因，首先可能是血流動(dòng)力學(xué)因素，左心室容積擴(kuò)大是HFrEF 特征之一，左心室擴(kuò)大在長軸方向?qū)τ倚氖业谋粍?dòng)牽拉作用決定了HFrEF 右心室擴(kuò)大更為明顯；其次是心肌病變本身的因素。HFrEF 心肌缺血、變性壞死不但發(fā)生在左心室，也可出現(xiàn)在右心室，心肌收縮力下降、心室重塑導(dǎo)致右心室擴(kuò)大，而HFpEF 主要表現(xiàn)為左心室向心性肥厚、間質(zhì)纖維增生，右心室心肌收縮功能損害較輕，與此相關(guān)的右心室重塑也輕于HFrEF[11]；最后還表現(xiàn)在左、右心室相互作用的不同。左、右心室通過共同的室間隔相連，因此，左心室可以通過室間隔而影響右心。右心室游離壁向室間隔橫向收縮射血約占右心室射血分?jǐn)?shù)的30%，而室間隔和左心室游離壁的作用可占60%[15]，HFrEF 左心室擴(kuò)大，心肌收縮力嚴(yán)重下降，而HFpEF 整體收縮功能正?；蚪咏＃虼?，HFrEF 較HFpEF 室間隔收縮能力下降更嚴(yán)重，對右心室射血影響更大。Melenovsky等[16]及Parrinello等[3]發(fā)現(xiàn)，HFrEF 比HFpEF 左心房容積更大，壓力更高，表明左心室充盈壓更高[17-20]，HFpEF 和HFrEF舒張期室間隔受到的壓力不同，根據(jù)Laplace 定律，HFrEF 室壁負(fù)荷更大，引起的室壁和室間隔移位也可能更嚴(yán)重，因此，對右心室產(chǎn)生的影響更大。

本研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF 及HFpEF 患者右心室游離壁厚度增加，在合并與不合并肺動(dòng)脈高壓患者中差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，多元線性回歸分析進(jìn)一步表明與肺動(dòng)脈壓無相關(guān)性，提示肺動(dòng)脈高壓不是右心室游離壁增厚的決定性因素。研究發(fā)現(xiàn)高血壓、肥胖或超重等因素可導(dǎo)致右心室室壁增厚[21-22]，而上述因素是心力衰竭的危險(xiǎn)因素，提示心力衰竭的基礎(chǔ)疾病是右心室游離壁厚度增加的重要原因。

綜上所述，心力衰竭患者右心結(jié)構(gòu)改變不同部位差異很大，HFrEF 患者右心室改變及損害程度較HFpEF 患者更加嚴(yán)重。一半以上的HFrEF 及HFpEF 患者合并肺動(dòng)脈高壓，肺動(dòng)脈高壓與HFrEF右心房、右心室損害相關(guān)，而與HFpEF 右心室損害關(guān)聯(lián)性較弱。心房顫動(dòng)病史亦與HFpEF 右心房損害相關(guān)。HFrEF 與HFpEF 右心結(jié)構(gòu)改變有明顯不同，發(fā)生機(jī)制也可能存在差異，值得進(jìn)一步深入研究。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突