右美托咪定防治ICU患者譫妄的研究進展

卿楠 李晶文 頡永樂

【摘要】 譫妄在重癥監(jiān)護室（ICU）中的發(fā)病率為11%～80%， 右美托咪定（DEX）是一種新型的高選擇性α2腎上腺素（α2 A）受體激動劑， 近來研究提示， 右美托咪定可能在預(yù)防和治療譫妄中發(fā)揮作用。綜述右美托咪定在重癥醫(yī)學(xué)科譫妄預(yù)防和治療中的作用， 闡述譫妄的流行病學(xué)、危險因素及評估方法、藥理特點、預(yù)防和治療譫妄的機制及其在重癥患者譫妄預(yù)防和治療中的應(yīng)用， 為譫妄的預(yù)防和治療提供新的線索。

【關(guān)鍵詞】 右美托咪啶;譫妄;重癥醫(yī)學(xué)科

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.27.089

Dexmedetomidine in the prevention and treatment of delirium in intensive care unit patients? ?QING Nan， LI Jing-wen， XIE Yong-le. Department of Intensive Care Unit， Tianshui First Hospital， Tianshui 741000， China

【Abstract】 Reported incidence of delirium ranges from 11%to 80%in the intensive care unit （ICU） settings. Dexmedetomidine （DEX） is a potent and highly selectiveα2 adrenergic（α2 A） receptor agonist and recent studies suggested that DEX may be of vital role in prevention and treatment of delirium. This article reviews the effect of dexmedetomidine on prevention and treatment of delirium in intensive care unit. This article describes the epidemiology， risk factors of delirium， assessment method， pharmacological characteristics， mechanism of prevention and treatment of delirium and its application in the prevention and treatment of delirium in severe patients， so as to provide new clues for the prevention and treatment of delirium.

【Key words】 Dexmedetomidine; Delirium; Intensive care unit

譫妄是ICU中常見的一種急性臨床綜合征， 增加對患者治療難度以及致死風(fēng)險， 不利于縮短機械通氣時間， 會延長住院時間， 部分患者因此出現(xiàn)嚴重認知障礙， 從生理、心理以及經(jīng)濟方面都會產(chǎn)生嚴重負擔(dān)， 不利于患者預(yù)后。目前， 譫妄的發(fā)病機制未完全明了， 也無肯定有效的防治措施。對于非ICU譫妄患者臨床主要應(yīng)用如抗精神病藥物或者苯二氮類藥物進行治療， 但考慮到患者特殊情況， 上述藥物可能延長機械通氣時間， 甚至達不到預(yù)期抑制效果， 因此臨床推廣價值有限[1]。經(jīng)過臨床實踐探索及相關(guān)文獻數(shù)據(jù)支持， 本院嘗試應(yīng)用右美托咪定（dexmedetomidine， DEX）對ICU譫妄患者進行治療， 在鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜方面效果令人滿意?，F(xiàn)報告如下。

1 譫妄的流行病學(xué)、危險因素及評估方法

1. 1 流行病學(xué) 譫妄具有較高的發(fā)病率， 流行病學(xué)調(diào)查顯示， 重癥患者譫妄的發(fā)生率達11%～80%[2]， 外科手術(shù)后患者譫妄發(fā)生率達8%～78%， 老年住院患者譫妄發(fā)生率達14%～56%， 在ICU內(nèi)有創(chuàng)通氣的患者中譫妄的發(fā)病率高達60%～80%[3]， 但譫妄識別率僅為17%。對重癥患者而言， 譫妄的出現(xiàn)意味著治療難度上升， 預(yù)后質(zhì)量下降， 甚至是致死的高危影響因素。已經(jīng)有相關(guān)文獻對此類患者進行追蹤并提出譫妄患者死亡率高于非譫妄ICU患者20%～30%[4]。

1. 2 危險因素 臨床中促發(fā)或影響譫妄的因素多種多樣， 對譫妄的影響程度也各不相同。

1. 2. 1 患者因素 ①年齡：Pandharipande等[5]研究發(fā)現(xiàn)， 年齡偏高是出現(xiàn)譫妄的一個負面因素， 以65歲為分界線， 往后每增長1歲其出現(xiàn)譫妄的風(fēng)險就增加2%;②基礎(chǔ)疾病：患者的既往健康背景所決定， 如老年癡呆、酗酒、高血壓、慢性腎病、肝病、譫妄病史、中風(fēng)病史、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等， 這些因素是患者固有的， 有些無法干預(yù)， 有些即使能干預(yù)， 也無法在短期內(nèi)徹底解除其影響。

1. 2. 2 急性疾病因素 是軀體、心理的急性疾病損傷及治療干預(yù)措施造成的腦功能異常， 較為典型有的嚴重感染、代謝異常、機體水電解質(zhì)失衡、營養(yǎng)不良、呼吸衰竭、腫瘤、嚴重創(chuàng)傷、體外循環(huán)、慢性阻塞性肺疾病、酸中毒、藥物毒性作用。

1. 2. 3 促發(fā)因素 ①藥物因素：某些藥物即使應(yīng)用正常劑量， 對ICU患者而言也存在引發(fā)譫妄風(fēng)險， 當(dāng)前可知會誘發(fā)譫妄風(fēng)險藥物包括抗組胺藥、地西泮、類罌粟堿、抗膽堿能藥、精神性藥物、巴比妥類藥物、免疫抑制劑、心血管藥物、抗菌藥物、消化系統(tǒng)藥物、皮質(zhì)激素類藥物以及其他麻醉相關(guān)藥物[6]。②操作因素。ICU各項侵襲操作會讓患者出現(xiàn)負面情緒， 刺激產(chǎn)生譫妄。疼痛因素也是誘發(fā)ICU患者出現(xiàn)譫妄的獨立高危因素， 疼痛程度越高患者發(fā)生譫妄的概率也越高[7]。③其他因素。ICU患者的正常睡眠受到嚴重影響， 存在明顯紊亂， 睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂都是誘發(fā)ICU譫妄的危險因素[8]。同時ICU患者對于疾病預(yù)后質(zhì)量的擔(dān)心、期盼， 對死亡的恐懼還有對醫(yī)療經(jīng)濟負擔(dān)等因素， 對患者產(chǎn)生不良心理經(jīng)歷有直接影響[9]， 對譫妄的出現(xiàn)、惡化有直接刺激。

1. 3 評估方法 ICU譫妄因其發(fā)病隱匿且缺乏客觀評價工具， 導(dǎo)致其發(fā)生率高且容易被忽視、漏診， 需要給予足夠的重視。目前ICU領(lǐng)域有效評估譫妄的工具有兩種：ICU意識紊亂評估方法（the confusion assessment method for the ICU， CAM-ICU）和重癥監(jiān)護譫妄篩查檢查表（theintensive care delirium screening checklist， ICDSC）[10]。

2 右美托咪定的藥理特點

右美托咪定屬于美托咪定右旋異構(gòu)體， 是咪唑類衍生物， 對患者的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛機制為激活藍斑核α2腎上腺素（α2 adrenergic， α2 A）能受體和脊髓α2腎上腺素能受體。其與α2和α1受體的親和力比率為1620∶1， 且其半衰期短（僅為2 h）。在聯(lián)合阿片類藥物時可明顯減少其用量， 且無明顯呼吸抑制[11]。藍斑核是其產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜作用的關(guān)鍵部位， 與其他鎮(zhèn)靜劑的差別在于右美托咪定能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜， 可遵囑指令， 配合性更好。

右美托咪定作用時間較短， 大約在15 min便可發(fā)揮藥效， 持續(xù)輸注1 h后達到峰濃度。靜脈注射用藥方式下快速分布的半衰期約為6 min， 消除半衰期時間在2.0～2.5 h， 且有高蛋白結(jié)合率、大分布容積的特點。右美托咪定主要的代謝途徑是嘧啶環(huán)上N直接產(chǎn)生葡糖苷化反應(yīng)， 細胞色素P450酶系則直接影響氧化、還原。大部分經(jīng)肝臟代謝處理， 因此肝功能異常患者消除率偏低， 變異度較高， 因此肝功能障礙患者應(yīng)該適當(dāng)減少右美托咪定應(yīng)用劑量。腎功能障礙患者對于右美托咪定血漿蛋白結(jié)合率還有藥代學(xué)參數(shù)并無顯著變化， 但排出途徑主要為尿液， 腎功能障礙患者長期接受藥物輸注而出現(xiàn)代謝物存儲， 因此降低劑量也可達到臨床效果。

3 右美托咪定防治譫妄的機制

右美托咪定是一種非阿片類、非苯二氮類新型、高選擇性的α2受體激動劑， 研究發(fā)現(xiàn)[12]， 人體腎上腺素α2受體在大腦的藍斑核部位分布最為豐富， 而腦干藍斑核是大腦內(nèi)負責(zé)調(diào)解睡眠與覺醒的關(guān)鍵部位， 右美托咪定防治譫妄的機制可能與γ-氨基丁酸激活受體減少有關(guān)。右美托咪定通過抑制腦干藍斑核釋放去甲腎上腺素， γ-氨基丁酸、組胺釋放減少， 降低交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性， 發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用[13]， 且對呼吸無明顯抑制等特點;其具有獨特的“清醒鎮(zhèn)靜”， 類似于自然睡眠的非快速動眼相。同時右美托咪定通過激活脊髓α2腎上腺素能受體， 發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用而起到防治譫妄的作用。大部分患者在ICU期間會經(jīng)歷中至重度的疼痛， 疼痛作為能產(chǎn)生不良應(yīng)激的軀體刺激因素， 是引起重癥患者譫妄的重要原因[7]。阿片類鎮(zhèn)痛藥物是ICU最常用的鎮(zhèn)痛藥物， 同時也是導(dǎo)致譫妄發(fā)生的高風(fēng)險因素， 因此減少該類藥物的使用量對于譫妄的預(yù)防有積極意義。右美托咪定可與阿片類藥物產(chǎn)生協(xié)同效果， 降低患者對于阿片類藥物的需求與依賴[14]。臨床實踐已經(jīng)確認了右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果， 且還能夠控制機械通氣治療患者出現(xiàn)譫妄幾率[15]?？芍颐劳羞涠ǔ随?zhèn)痛作用外還可以減少甚至避免阿片類藥物的使用， 為預(yù)防、治療譫妄提供了一條思路。

4 右美托咪定在ICU譫妄的防治應(yīng)用

對ICU收治重癥患者進行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛是基礎(chǔ)治療， 阿片類和苯二氮類是典型的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物， 上述藥物劑量、時間應(yīng)用不當(dāng)會延長機械通氣時間還有ICU的住院時間， 增加譫妄出現(xiàn)風(fēng)險[1]。右美托咪定藥物在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛方面效果突出， 可以減少或避免使用阿片類和苯二氮類藥物， 降低譫妄的發(fā)生率。

ICU內(nèi)機械通氣患者在氣管插管期間由于氣管插管的持續(xù)刺激、身體活動受限、內(nèi)心恐懼等因素極易造成焦慮、躁動、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)不穩(wěn)定， 氧耗明顯增加， 甚至意外脫管， 嚴重影響患者撤機后的恢復(fù)， 因此， 尋找一種良好的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥物對機械通氣患者十分重要。而右美托咪定鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛可減輕機械呼吸期間的血流動力學(xué)波動， 降低術(shù)后心房顫動、快速性心律失常、高血糖的發(fā)生率[16， 17];控制譫妄、躁動的發(fā)生幾率對于緩解患者負面情緒有積極價值， 讓患者在平穩(wěn)的心態(tài)下接受、配合呼吸機治療， 且能夠隨時被喚醒以遵循相關(guān)醫(yī)護指示操作， 同時還可保障術(shù)后睡眠質(zhì)量， 相對于其他鎮(zhèn)靜藥物更具優(yōu)越性。Riker等[18]學(xué)者進行的多中心隨機對照研究， 其數(shù)據(jù)提示了ICU預(yù)期機械通氣時間在24 h以上患者， 右美托咪定明顯降低譫妄的發(fā)生率， 更易于撤機拔管。臨床研究證實， 右美托咪定對應(yīng)用機械通氣的興奮型譫妄患者可明顯縮短譫妄持續(xù)時間[19]。對非心臟手術(shù)后的老年患者， 右美托咪定對譫妄的發(fā)生還有一定的預(yù)防作用[20]。對于心臟手術(shù)， 在一項單盲、前瞻性、隨機對照實驗中[21]， >60歲進行心臟手術(shù)的患者隨機給予右美托咪定或異丙酚， 結(jié)果表明， 右美托咪定組譫妄發(fā)生率低于異丙酚組。因此認為右美托咪定能夠使機械通氣患者保持鎮(zhèn)靜效果， 安全有效抑制拔管期間的不良反應(yīng)， 確保拔管前后呼吸和血流動力學(xué)的穩(wěn)定， 緩解患者的焦慮和煩躁， 增加患者配合度， 以降低譫妄的發(fā)生率， 便于更加順利的脫機拔管。氣管拔管后給予右美托咪定序貫鎮(zhèn)靜， 不干擾血流動力學(xué)， 不存在嚴重的呼吸抑制， 讓機體血氧飽和度處于合理范圍， 但相對于氣管拔管前， 藥物劑量應(yīng)該適當(dāng)減少并密切觀察。ICU內(nèi)未行機械通氣的患者， 也可使用右美托咪定， 發(fā)揮其鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抗焦慮等作用， 以減少譫妄的發(fā)生， 同時其可控性好、呼吸抑制輕、血流動力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點已得到充分肯定。

5 安全性

右美托咪定應(yīng)用于重癥譫妄患者也有可能引發(fā)相關(guān)不良反應(yīng)， 較為常見的為心動過緩和低血壓。右美托咪定具備針對心血管系統(tǒng)的雙相調(diào)節(jié)， 劑量較小時有可能誘發(fā)血管收縮， 血壓短時間內(nèi)升高， 從而反射性誘發(fā)心動減緩。而連續(xù)輸注右美托咪定則有可能導(dǎo)致低血壓， 這是因為該藥物直接作用到心血管調(diào)節(jié)中樞并對交感神經(jīng)有抑制效果， 興奮迷走神經(jīng)從而使得血管進入舒張狀態(tài)。有研究表明， 右美托咪定的主要副作用（如心動過緩及低血壓）與給藥速度和負荷劑量相關(guān)[22]， 因此， 可通過改變給藥方式減少副作用的發(fā)生。

6 小結(jié)

譫妄是一種急性大腦功能紊亂這一觀點已經(jīng)得到認可。右美托咪定作為一種新型高效的α2腎上腺素受體激動劑， 其具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛， 抗焦慮、呼吸抑制輕、減少阿片類藥物用量等優(yōu)點， 可以有效預(yù)防并控制重癥患者譫妄的發(fā)生， 但有研究發(fā)現(xiàn)， 右美托咪定雖能降低ICU譫妄的發(fā)生率， 卻并不能減少患者住院天數(shù)、病死率及長期認知損害[23]， 所以仍需前瞻性實驗研究為右美托咪定在臨床的使用提供進一步的理論指導(dǎo)。

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[收稿日期：2020-04-23]