新型冠狀病毒肺炎疫情應(yīng)對(duì)的循證藥學(xué)實(shí)踐

易湛苗　郭浩　戚師博　周甜甜　趙榮生

中圖分類號(hào) R978.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）05-0527-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.04

摘 要 目的：為在新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情應(yīng)對(duì)中開展循證藥學(xué)信息支持的藥學(xué)工作實(shí)踐提供參考。方法：檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)以及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間截至2020年2月12日，同時(shí)檢索藥品說明書、UpToDate數(shù)據(jù)庫。收集COVID-19的藥物治療進(jìn)展、禁止與洛匹那韋/利托那韋合用的藥物信息和藥物不良反應(yīng)信息，并進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)。結(jié)果和結(jié)論：共有14篇文獻(xiàn)介紹了針對(duì)COVID-19的化學(xué)藥物治療，主要包括抗病毒藥（如干擾素α/干擾素α-2β、洛匹那韋/利托那韋等）、免疫調(diào)節(jié)藥（如糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白）、抗瘧藥（如磷酸氯喹）等7類20種化學(xué)藥?，F(xiàn)有的藥物治療證據(jù)主要來自體外細(xì)胞試驗(yàn)或正在進(jìn)行的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度較低（按牛津證據(jù)級(jí)別評(píng)價(jià)為5級(jí)、推薦意見強(qiáng)度為D級(jí)）。對(duì)于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)診療方案中推薦可以試用的藥物洛匹那韋/利托那韋，該藥為細(xì)胞色素P450（CYP）3A抑制劑，可增加部分抗心律失常藥物、抗腫瘤靶向藥物、抗菌藥物等的血藥濃度，應(yīng)禁止與阿夫唑嗪、伊伐布雷定、胺碘酮等藥物合用;該藥十分常見的不良反應(yīng)主要累及消化系統(tǒng)（腹瀉、味覺障礙、嘔吐等）、呼吸系統(tǒng)（上呼吸道感染）、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)（高膽固醇血癥等）、皮膚及附屬物（皮疹），臨床需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

關(guān)鍵詞 循證藥學(xué);新型冠狀病毒;藥學(xué)信息;藥物治療;藥物相互作用;藥物不良反應(yīng)

Evidence-based Pharmaceutical Practice Responding for Novel Coronavirus Pneumonia Epidemic

YI Zhanmiao1，2，GUO Hao1，3，QI Shibo1，4，ZHOU Tiantian1，5，ZHAO Rongsheng1（1.Dept. of Pharmacy， Peking University Third Hospital， Beijing 100191， China;2.Institute for Drug Evaluation， Peking University Health Science Center， Beijing 100191， China;3.Dept. of Pharmacy， Inner Mongolia Autonomous Region Peoples Hospital， Hohhot 010017， China;4.Dept. of Pharmacy， Liaoning Health Industry Group Bengang General Hospital， Liaoning Benxi 117000， China;5.Dept. of Pharmaceutical Affairs， Zhengzhou Second Peoples Hospital， Zhengzhou 450000， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for related pharmacy work for developing evidence-based pharmacy information support to respond for novel coronavirus pneumonia （COVID-19） epidemic. METHODS： The PubMed， CNKI and Wanfang database were consulted to obtain treatment progress of COVID-19， prohibited for use with lopinavir/ritonavir and adverse drug reactionas until February 12， 2020; so were package insert and UpToDate at the same time. Those information were summarized and evaluated. RESULTS & CONCLUSIONS： Totally 14 literatures introduced chemical drugs for COVID-19， involving 7 categories， 20 kinds of chemical drugs as antiviral drugs （interferon α/interferon α-2β， lopinavir/litonavir，? etc.）， immunomodulatory agents （such as glucocorticoid， gamma globulin），antimalarial drugs （such as chloroquine phosphate）. The existing evidence of drug treatment mainly comes from in vitro cell test or currently progressing RCT， with low-level evidence and recommendation intensity （Oxford evidence level is level 5， recommendation intensity is level D）. For lopinavir/ritonavir that recommended in the diagnosis and treatment recommendations for COVID-19 published by the National Health Commission， it is a CYP3A inhibitor， which resulted in increased plasma concentrations of some medications such as antiarrhythmic drugs， antitumor targeted drugs and antibacterial drugs， and should not be used in combination with drugs such as afzosin， ivabradine， amiodarone， etc. Its common adverse reactions mainly involved igestive system （diarrhea， taste disorders， vomiting， etc.）， respiratory system （upper respiratory tract infection）， endocrine and metabolic system （hypercholesterolemia， etc.）， skin and its appendents （skin rash）， which should be monitored clinically.

KEYWORDS? ?Evidence-based pharmacy;Novel coronavirus;Pharmaceutical information;Medical treatment; Drug interactions;Adverse drug reaction

循證醫(yī)學(xué)是近年來在醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛的一門學(xué)科，已應(yīng)用于包括臨床醫(yī)療、護(hù)理、預(yù)防、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)、衛(wèi)生決策、醫(yī)療質(zhì)量促進(jìn)、醫(yī)療保險(xiǎn)、醫(yī)療教育等在內(nèi)的幾乎所有醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域。循證藥學(xué)是循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的具體應(yīng)用，包含了藥物評(píng)價(jià)及指導(dǎo)藥物使用。其中，藥物評(píng)價(jià)包括藥物的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)。

2019年12月以來，新型冠狀病毒（原稱為2019- nCoV-2，后統(tǒng)一命名為SARS-CoV-2）感染引發(fā)的疫情在中國(guó)武漢暴發(fā)，中國(guó)藥學(xué)會(huì)組織編寫并于2020年2月6日發(fā)布了《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)（第一版）》，此后，中國(guó)藥學(xué)會(huì)組織專家對(duì)第一版共識(shí)進(jìn)行了修訂，并于2月12日發(fā)布了《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專家共識(shí)（第二版）》[1]，為國(guó)內(nèi)同行提供了參考。廣東省藥學(xué)會(huì)于2018年11月發(fā)布了《醫(yī)院信息藥師能力素質(zhì)模型和崗位職責(zé)（試行）》[2]，指出醫(yī)院信息藥師可以解決醫(yī)師、護(hù)士、技師、藥師、患者的用藥咨詢，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索工作。而無論醫(yī)院是否有專門設(shè)置的信息藥師，藥師均應(yīng)在循證基礎(chǔ)上積極發(fā)揮藥學(xué)信息服務(wù)和支持作用。

本文采用循證藥學(xué)的方法和思路，對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）治療中的藥物進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和評(píng)價(jià)，探討循證藥學(xué)在COVID-19藥學(xué)信息支持中的具體應(yīng)用，為COVID-19的治療提供參考。

1 藥物治療進(jìn)展檢索及評(píng)價(jià)

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索限定在題目或摘要中進(jìn)行。在PubMed數(shù)據(jù)庫中使用檢索詞“2019-nCoV-2”“2019-novel coronavirus”和“Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2”進(jìn)行全文檢索，中文數(shù)據(jù)庫以“新型冠狀病毒”和“2019-nCoV-2”進(jìn)行全文檢索。檢索日期為建庫起至2020年2月12日。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：新型冠狀病毒的中英文文獻(xiàn)，闡述了藥物治療相關(guān)的內(nèi)容，研究類型不限。根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)收集表格，由兩名獨(dú)立研究者進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。由兩名獨(dú)立研究者進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：由于目前COVID-19的治療均為超說明書用藥，根據(jù)本團(tuán)隊(duì)前期研究結(jié)果，按照2009年牛津證據(jù)分級(jí)與推薦意見強(qiáng)度（治療部分）進(jìn)行納入文獻(xiàn)的證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度評(píng)價(jià)。牛津循證醫(yī)學(xué)中心將證據(jù)水平分為10級(jí)（1a～1c、2a～2c、3a～3b、4～5），對(duì)應(yīng)的推薦強(qiáng)度分為4級(jí)（1a～1c→A、2a～3b→B、4→C、5→D）。證據(jù)水平和推薦強(qiáng)度分別從1～5、A～D逐級(jí)降低[3]。同時(shí)查看檢索的藥物是否為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》和專家共識(shí)的推薦藥物。

檢索結(jié)果表明，現(xiàn)有的藥物治療證據(jù)主要來自體外細(xì)胞試驗(yàn)，證據(jù)級(jí)別為5級(jí)，推薦強(qiáng)度為D級(jí)，部分藥物為《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第六版）》和專家共識(shí)的推薦藥物。洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、瑞德西韋均有正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，詳見表1。

2 藥物治療中的相互作用

由于目前COVID-19尚無確認(rèn)有效的針對(duì)性治療藥物，故筆者對(duì)于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)診療方案中推薦可以試用的藥物，通過查閱藥品說明書、UpToDate數(shù)據(jù)庫，將藥物相互作用進(jìn)行級(jí)別劃分后，對(duì)于禁止合用的藥物，提醒臨床醫(yī)師、藥師以及護(hù)理人員的關(guān)注。COVID-19試用藥物洛匹那韋/利托那韋為強(qiáng)效細(xì)胞色素P450（CYP）3A抑制劑，亦經(jīng)CYP3A代謝，故與CYP3A底物、CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑合用時(shí)可能產(chǎn)生藥物相互作用。禁止與洛匹那韋/利托那韋合用的藥品信息及其可能機(jī)制、藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議見表2。其中阿夫唑嗪、伊伐布雷定、阿瑞匹坦、阿司咪唑、阿舒瑞韋、巴尼地平、樂卡地平、溴隱亭、西沙必利、多潘立酮、達(dá)泊西汀、達(dá)蘆那韋、依維莫司、伊立替康、夫西地酸、左氧氟沙星以及甲硝唑等藥品的藥學(xué)監(jiān)護(hù)建議參考藥品說明書，其他藥品的藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容來自UpToDate數(shù)據(jù)庫。

3 藥物治療中的藥物不良反應(yīng)

針對(duì)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)診療方案中推薦可以試用的藥物，藥師通過查閱藥品說明書、UpToDate數(shù)據(jù)庫、PubMed，將藥物不良反應(yīng)按照發(fā)生率進(jìn)行劃分，對(duì)于發(fā)生率較高的藥品不良反應(yīng)，提出藥學(xué)監(jiān)護(hù)計(jì)劃。以COVID-19的試用藥物洛匹那韋/利托那韋為例，列出十分常見的藥物不良反應(yīng)的信息，詳見表3。

4 討論

對(duì)于新發(fā)疾病的藥物治療，往往為超說明書用藥，超說明書用藥可能會(huì)帶來更高的藥物安全性風(fēng)險(xiǎn)，特別是對(duì)于兒童、老年人等特殊人群。在沒有科學(xué)有效的法規(guī)約束的條件下，超說明書用藥需要循證藥學(xué)的指導(dǎo)[3]。

在藥物治療進(jìn)展檢索及評(píng)價(jià)方面，新發(fā)疾病的藥物治療支持證據(jù)多為其他疾病的間接證據(jù)或體外試驗(yàn)，導(dǎo)致證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度的等級(jí)均較低。隨著臨床試驗(yàn)結(jié)果的不斷更新，藥師需要注意更新文獻(xiàn)檢索及證據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果。同時(shí)，藥師還可以通過對(duì)既往發(fā)表的間接證據(jù)進(jìn)行循證評(píng)價(jià)[19，27]，且進(jìn)行循證證據(jù)應(yīng)用的后效評(píng)價(jià)。

在藥物相互作用和藥物不良反應(yīng)方面，對(duì)于指南或共識(shí)推薦的其他藥品，可以用類似的思路進(jìn)行證據(jù)的總結(jié)，同時(shí)需考慮結(jié)合患者的個(gè)體情況。對(duì)于新型冠狀病毒感染的治療，用藥療程可能較短，臨床所關(guān)注的藥物相互作用和不良反應(yīng)可能與長(zhǎng)期用藥存在差異，需在后續(xù)的治療過程中結(jié)合臨床實(shí)踐進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整。同時(shí)，除了需關(guān)注發(fā)生率較高的藥物不良反應(yīng)，還要考慮藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度。

對(duì)于COVID-19的治療，現(xiàn)有的藥物治療證據(jù)主要來自體外細(xì)胞試驗(yàn)或正在進(jìn)行的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，證據(jù)級(jí)別和推薦強(qiáng)度較低。對(duì)于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)診療方案中推薦可以試用的洛匹那韋/利托那韋，該藥為CYP3A抑制劑，可影響合用藥物的血藥濃度;其十分常見的不良反應(yīng)主要為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、上呼吸道感染、血脂異常和皮疹，臨床應(yīng)用中需加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。

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（收稿日期：2020-02-21 修回日期：2020-02-25）

（編輯：劉明偉）