丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病藥物治療臨床分析

寇志軍

[摘要] 目的 觀察對(duì)于丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病的藥物治療情況。 方法 選擇2012年1月～2015年12月來(lái)我院進(jìn)行治療的丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒66例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各33例，對(duì)照組患兒追加丙種球蛋白，劑量為2 g/（kg·d），其余治療方案同前。觀察組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上使用甲強(qiáng)龍，5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待體溫恢復(fù)正常后，改為潑尼松片口服。比較兩組患兒退熱時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、手足腫脹消退時(shí)間。隨訪3個(gè)月，觀察兩組患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生情況。 結(jié)果 觀察組患兒的退熱時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間、頸部淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間以及手足腫脹消退時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪3個(gè)月，觀察組4例發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，發(fā)生率為12.12%，對(duì)照組發(fā)生6例，發(fā)生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒應(yīng)用適量激素治療，有助于患兒臨床癥狀的迅速消退。

[關(guān)鍵詞] 丙種球蛋白；無(wú)反應(yīng)性川崎??；甲強(qiáng)龍；臨床癥狀；藥物治療

[中圖分類號(hào)] R725.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）23-0050-03

[Abstract] Objective To observe the drug therapy of immunoglobin-resistant Kawasaki disease. Methods 66 children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease who were admitted to our hospital for treatment from January 2012 to December 2015 were selected and randomly assigned to the observation group and the control group， with 33 patients in each group. The children patients in the control group were further given immunoglobin， with the dosage of 2 g/（kg·d）， and other regimens were unchanged. The observation group was orally given methylprednisolone on the basis of the regimen in the control group， with the dosage of 5 mg/（kg·d） once a day. When the body temperature was normal， the patients were orally given prednisone tablets. Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling were compared between the two groups. The children patients were followed-up for 3 months， and the occurrence of coronary artery disease was observed in the two groups. Results Time of fever abatement， abatement time of mucosal hyperemia， abatement time of neck lymph node enlargement， and abatement time of hand and foot swelling in the observation group were all significantly shorter than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. During the 3-month follow-up， coronary artery disease was observed in 4 patients in the observation group， with the incidence rate of 12.12%. 6 patients were in the control group， with the incidence rate of 18.18%. The incidence rate of coronary artery disease in the observation group was slightly lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion Application of appropriate amount of hormone in the children patients with immunoglobin-resistant Kawasaki disease is able to help rapid alleviation of clinical symptoms in the children patients.

[Key words] Immunoglobin； Resistant Kawasaki disease； Methylprednisolone； Clinical symptoms； Drug therapy

川崎病又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種以全身血管炎病變?yōu)橹饕±砀淖兊募膊?，患者以急性發(fā)熱性出疹為主要臨床表現(xiàn)，因?yàn)?967年日本川崎富作醫(yī)生首次報(bào)道因此命名為川崎病。川崎病目前被認(rèn)為是一種免疫介導(dǎo)的血管炎，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心血管病變[1-3]。丙種球蛋白是臨床治療川崎病的主要藥物，聯(lián)合阿司匹林、潘生丁口服已經(jīng)成為治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[4]。但是近年來(lái)醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，對(duì)首次丙種球蛋白注射無(wú)反應(yīng)的患兒呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，針對(duì)這部分患兒，我院進(jìn)行了臨床研究，以便為后續(xù)的臨床工作提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2015年12月來(lái)我院進(jìn)行治療的丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒66例，所有患兒均符合第7版《兒科學(xué)》中相關(guān)針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。按照來(lái)診時(shí)間排序，序列號(hào)為單號(hào)患者作為觀察組，共計(jì)33例，其中男18例，女15例，年齡1～5歲，平均（4.22±1.54）歲；序列號(hào)為雙號(hào)患兒作為對(duì)照組，共計(jì)33例，其中男19例，女14例，年齡1～5歲，平均（4.51±1.68）歲。兩組患兒性別、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確定為川崎病患兒；②于發(fā)病5～10 d內(nèi)均接受過(guò)大劑量丙種球蛋白注射，并且同時(shí)口服阿司匹林、潘生丁進(jìn)行規(guī)范治療，但治療后的48～72 h體溫仍然持續(xù)高于38℃，或者治療后雖然體溫恢復(fù)正常，但2～14 d內(nèi)再次發(fā)熱；③無(wú)激素應(yīng)用禁忌證；④患兒家長(zhǎng)對(duì)本次研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未確診的川崎病患者；②未接受過(guò)正規(guī)治療的患兒；③感染等其他原因?qū)е碌捏w溫升高；④患有心臟、肝臟等其他臟器嚴(yán)重疾??；⑤患兒有血液系統(tǒng)等全身性疾?。虎藜议L(zhǎng)不同意參與本次研究，或者不同意相關(guān)治療方案。

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 追加丙種球蛋白（靜注人免疫球蛋白，山西康寶生物制品有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19994004， 2.5 g/瓶），劑量為2 g/（kg·d），其余治療方案同前。如果體溫仍然未回復(fù)正常，可再次使用沖擊療法治療，通常最多追加2次用量。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上使用甲強(qiáng)龍（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123319），5 mg/（kg·d），每日1次，口服。待體溫恢復(fù)正常后，改為潑尼松片（醋酸潑尼松片，浙江仙琚制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021207）口服。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患兒退熱時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間、頸淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間、手足腫脹消退時(shí)間。患兒隨訪3個(gè)月，觀察兩組患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生情況。

1.4 冠狀動(dòng)脈病變判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]

①年齡≤5歲的患兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑絕對(duì)值≥3 mm；年齡>5歲患兒，內(nèi)徑絕對(duì)值≥4 mm。②某段管徑是臨近管徑的1.5倍；③管型不規(guī)則。滿足上述條件之一即可診斷為灌注動(dòng)脈病變。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理軟件處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消退時(shí)間比較

觀察組患兒的退熱時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間、頸部淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間以及手足腫脹消退時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生情況比較

隨訪3個(gè)月，觀察組4例發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，發(fā)生率為12.12%，對(duì)照組發(fā)生6例，發(fā)生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)（χ2=0.118，P=0.731）。對(duì)照組1例患兒發(fā)生心梗，其余兩組患兒均發(fā)生不同程度的二尖瓣反流、心室射血分?jǐn)?shù)降低或者室壁瘤，心?；純河杞?jīng)導(dǎo)管介入治療后好轉(zhuǎn)，其余患兒予藥物抗凝治療。

3 討論

川崎病的病因目前不明確，目前認(rèn)為是免疫介導(dǎo)的血管炎，所以被認(rèn)為屬于結(jié)締組織疾病。其病理變化為全身血管的炎性病變，臨床會(huì)出現(xiàn)急性發(fā)熱、出疹、球結(jié)膜充血等癥狀，部分患兒會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤等冠狀動(dòng)脈損害性表現(xiàn)，目前已經(jīng)成為我國(guó)小兒后天性心臟病的主要病因之一，因而被廣泛重視[6]。

對(duì)于川崎病的治療國(guó)際上通用的治療方案是大劑量丙種球蛋白靜脈注射，然后阿司匹林與潘生丁口服。但是部分患兒對(duì)于該項(xiàng)治療方案療效不明顯，首次丙種球蛋白注射后體溫未降低，或者降低后2～7 d，甚至少數(shù)患兒14 d后出現(xiàn)體溫再次升高的情況，在臨床上被稱為丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病[7]。目前的臨床報(bào)道中，使用3次甚至超過(guò)3次的沖擊治療的病例時(shí)有報(bào)道。對(duì)于這部分患者，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用有所爭(zhēng)議，有觀點(diǎn)認(rèn)為糖皮質(zhì)激素能夠增加川崎病患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)病率，因此一度把川崎病列為糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的禁忌證，但是最新研究結(jié)果顯示[8]，使用甲基強(qiáng)的松龍對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)的川崎病進(jìn)行治療，并無(wú)冠狀動(dòng)脈病變惡化等相關(guān)的不良反應(yīng)。而且研究認(rèn)為在川崎病發(fā)病的早期，在既有的丙種球蛋白+阿司匹林+潘生丁的治療方案基礎(chǔ)上使用糖皮質(zhì)激素能夠迅速降低體溫，減少炎性因子。炎性因子被認(rèn)為是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的高危因素之一，因此迅速降低炎性因子水平也就減少了導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的幾率[9-10]。但是炎性因子并非導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈病變的唯一因素，因此糖皮質(zhì)激素對(duì)于川崎病導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈病變的治療效果仍需要進(jìn)行大量的臨床研究[11]。

從本次研究來(lái)看，觀察組患兒的退熱時(shí)間、黏膜充血消退時(shí)間、頸部淋巴結(jié)腫大消退時(shí)間以及手足腫脹消退時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。隨訪3個(gè)月，觀察組4例發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變，發(fā)生率為12.12%，對(duì)照組發(fā)生6例，發(fā)生率為18.18%。觀察組患兒冠狀動(dòng)脈發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。從本次研究結(jié)果來(lái)看，觀察組患兒發(fā)熱等臨床癥狀消除時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素有明顯改善患兒臨床癥狀，縮短病程的作用。從預(yù)后來(lái)看，雖然觀察組發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變的比例低于對(duì)照組，但兩組無(wú)明顯差異，說(shuō)明糖皮質(zhì)激素對(duì)于改善患兒預(yù)后，降低患兒冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率效果不明顯。這是因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素能夠直接作用于細(xì)胞膜上的糖皮質(zhì)激素受體，能夠明顯增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，并且阻斷受體活化的作用，因此能夠?qū)F-κB起到抑制作用，以此增加κB的活性[12，13]。除此之外，糖皮質(zhì)激素能夠抑制多種細(xì)胞因子和環(huán)氧化酶-2，所以能夠阻斷炎癥。但是糖皮質(zhì)激素使用的副作用較大，其破壞成纖維細(xì)胞的作用會(huì)影響冠狀動(dòng)脈自身的修復(fù)，而且能夠增加血小板的聚集程度，因此促進(jìn)了血栓形成[14]。從這一角度來(lái)說(shuō)，糖皮質(zhì)激素的確能夠增加冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率[15，16]。因此在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意糖皮質(zhì)激素使用的適應(yīng)證和禁忌證，注意其用量和療程的規(guī)范性，以減少對(duì)患兒的副作用。

綜上所述，對(duì)丙種球蛋白無(wú)反應(yīng)性川崎病患兒應(yīng)用適量激素治療，有助于患兒臨床癥狀的迅速消退，且就本次研究來(lái)看，不會(huì)增加患兒冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)病率。但是對(duì)于川崎病治療的一線用藥，仍需要大量的臨床研究和長(zhǎng)期隨訪。

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（收稿日期：2016-05-21）