金蕎麥中優(yōu)效組分的網(wǎng)絡(luò)藥理學研究

顏學玲　時政　張云

中圖分類號 R285 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）05-0558-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.11

摘 要 目的：研究金蕎麥中優(yōu)效組分的藥理作用及可能的分子機制。方法：基于網(wǎng)絡(luò)藥理學，以類藥性（DL）>0.18和生物利用度（OB）>30%為標準，借助中藥整合藥理學計算平臺（TCMSP）篩選金蕎麥中的優(yōu)效組分;利用藥效基團匹配與潛在識別靶標數(shù)據(jù)庫（PharmMapper）獲取金蕎麥優(yōu)效組分的潛在作用靶點;利用生物學信息注釋數(shù)據(jù)庫（DAVID）對獲得的靶點蛋白進行京都基因與基因組數(shù)據(jù)庫（KEGG）信號通路分析和基因本體（GO）生物過程（包括生物過程、分子功能及細胞組分）富集分析（均以P<0.05為標準）。結(jié)果：從金蕎麥中共篩選出15種優(yōu)效組分[如槲皮素、木犀草素、原矢車菊素B1、（+）兒茶素、β-谷甾醇等]和114個潛在作用靶蛋白[如雌二醇17-β-脫氫酶1、環(huán)腺苷酸（cAMP）特異性3，5-環(huán)磷酸二酯酶4D、維生素D3受體、尿苷胞苷激酶2、HRAS基因編碼的三磷酸尿苷酶等];涉及34條重要通路，如絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路、趨化因子信號通路和胰島素信號通路，其中與癌癥相關(guān)的通路11條，與代謝相關(guān)的通路7條，與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的通路4條;涉及的分子功能有類固醇激素受體活性、配體依賴的核受體活性、蛋白激酶活性等，細胞組分有細胞液、細胞碎片、可溶性部分等，生物過程有細胞凋亡的調(diào)節(jié)、有機物反應(yīng)的過程、內(nèi)源性刺激反應(yīng)的過程等。結(jié)論：金蕎麥可能通過MAPK信號通路、VEGF信號通路、趨化因子通路、胰島素信號通路等發(fā)揮抗腫瘤、抗炎及調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用。

關(guān)鍵詞 金蕎麥;優(yōu)效組分;網(wǎng)絡(luò)藥理學;靶點蛋白;信號通路;分子機制

Study on Network Pharmacology of Superior Components of Fagopyrum dibotrys

YAN Xueling，SHI Zheng，ZHANG Yun（Sichuan Industrial Institute of Antibiotics & College of Medicine & Key Laboratory of Coarse Cereal Processing of Ministry of Agriculture and Rural Affairs， Chengdu University， Chengdu 610106， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To study the pharmacological effects and possible molecular mechanism of the superior components in Fagopyrum dibotrys. METHODS： Based on network pharmacology， by selecting DL>0.18 and OB>30% as criteria， superior components of F. dibotrys were screened out， using the traditional Chinese medicine integrated pharmacology（TCMIP） platform. Pharm Mapper database was utilized to obtain the potential targets of each components; Kyoto gene and genome database （KEGG） signal pathway analysis and gene ontology （GO） bioprocess enrichment analysis were performed for target protein with DAVID database （all using P<0.05 as criteria）. RESULTS： 15 kinds of superior components [such as quercetin， luteolin， procyanidin B1， （+） catechin and β-sitosterol， etc.] and 114 target proteins （such as estradiol 17-β-dehydrogenase 1， cAMP specific 3，5-cyclic phosphodiesterase 4D， vitamin D3 receptor， uridine cytidine kinase 2， urokinase triphosphate encoded by HRAS gene， etc.） were screened out， involving 34 important pathways， like MAPK signaling pathway， VEGF signaling pathway， chemokine signaling pathway and insulin signaling pathway; among them， 11 were cancer-related pathways， 7 were metabolic-related pathways， 4 were endocrine-related pathways. The involved molecular functions included steroid receptor activity， ligand dependent nuclear receptor activity， protein kinase activity， etc.; cell components included cell fluid， cell fragment， soluble part， etc.; biological processes included the regulation of apoptosis， the process of organic response， the process of endogenous stimulation response， etc. CONCLUSIONS： F. dibotrys may play anti-tumor effects， anti-inflammatory effects， regulation of glycolipid metabolism by acting on MAPK signaling pathway， VEGF signaling pathway， chemokine signaling pathway and insulin signaling pathway.

KEYWORDS? ?Fagopyrum dibotrys; Superior components; Network pharmacology; Target proteins; Signaling pathways; Molecular mechanism

金蕎麥[Fagopyrum dibotrys（D. Don）Hara]為廖科蕎麥屬多年生的宿根性植物，主要分布在我國云南、貴州、四川等地[1]。其根莖為常用中藥材，又名苦蕎麥、金鎖開銀、蕎麥三七等，性涼，味微辛，歸肺經(jīng)，具有清熱解毒、排膿祛瘀等功效[2]。現(xiàn)代研究表明，其根莖提取物具有顯著的抗腫瘤、降血壓、抗菌、消炎等藥理作用[3]。金蕎麥中所含的化學成分繁多，包括黃酮類、鞣質(zhì)類、甾體類和萜類化合物等[4]。近年來，金蕎麥已成功提取出活性成分并且以此研制出了治療肺癌的國家中藥二類新藥威麥寧[5]。

中藥的化學成分豐富，藥理作用復雜，僅對中藥中單個成分的單一靶點的研究模式并不能闡述中藥防治疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制[6]。網(wǎng)絡(luò)藥理學（Network pharmacology）是基于系統(tǒng)生物學和藥理學的理論，利用計算機方法來分析整合大量生物學信息進而對疾病的作用機制進行闡述。網(wǎng)絡(luò)藥理學的“多基因、多靶點、多環(huán)節(jié)”特點，與中藥的“多成分、多靶點、多環(huán)節(jié)”特點相契合[7-8]。通過“疾病表型-基因-靶點-藥物”的研究模式，從網(wǎng)絡(luò)獲取數(shù)據(jù)進行分析，進行新藥研發(fā)和作用機制的研究，在一定程度上彌補了中藥有效成分多、藥理作用復雜導致的作用靶點不夠明確的缺點。故本文擬采用網(wǎng)絡(luò)藥理學研究技術(shù)，分析金蕎麥中活性較好并有效用價值的組分（即優(yōu)效組分）[9]的靶點蛋白及相應(yīng)的信號通路，為后續(xù)研究金蕎麥中各組分的作用機制奠定基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件

中藥整合藥理學計算平臺（TCMSP，http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）;有機小分子生物活性庫（PubChem，https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）;藥效團匹配與潛在識別靶標數(shù)據(jù)庫（PharmMapper，https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）;生物學信息注釋庫（DAVID，https：//david.ncifcrf.gov/）;通用蛋白數(shù)據(jù)庫（Uniprot，https：//www.uniprot.org/）。

1.2 金蕎麥中優(yōu)效組分的收集

利用TCMSP數(shù)據(jù)庫，以類藥性（DL）>0.18和口服生物利用度（OB）>30%兩個標準篩選出金蕎麥的優(yōu)效組分。其中，DL是指化合物中包含的某些特定的功能基團與已知藥效基團的相似性，OB則表示藥物被吸收后到達血液中的程度與速度，兩者均是篩選中藥成分時的重要的藥動學參數(shù)[8]。在TCMSP數(shù)據(jù)庫中得到優(yōu)效組分的PubChem ID后利用PubChem數(shù)據(jù)庫得到其相對分子質(zhì)量、三維化學結(jié)構(gòu)等信息，下載其3D化學結(jié)構(gòu)式，保存為MDLSDfile（.sdf）文件格式，備用。若化合物在TCMSP中無對應(yīng)的PubChem ID，則采用ChemDraw 18.0軟件繪制其結(jié)構(gòu)式，并保存為MDLSDfile（.sdf）文件格式，備用。

1.3 金蕎麥中優(yōu)效組分的潛在作用靶點預測

將上述格式為.sdf的文件導入PhamMapper數(shù)據(jù)庫，預測其潛在的作用靶點。將選擇靶點集（Select targetset）設(shè)置為“僅人類蛋白質(zhì)靶點”[Human protein targets only（v2010，2241）]，其余參數(shù)設(shè)置不變。下載結(jié)果，得到靶點蛋白、靶點名稱、匹配值等信息。其中匹配值為分子和靶點的匹配度，取匹配值排名前20位的靶點蛋白為重要靶標蛋白用于后續(xù)研究。由于其在PharMapper數(shù)據(jù)庫中靶點蛋白不夠規(guī)范，故將其輸入Uniprot數(shù)據(jù)庫進行更正，得到其Uniprot ID和相應(yīng)的基因名稱。

1.4 KEGG通路注釋分析和GO生物富集

采用DAVID數(shù)據(jù)庫中的功能注釋工具對獲得的靶點基因進行京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路分析，以P<0.05為標準確定重要通路，并對通路進行分類和注釋。然后對基因本體（GO）生物過程進行富集分析，以P<0.05為標準確定重要生物過程，并分別取分子功能（MF）及細胞組分（CC）、生物過程（BP）排名前10位的結(jié)果導入Origin 2018軟件中，繪制GO注釋圖。

1.5 構(gòu)建金蕎麥優(yōu)效組分-靶點蛋白-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖

將篩選出的金蕎麥優(yōu)效組分與靶點蛋白的對應(yīng)關(guān)系，靶點蛋白與KEGG信號通路的關(guān)系結(jié)果均導入Cytoscape 3.5.1軟件，采用Merge工具構(gòu)建出金蕎麥優(yōu)效組分-靶點蛋白-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖;采用Network Analysis工具對網(wǎng)絡(luò)圖進行拓撲性質(zhì)分析，篩選出連接度（Degree）排名前10位的靶點蛋白和信號通路進行分析。

2 結(jié)果

2.1 金蕎麥中優(yōu)效組分的篩選結(jié)果

根據(jù)DL>0.18、OB>30%的標準，在TCMSP數(shù)據(jù)庫中共篩選出15種金蕎麥優(yōu)效組分，如槲皮素、木犀草素、原矢車菊素B1、兒茶素、β-谷甾醇等。金蕎麥中15種優(yōu)效組分的基本信息見表1。

2.2 金蕎麥中優(yōu)效組分的潛在作用靶點預測結(jié)果

將15種優(yōu)效組分導入PharmMapper數(shù)據(jù)庫后各取前20位潛在靶蛋白的信息，共得300個靶點蛋白。經(jīng)手動處理整理、去除重復的靶點蛋白信息后，共得到114個潛在的靶蛋白，如雌二醇17-β-脫氫酶1、環(huán)腺苷酸（cAMP）特異性3，5-環(huán)磷酸二酯酶4D、維生素D3受體、尿苷胞苷激酶2、HRAS基因編碼的三磷酸尿苷（GTP）酶、性激素結(jié)合球蛋白、血管內(nèi)皮生長因子受體2、細胞分裂蛋白激酶2靶點等。金蕎麥中優(yōu)效組分的潛在作用靶點（部分）見表2。

2.3 KEGG通路分析結(jié)果

運用DAVID數(shù)據(jù)庫分析得到金蕎麥中15種優(yōu)效組分的114個潛在靶蛋白所涉及的KEGG通路，進而獲得重要通路34條（P<0.05）。其中，與癌癥相關(guān)的通路有11條（如前列腺癌通路、黑素瘤通路、非小細胞肺癌通路），與代謝相關(guān)的通路有7條（如藥物代謝通路、谷胱甘肽代謝調(diào)節(jié)通路），與內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的通路有4條，與免疫系統(tǒng)相關(guān)的通路有4條，與信號轉(zhuǎn)導相關(guān)的通路有3條，與細胞進程相關(guān)的通路有2條，與神經(jīng)系統(tǒng)、排泄系統(tǒng)和細菌傳染病相關(guān)的通路各有1條。金蕎麥中優(yōu)效組分的重要KEGG通路見表3。

表2 金蕎麥中優(yōu)效組分的潛在作用靶點（部分）

2.4 GO生物過程的富集分析結(jié)果

采用DAVID數(shù)據(jù)庫進行GO生物過程的富集分析，共得到286條富集分析結(jié)果。其中，在MF中主要涉及類固醇激素受體活性、配體依賴的核受體活性、蛋白激酶活性等;在CC中主要涉及細胞液、細胞碎片、可溶性部分等;在BP中主要涉及細胞凋亡的調(diào)節(jié)、有機物反應(yīng)的過程、內(nèi)源性刺激反應(yīng)的過程。金蕎麥優(yōu)效組分的GO注釋圖見圖1。

2.5 優(yōu)效組分-靶點蛋白-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖的構(gòu)建結(jié)果

利用Cytoscape 3.5.1軟件構(gòu)建“金蕎麥優(yōu)效組分-靶點蛋白-信號通路”網(wǎng)絡(luò)圖，節(jié)點分別表示金蕎麥優(yōu)效組分、靶點蛋白編號以及信號通路，邊分別表示金蕎麥優(yōu)效組分與靶點蛋白、信號通路與靶點蛋白之間的相互聯(lián)系，結(jié)果見圖2。

由圖2可知，優(yōu)效組分-靶點蛋白-信號通路網(wǎng)絡(luò)圖中共有163個節(jié)點、531條邊。Degree值越大該節(jié)點在該網(wǎng)絡(luò)圖中發(fā)揮的作用越大，因此筆者取Degree值排前10位的靶點蛋白及信號通路進行分析，結(jié)果見表4。

表4 Degree值排前10位的靶點蛋白及信號通路

由表4可知，HRAS基因編碼的GTP酶（P01112）、糖原合成酶激酶3（P31751）、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（P31749）、雌二醇17-β-脫氫酶1（P14061）、雙特異性MAPK1（Q02750）、Ras相關(guān)的C3肉毒桿菌毒素底物1（P63000）、3-磷酸肌醇依賴性蛋白激酶1（O15530）、cAMP特異性3，5-環(huán)磷酸二酯酶4D（Q08499）、維生素D3受體（P11473）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src（P12931）等靶點蛋白可能是金蕎麥優(yōu)效組分發(fā)揮作用的潛在靶點;主要涉及前列腺癌通路、黑色素瘤通路、非小細胞肺癌通路、胰島素信號通路、MAPK信號通路、VEGF信號通路等。

3 討論

本研究運用網(wǎng)絡(luò)藥理學篩選出金蕎麥中的優(yōu)效組分，并分析得到絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶、HRAS基因編碼的GTP酶、雙特異性MAPK1等重要的靶點蛋白，其主要涉及的信號通路包括前列腺癌通路、黑色素瘤通路、非小細胞肺癌通路、胰島素信號通路、MAPK信號通路、VEGF信號通路等。

抗腫瘤是金蕎麥優(yōu)效組分的重要藥理作用，本研究發(fā)現(xiàn)，金蕎麥優(yōu)效組分如槲皮素、異鼠李素、木犀草素、兒茶素類以及β-谷甾醇可能是其發(fā)揮抗腫瘤作用的關(guān)鍵成分?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過外部及內(nèi)部2種途徑激活胱天蛋白酶（Caspase）酶系、導致細胞色素C的釋放、PARP的裂解，使腫瘤細胞如乳腺癌MCF-7細胞和鼻咽癌CNE2、HK1細胞發(fā)生凋亡[10-11];且槲皮素作用于癌細胞后可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、VEGF、表皮生長因子（EGF）等的活性，從而抑制腫瘤細胞的血管生成和轉(zhuǎn)移[12]。異鼠李素通過活性氧（ROS）依賴性凋亡途徑，呈劑量依賴性地抑制乳腺癌MCF-7細胞的活性[13];也可以上調(diào)促凋亡蛋白B淋巴細胞瘤2相關(guān)的X蛋白（Bax）、Caspase-3的表達，下調(diào)抑凋亡蛋白B淋巴細胞瘤2（Bcl-2）、G1/S-特異性周期蛋白D1（cyclinD1）和增殖細胞核抗原（PCNA）蛋白的表達，誘導肺癌A549細胞凋亡[14]。木犀草素可以通過激活氨基末端激酶（JNK）直接誘導細胞凋亡[15]。兒茶素類通過抑制促血管生成因子，抑制腫瘤血管的生成，從而抑制癌細胞的侵襲[16]。β-谷甾醇也是一種有效的抗癌成分，在結(jié)直腸癌細胞和白血病細胞中能有效地誘導腫瘤細胞發(fā)生凋亡，產(chǎn)生良好的抗腫瘤效果[17-18]。上述文獻報道的結(jié)果與本文的網(wǎng)絡(luò)藥理學分析結(jié)果相同，并且其抗癌的分子機制可能是通過HRAS基因編碼的GTP酶、Caspase-3酶、雙特異性MAPK1等，作用于MAPK信號通路、VEGF信號通路，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。

抗炎作用是金蕎麥表現(xiàn)出的另一個重要的藥理作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，金蕎麥的提取物可降低干擾素γ、趨化因子受體3、降鈣素、白細胞介素和白三烯的含量，從而減輕慢性阻塞性肺炎模型大鼠的炎癥反應(yīng)[19];金蕎麥的乙醇浸膏也可明顯減輕關(guān)節(jié)炎模型大鼠的多發(fā)性關(guān)節(jié)炎癥狀[20]。也有研究證明，原矢車菊素B1可以調(diào)控MAPK信號，通過對蛋白的磷酸化調(diào)控，可顯著抑制免疫細胞中細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）、JNK和蛋白激酶p38的磷酸化，MAPK的活化導致轉(zhuǎn)錄激活因子（AP-1）活性的降低，從而抑制促炎因子的產(chǎn)生[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，金蕎麥可能是通過趨化因子通路、FcεRI信號通路及MAPK信號通路抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗炎作用。

另外，抗氧化、調(diào)節(jié)糖脂代謝在預防心血管疾病中也至關(guān)重要。有相關(guān)研究表明，金蕎麥茶可降低2型糖尿病模型小鼠的空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油，改善其糖脂代謝[22]。據(jù)報道，槲皮素有抗糖尿病的潛力，其作用機制涉及抑制腸葡萄糖吸收、胰島素分泌和胰島素敏化活性以及改善外周組織中的葡萄糖利用等[23]。由于兒茶素類化合物具有的特殊結(jié)構(gòu)（鄰苯二羥基或鄰苯三羥基）可清除有害的自由基，或與金屬離子發(fā)生鰲合反應(yīng)，因而具有極強的抗氧化特性[24]。據(jù)報道，兒茶素類可直接消除細胞中的ROS或間接抑制促氧化酶的活性，并產(chǎn)生抗氧化酶，從而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)[16]。通過本研究也發(fā)現(xiàn)，金蕎麥可能通過胰島素信號通路、PPAR信號通路調(diào)節(jié)糖脂代謝。

綜上，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學對金蕎麥優(yōu)效組分及其信號通路、作用機制進行了初步的篩選和分析，可為后續(xù)金蕎麥組分的作用機制研究提供依據(jù)，并對金蕎麥的深入開發(fā)利用提供前期研究基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-08-19 修回日期：2019-12-12）

（編輯：唐曉蓮）