公共決策視野下藥品臨床綜合價(jià)值的界定、測(cè)量與評(píng)價(jià)

孔凡心　馬愛(ài)霞　李洪超　唐文熙

中圖分類(lèi)號(hào) R956 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）05-0539-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.05.07

摘 要 目的：為我國(guó)公共決策視野下評(píng)估及應(yīng)用藥品臨床綜合價(jià)值進(jìn)行科學(xué)決策提供依據(jù)。方法：結(jié)合相關(guān)文件和文獻(xiàn)、其他國(guó)家或地區(qū)藥品臨床綜合價(jià)值指標(biāo)，確定我國(guó)藥品臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)，對(duì)各指標(biāo)概念及評(píng)價(jià)方法進(jìn)行梳理和分析，并提出相關(guān)建議。結(jié)果與結(jié)論：筆者建議我國(guó)藥品臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)的核心指標(biāo)為安全性與有效性、經(jīng)濟(jì)性與可支付性、可及性與公平性、依從性、適宜性。其中安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、可支付性和依從性的概念界定清晰，評(píng)價(jià)方法系統(tǒng)，數(shù)據(jù)來(lái)源充分，研究設(shè)計(jì)國(guó)際間存在共識(shí)。可及性尚未有統(tǒng)一定義，包含可獲得性、可供應(yīng)性、可利用性、可負(fù)擔(dān)性和用藥及時(shí)性。公平性概念界定清晰，評(píng)價(jià)方法系統(tǒng)，但數(shù)據(jù)來(lái)源不夠充分。適宜性通過(guò)藥品適宜性指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)但缺乏清晰的概念界定。以有效性為例，有效性包括中間指標(biāo)、結(jié)果指標(biāo)和生命質(zhì)量指標(biāo)，常采用流行病學(xué)研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)與專(zhuān)家共識(shí)確認(rèn)。筆者建議在選取或制訂藥品臨床綜合價(jià)值指標(biāo)時(shí)盡可能采用真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)，借助多準(zhǔn)則決策分析，由專(zhuān)業(yè)評(píng)估機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持，配合專(zhuān)家和研究人員對(duì)上述指標(biāo)賦權(quán)，形成不同公共決策部門(mén)對(duì)于一項(xiàng)藥品的臨床綜合價(jià)值判斷，從而決定是否采購(gòu)、臨床使用和納入醫(yī)保。

關(guān)鍵詞 公共決策視野;藥品臨床綜合價(jià)值;測(cè)量;評(píng)價(jià);決策

Definition， Measurement and Evaluation of Drug Clinical Comprehensive Value from a Perspective of the Public Decision-making

KONG Fanxin1，MA Aixia1，2，LI Hongchao1，2，TANG Wenxi1，2（1.School of International Pharmaceutical Business， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China;2.Center for Pharmacoeconomics Evaluation and Research， China Pharmaceutical University， Nanjing 211198， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for scientific decision-making of evaluation and application of clinical comprehensive value of drugs from the perspective of the public decision-making in China. METHODS： Based on relevant documents and literatures， drug clinical comprehensive value in other countries and areas， the core indicators of drug clinical comprehensive value evaluation in China were confirmed. The concept and evaluation methods of each indicator were evaluated， and relevant suggestions were put forward. RESULTS & CONCLUSIONS： Its suggested that the core indicators of Chinas drug clinical comprehensive value evaluation are safety and efficacy， economy and affordability， accessibility and fairness adherence， suitability. The concepts of safety， efficacy， economy， affordability and adherence indexes are clearly defined， evaluation methods are systematic， data sources are sufficient， and international consensus exists in research design. There is no uniform definition of accessibility which composed of availability， deliverability， availability， affordability and timeliness. The concept of equity is clearly defined and the evaluation method is systematic， but the data source is insufficient. Appropriateness is evaluated by drug suitability index but there is no clear definition. Taking efficacy as an example， efficacy includes intermediate indicators， outcome indicators and quality of life indicators， which are often confirmed by epidemiological research， systematic evaluation and expert consensus. Its suggested that the Real World Study data should be used as much as possible when selecting or formulating the clinical comprehensive value indicators of drugs. With the help of multi-criteria decision-making analysis， technical support should be provided by professional evaluation institutions， and with the support of experts and researchers， the above indicators should be empowered to form the clinical comprehensive value judgment of a drug by different public decision-making departments， so as to decide whether to purchase， use clinically， or incorporate medical insurance reimbursement.

KEYWORDS? ?Perspective of the public decision-making; Drug clinical comprehensive value; Measurement; Assessment; Decision-making

我國(guó)藥品價(jià)值評(píng)價(jià)工作開(kāi)始于2005年前后，以基于價(jià)值的藥品定價(jià)研究、藥物的臨床價(jià)值、上市后藥品價(jià)值研究為主[1]。2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)藥政司出臺(tái)《國(guó)家藥品臨床綜合評(píng)價(jià)總體工作方案》[2]（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《方案》），明確提出“建立以基本藥物為重點(diǎn)的臨床綜合評(píng)價(jià)體系”。2019年4月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布《國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》[3]，提出：“要以藥品臨床價(jià)值為導(dǎo)向，推動(dòng)有關(guān)證據(jù)用于國(guó)家基本藥物目錄、鼓勵(lì)仿制藥品目錄、鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品清單的遴選和動(dòng)態(tài)調(diào)整，提高合理用藥水平”。然而在公共資金支付能力有限的情況下，對(duì)于國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、國(guó)家醫(yī)療保障局、省市級(jí)衛(wèi)生行政部門(mén)、各級(jí)醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)等公共決策部門(mén)如何界定、測(cè)量藥品臨床綜合價(jià)值以及根據(jù)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行決策，仍是一個(gè)需要綜合不同利益相關(guān)方意見(jiàn)的過(guò)程。因此，筆者在本文中系統(tǒng)梳理藥品臨床綜合價(jià)值的評(píng)價(jià)指標(biāo)、測(cè)量與評(píng)價(jià)方法，為我國(guó)公共決策視野下評(píng)估及應(yīng)用藥品臨床綜合價(jià)值進(jìn)行科學(xué)決策提供依據(jù)。

1 概念界定

“價(jià)值”是一個(gè)復(fù)雜的概念[4]，隨衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家對(duì)其認(rèn)知的不斷提升而發(fā)生演變。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家在微觀經(jīng)濟(jì)學(xué)的基礎(chǔ)上將“價(jià)值”定義為個(gè)人（或代表個(gè)人行使權(quán)利的支付方）為了獲得衛(wèi)生服務(wù)或健康產(chǎn)品，愿意付出的代價(jià)（Willingness-to-pay）[5]。

2018年，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究組織（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）的特別工作組（Special task force，STF）從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)“價(jià)值”進(jìn)行定義：“總價(jià)值”是一個(gè)人愿意為獲得經(jīng)濟(jì)利益或接受某種干預(yù)措施而付出的代價(jià)?！皟魞r(jià)值”是從中減去為獲得這項(xiàng)“總價(jià)值”而產(chǎn)生的機(jī)會(huì)成本，即價(jià)值是消費(fèi)者為了避免失去服務(wù)或商品而意愿支付的代價(jià)[6]。

2019年，胡善聯(lián)[7]提出：“‘價(jià)值是指在醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)過(guò)程中投入的成本與獲得的健康結(jié)果的比值。對(duì)患者而言，短期治療費(fèi)用的投入可以立即看到治療的效果，如癥狀改善、病情好轉(zhuǎn)、痊愈、生活質(zhì)量改善抑或死亡。有的疾病或健康可能需要全生命周期的投入”。

Neumann PJ等[8]提到，面對(duì)不斷抬升的藥品價(jià)格，轉(zhuǎn)向基于價(jià)值的以藥品為代表的治療方案的評(píng)估框架是一項(xiàng)積極的舉措。價(jià)值評(píng)價(jià)可以激勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)更多人們想要的能夠改善健康的產(chǎn)品。目前 70%的藥品臨床價(jià)值框架源自歐洲和美國(guó)，并集中在以腫瘤為代表的治療領(lǐng)域[9-10]。國(guó)際機(jī)構(gòu)的藥品臨床綜合價(jià)值指標(biāo)見(jiàn)表1。

《國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》中提到藥品臨床價(jià)值評(píng)價(jià)需要考慮安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性等指標(biāo)[3]?！丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》中的“共建共享，全民健康”[11]提示，臨床綜合價(jià)值的評(píng)價(jià)中需要關(guān)注藥品的可及性、公平性和適宜性。結(jié)合國(guó)際公認(rèn)指標(biāo)及我國(guó)政策要求，筆者建議臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)核心指標(biāo)為安全性與有效性、經(jīng)濟(jì)性與可支付性、可及性與公平性、依從性、適宜性。

2 評(píng)價(jià)指標(biāo)與方法

2.1 安全性與有效性

安全性（Safety）和有效性（Efficacy）是選擇某種藥品的首要考慮因素。安全性代表了各利益相關(guān)方對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)可接受程度的價(jià)值判斷[12]。安全性指標(biāo)通常以健康效果指標(biāo)以外的在服用藥品的患者中發(fā)生的健康危害事件數(shù)來(lái)描述。安全性信息包括藥品的上市前及上市后安全性信息兩部分。藥品上市前安全性信息來(lái)源于藥品說(shuō)明書(shū);上市前臨床研究以及接受治療的人數(shù)證據(jù)來(lái)自企業(yè)資料或文獻(xiàn);上市后出現(xiàn)的不良事件及不良反應(yīng)、與同類(lèi)藥物的安全性比較等信息來(lái)自PubMed、中國(guó)知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，以及美國(guó)FDA、我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）網(wǎng)站和藥源性疾病信息網(wǎng)等[13]。

有效性根據(jù)實(shí)施環(huán)境和結(jié)果的不同可以分為功效和效果，包括中間指標(biāo)、結(jié)果指標(biāo)和生命質(zhì)量指標(biāo)。中間指標(biāo)一般指實(shí)驗(yàn)室或儀器檢查的結(jié)果，可以直接、快速地反映藥品的效果，但中間指標(biāo)的改善并不等于患者健康結(jié)果的好轉(zhuǎn)。結(jié)果指標(biāo)能直接反映患者的健康結(jié)局，如心血管事件發(fā)生率、5年生存率等，又可以根據(jù)觀察時(shí)間的長(zhǎng)短分為長(zhǎng)期結(jié)果指標(biāo)（如發(fā)病率、死亡率、期望壽命等）和短期結(jié)果指標(biāo)（如評(píng)價(jià)某種疾病的干預(yù)措施時(shí)，該病并發(fā)癥的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低率、相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低率、相對(duì)危險(xiǎn)度等）。生命質(zhì)量指標(biāo)是對(duì)個(gè)體或群體所感受到軀體、心理、社會(huì)各方面良好適應(yīng)狀態(tài)的綜合測(cè)量指標(biāo)。

有效性評(píng)價(jià)需要確定臨床終點(diǎn)，認(rèn)為人群的平均反應(yīng)比個(gè)體反應(yīng)更重要，強(qiáng)調(diào)反應(yīng)變量分布位置的變化;安全性評(píng)價(jià)不需要事先制定臨床終點(diǎn)，更加關(guān)注個(gè)體的異常值，重視極端值的分布。

安全性和有效性的評(píng)價(jià)往往同時(shí)進(jìn)行，常采用以下方法：（1）流行病學(xué)研究，例如對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究等[14]。（2）系統(tǒng)評(píng)價(jià)，即通過(guò)系統(tǒng)、全面地收集全世界所有已發(fā)表和未發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，得出綜合可靠的結(jié)論[15]。（3）專(zhuān)家共識(shí)[16]。

2.2 經(jīng)濟(jì)性與可支付性

經(jīng)濟(jì)性（Economy）指?jìng)溥x方案之間的成本和產(chǎn)出的比較[17]。公共決策視野下應(yīng)從全社會(huì)角度考慮藥品的全成本即藥品使用過(guò)程中所消耗的所有資源的貨幣價(jià)值。除了患者角度發(fā)生的或醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供服務(wù)過(guò)程中涉及的藥品、檢查、化驗(yàn)、診療、護(hù)理費(fèi)用等直接醫(yī)療成本，還包括患者為使用藥品或接受治療方案所增加的非直接醫(yī)療成本（如交通、特殊營(yíng)養(yǎng)費(fèi)用等），以及患者在接受治療過(guò)程中產(chǎn)生的間接成本[如因休工休學(xué)所造成的勞動(dòng)生產(chǎn)率（Productivity）損失]。經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)常用產(chǎn)出指標(biāo)可分為效果（Effectiveness）、效用（Utility）和效益（Benefits）。與疾病相關(guān)的自然客觀指標(biāo)，如理化指標(biāo)（Physicochemical indicators）、臨床療效指標(biāo)（Clinical indicators）、生命年（Life years）都可作為效果指標(biāo)。結(jié)合QoL考察的健康指標(biāo)就是經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的效用指標(biāo)，常見(jiàn)的如QALYs或失能調(diào)整生命年（Disability-adjusted life）。通過(guò)特定的經(jīng)濟(jì)學(xué)方法將結(jié)果轉(zhuǎn)換為貨幣價(jià)值就是經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)的效益指標(biāo)。經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)注重藥品的效果，最常采用效果指標(biāo)來(lái)測(cè)量藥品使用所產(chǎn)生的結(jié)果，主要以成本-效果分析（Cost-effectiveness analysis，CEA）為評(píng)價(jià)方法。證據(jù)大多來(lái)自臨床評(píng)估結(jié)果，并對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕忉專(zhuān)缦嚓P(guān)性和潛在偏差的評(píng)估，然后進(jìn)行適當(dāng)綜合[17]。

可支付性（Affordability）反映了付費(fèi)方或整個(gè)社會(huì)是否有能力和意愿維持藥物或其他服務(wù)，一般采用預(yù)算影響分析（Budget impact analysis，BIA），評(píng)價(jià)當(dāng)某種藥品或醫(yī)療技術(shù)進(jìn)入市場(chǎng)以后，會(huì)對(duì)其他藥品的市場(chǎng)占有率和費(fèi)用造成多大的影響，公共決策部門(mén)預(yù)計(jì)需要提供多少額外的資金才能支付得起這項(xiàng)新藥品或新醫(yī)療技術(shù)[18]。CEA聯(lián)合BIA的證據(jù)，也是目前我國(guó)藥品在醫(yī)保準(zhǔn)入評(píng)審時(shí)主要依據(jù)的經(jīng)濟(jì)證據(jù)。此外，還可以采用以下方法：（1）擴(kuò)展成本-效果分析（Extended cost-effectiveness analysis，ECEA），即在CEA的基礎(chǔ)上擴(kuò)充了傳統(tǒng)CEA衡量健康效果的指標(biāo)，從健康收益、財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)和社會(huì)成本3個(gè)維度描述醫(yī)療干預(yù)手段和政策的價(jià)值。ECEA可以幫助不同利益相關(guān)方收集信息進(jìn)行評(píng)估，保證了收益和支出之間的公平分配，也反映了擴(kuò)大不公平分配所造成的損失[19]。（2）增廣成本-效果分析（Augmented cost-effectiveness analysis，ACEA），即在ECEA的基礎(chǔ)上，又添加了更多測(cè)量?jī)r(jià)值的指標(biāo)，如實(shí)物風(fēng)險(xiǎn)保護(hù)的價(jià)值、科技的溢出效應(yīng)、因新診斷引起的健康結(jié)果不確定性降低的價(jià)值、期權(quán)價(jià)值等[19]。

2.3 可及性與公平性

藥品的可及性（Accessibility）反映了系統(tǒng)促進(jìn)藥品從物質(zhì)狀態(tài)轉(zhuǎn)化為健康價(jià)值的過(guò)程，目前尚未有統(tǒng)一定義。可及性常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)有可獲得性（Availability）、可供應(yīng)性、可利用性、可負(fù)擔(dān)性（Affordability）和用藥及時(shí)性[20]。其中，藥品的可獲得性用于界定患者獲得藥品潛在機(jī)會(huì)的大小。系統(tǒng)反應(yīng)性從時(shí)間維度來(lái)間接反映醫(yī)藥衛(wèi)生系統(tǒng)的可供應(yīng)性?？衫眯源砘颊吣苡行褂毛@得藥品的程度?？韶?fù)擔(dān)性從經(jīng)濟(jì)維度評(píng)價(jià)患者用藥的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的程度。

公平性（Equity）是指人們希望在富人和窮人群體之間，或者在健康和生病的群體之間取得更平等的結(jié)果[10]。常用評(píng)價(jià)方法如下：（1）公平性影響分析（Equity impact analysis），即選取與公平相關(guān)的變量，如社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位、種族、位置、性別、年齡和疾病嚴(yán)重程度，量化整個(gè)人口的成本和影響分布，通過(guò)假設(shè)得出誰(shuí)會(huì)成為最大的獲益者[21]。（2）公平性約束分析（Equity constraint analysis），即將公平性視為一種追求健康最大化的道德約束，選擇更公平的方案帶來(lái)的健康損失表明決策者對(duì)這個(gè)公平性約束的重視程度[21]。（3）公平性加權(quán)分析（Equity weighting analysis），即將所有成本和影響集合為一個(gè)可以應(yīng)用權(quán)重的公共指標(biāo)，例如年度死亡率風(fēng)險(xiǎn)、生命年、QALYs等，通過(guò)量化對(duì)減少健康不公平與改善總體健康的關(guān)注程度，幫助決策者在改善公平性但成本-效果較低的藥品與損害公平性但成本效果較高的藥品之中進(jìn)行選擇[21]。

2.4 依從性

藥品依從性（Adherence）是指患者按照規(guī)定的時(shí)間間隔、用藥劑量和給藥方案服用藥品的程度。前瞻性研究的藥物依從性可以表示為觀察期間服用的劑量與總劑量之比;回顧性研究的藥物依從性可以通過(guò)服用天數(shù)與治療總天數(shù)之比來(lái)表示。如果新藥比現(xiàn)有藥品有著更簡(jiǎn)化的給藥途徑，這在一定程度上會(huì)影響患者對(duì)治療的依從性和健康結(jié)果，也會(huì)影響到對(duì)臨床綜合價(jià)值的評(píng)估。依從性會(huì)對(duì)藥品產(chǎn)出和成本產(chǎn)生綜合影響，因此需要整合到經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)中[10]。但已發(fā)表的CEA研究中，依從性并沒(méi)有作為常規(guī)指標(biāo)被納入，主要原因在于缺乏上市后的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，所以一般假定患者完全具有依從性或者實(shí)際依從性等于臨床試驗(yàn)依從性[22]。

真實(shí)世界研究中，依從性評(píng)價(jià)可以使用以下方法：（1）多準(zhǔn)則決策分析（Multicriteria decision analysis，MCDA）?？梢杂脙r(jià)值樹(shù)（Value tree）的分支來(lái)表示不同級(jí)別的依從性，如完全依從、部分依從和不依從[23]。（2）離散事件模擬（Discrete event simulation，DES），即將患者指定為對(duì)象并將中斷治療指定為事件，允許分析人員給患者分配屬性，這些屬性可能會(huì)隨著治療的中斷而改變。這種觀察基于時(shí)間或動(dòng)態(tài)行為的建模方法非常適合分析依從性對(duì)藥物的價(jià)值影響[24]。（3）馬爾可夫模型（Markov model）。適用于存在不依從問(wèn)題的慢性病。對(duì)于模型中的每個(gè)周期，停止治療的患者的比繼續(xù)治療的患者有更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)[24]。

2.5 適宜性

藥品適宜性指數(shù)（Medication appropriateness index，MAI）可用于審核處方適宜性，其包含10個(gè)問(wèn)題：是否滿足藥品的適應(yīng)證、該藥品是否有治療效果、劑量是否正確、用藥指導(dǎo)是否正確、用藥指導(dǎo)是否實(shí)用、臨床上是否存在藥物-藥物的相互作用、臨床上是否存在藥物-疾病的相互作用、與其他藥品是否有不必要的重復(fù)、費(fèi)用與同等效用的藥品相比偏高還是偏低以及療程長(zhǎng)短是否可以接受。每個(gè)問(wèn)題后包含正向、中立和負(fù)向3種態(tài)度的答案以供選擇，分別對(duì)應(yīng)1、2、3級(jí)。如果有至少1個(gè)項(xiàng)目的評(píng)級(jí)為3，則整體評(píng)價(jià)該藥物不具有適宜性，否則認(rèn)為藥品總體是具有適宜性的，具體等級(jí)差異用Kappa加權(quán)計(jì)算[25]。

患者有可能同時(shí)患有多種疾病，但每一項(xiàng)處方是基于單病種開(kāi)具的，所以患者服用的多種藥品之間是否存在臨床適宜性、是否會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，都會(huì)影響到藥品的價(jià)值。Burt J等[26]以“隱式”（Implicit）和“顯式”（Explicit）對(duì)評(píng)價(jià)復(fù)方用藥適宜性的通用指標(biāo)進(jìn)行分類(lèi)（隱式指標(biāo)是基于判斷的指標(biāo)，關(guān)注患者的整體健康;顯式指標(biāo)是基于標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)，用于根據(jù)指南或?qū)＜乙庖?jiàn)制定的特定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估特定的處方或藥品），然后采用兩階段的蘭佳公司/美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（RAND/UCLA）共識(shí)法，使專(zhuān)家對(duì)于評(píng)價(jià)復(fù)方用藥適宜性的指標(biāo)產(chǎn)生共識(shí)。最終得出以下12項(xiàng)指標(biāo)：（1）病歷上記有用藥說(shuō)明;（2）沒(méi)有有效的非藥物替代方案;（3）藥品遴選符合既定的臨床事實(shí);（4）臨床無(wú)明顯的藥物-藥物相互作用（包括重復(fù)治療）;（5）如果這種藥有用藥禁忌，開(kāi)處方的醫(yī)師能給出開(kāi)具該藥的正當(dāng)理由;（6）對(duì)于此種適應(yīng)證，該藥對(duì)患者有效;（7）藥物處方應(yīng)當(dāng)是根據(jù)患者的年齡、肝腎功能開(kāi)具的，應(yīng)有適宜的劑型、給藥途徑和給藥周期，但不能低于臨床劑量或可能產(chǎn)生毒性;（8）藥物療法不能簡(jiǎn)化;（9）患者/護(hù)理人員了解該藥物療法;（10）患者按時(shí)服藥;（11）合適的臨床醫(yī)師每年至少1次或者更頻繁地復(fù)查該藥物療法;（12）如果發(fā)生藥物不良反應(yīng)，病歷本上會(huì)記錄詳細(xì)的反應(yīng)和未來(lái)的監(jiān)測(cè)建議。

3 討論與建議

3.1 采用多準(zhǔn)則決策

有效、安全、經(jīng)濟(jì)的藥品不一定在可支付性和可及性上表現(xiàn)優(yōu)越，反而在有限的公共資金資源下，價(jià)格高、效果優(yōu)的藥品極有可能會(huì)給可支付性帶來(lái)壓力。例如著名的“索菲布爾悖論”[18]，即使藥品索菲布爾從長(zhǎng)期看具有良好的經(jīng)濟(jì)性，但它在短期內(nèi)對(duì)衛(wèi)生系統(tǒng)有限的公共預(yù)算的沖擊還是使得很多國(guó)家的丙肝患者與該藥無(wú)緣。在這種情況下，若將可支付性、可及性等指標(biāo)作為重要程度次一級(jí)的指標(biāo)不符合臨床綜合評(píng)價(jià)本身的初衷，因此建議采用多準(zhǔn)則評(píng)價(jià)框架和方法，讓不同利益相關(guān)決策者在明確證據(jù)的基礎(chǔ)上根據(jù)對(duì)不同指標(biāo)的重視程度各取所需。

多準(zhǔn)則決策分析通過(guò)建立模型和選擇標(biāo)準(zhǔn)構(gòu)建出一個(gè)通用的“價(jià)值模型樹(shù)”，價(jià)值樹(shù)可以將決策者的不同關(guān)注點(diǎn)組合在一起，臨床效果、創(chuàng)新性、便利性或者其他廣泛的社會(huì)利益都是其中重要的考慮因素。如采購(gòu)部門(mén)更看重藥品的經(jīng)濟(jì)性、可支付性和可及性;臨床使用中，醫(yī)師則更看重藥品的安全性、有效性、依從性和適宜性;醫(yī)保目錄調(diào)整時(shí)，醫(yī)保部門(mén)則更看重藥品的經(jīng)濟(jì)性、可支付性和公平性;上市后監(jiān)測(cè)則更需要藥品的安全性、有效性和適宜性證據(jù)。

構(gòu)建多準(zhǔn)則模型的3個(gè)基本步驟分別是：（1）構(gòu)造出一個(gè)標(biāo)有決策者目標(biāo)和關(guān)注點(diǎn)的價(jià)值樹(shù);（2）賦權(quán)給價(jià)值樹(shù)上的目標(biāo);（3）選擇決策方案。多準(zhǔn)則決策分析模型的關(guān)鍵在于決策者提供的價(jià)值權(quán)重和每個(gè)干預(yù)方案的績(jī)效指標(biāo)，權(quán)重在不同的利益相關(guān)方之間也會(huì)有很大的不同。根據(jù)各決策部門(mén)對(duì)指標(biāo)重視程度的不同，對(duì)相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)賦予權(quán)重，以權(quán)重的大小體現(xiàn)重視程度的高低。在決策過(guò)程中，根據(jù)需要實(shí)現(xiàn)的不同目標(biāo)的程度多準(zhǔn)則決策分析可以排列出一組備選方案。權(quán)重一旦確定，在短時(shí)期內(nèi)不允許修改。

在建立評(píng)估體系時(shí)，公共決策部門(mén)首先需要借助以往工作經(jīng)驗(yàn)或是專(zhuān)門(mén)調(diào)查獲得的數(shù)據(jù)資料，量化、確認(rèn)本部門(mén)所認(rèn)可的8項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于一種以藥品為代表的醫(yī)療技術(shù)臨床綜合價(jià)值的貢獻(xiàn)值，以百分比（%）表示，該權(quán)重原則上不予變動(dòng);其次，根據(jù)藥企提交的資料等證據(jù)，橫向評(píng)價(jià)每項(xiàng)指標(biāo)。負(fù)面結(jié)果以-1分表示，表示不具有安全性和有效性、可支付性差等;中性結(jié)果以0分表示，表示新方案的經(jīng)濟(jì)性與舊方案相同;正面結(jié)果以1分表示，表示新方案的依從性比舊方案具有優(yōu)勢(shì)。如果有至少1個(gè)指標(biāo)的評(píng)分為負(fù)，則直接拒絕該藥品。最后，藥品臨床綜合價(jià)值的評(píng)分結(jié)果即為各指標(biāo)權(quán)重乘以該指標(biāo)評(píng)分的總和。評(píng)分結(jié)果越接近1分，該藥品的臨床綜合價(jià)值也就越高，也就越有可能被采購(gòu)、臨床使用或納入醫(yī)保。

3.2 盡可能采用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)

不管是從指標(biāo)內(nèi)涵還是《方案》要求出發(fā)，藥品的臨床綜合價(jià)值應(yīng)該是基于患者真實(shí)用藥產(chǎn)出的，故臨床綜合評(píng)價(jià)中應(yīng)盡可能采用真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)。根據(jù)2019年5月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮（征求意見(jiàn)稿）》，數(shù)據(jù)的潛在來(lái)源包括但不限于電子病歷（Electronic medical record，EMR）、電子健康檔案（Electronic health record，EHR）、醫(yī)藥公司的數(shù)據(jù)庫(kù)、公共健康監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、衛(wèi)生信息系統(tǒng)、醫(yī)保系統(tǒng)、疾病登記系統(tǒng)、前瞻性研究設(shè)計(jì)中主動(dòng)收集的反映患者用藥及健康狀況的數(shù)據(jù)等[27]。

3.3 由專(zhuān)業(yè)評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持

對(duì)于藥品臨床綜合價(jià)值評(píng)估，我國(guó)尚處于起步階段，亟需加強(qiáng)一線專(zhuān)家人員的培育、發(fā)展和儲(chǔ)備，需要專(zhuān)業(yè)的價(jià)值評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)提供技術(shù)支持。從國(guó)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，獨(dú)立的第三方藥品價(jià)值評(píng)價(jià)機(jī)構(gòu)和以官方資助為主的非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)是較為常見(jiàn)的組織形式。建議通過(guò)了解國(guó)外價(jià)值評(píng)價(jià)流程的專(zhuān)家提供理論支持，了解國(guó)內(nèi)醫(yī)保管理、藥品采購(gòu)、藥品使用監(jiān)測(cè)等的專(zhuān)家提供數(shù)據(jù)支撐，共同建立起標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的藥品臨床綜合價(jià)值評(píng)估體系和審核流程。

臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)以基本藥物為重點(diǎn)，評(píng)價(jià)維度廣。對(duì)于兒童用藥、抗腫瘤藥、罕見(jiàn)病用藥等相對(duì)特殊的藥品更需要綜合看待其臨床綜合價(jià)值，提高可支付性、依從性以及公平性等指標(biāo)的權(quán)重，在指標(biāo)評(píng)分上有所傾斜或設(shè)置更加細(xì)化的分?jǐn)?shù)等級(jí)，降低其上市所需價(jià)值的閾值。對(duì)于首次應(yīng)用于臨床、技術(shù)突破較大、成本費(fèi)用較高的新藥或新醫(yī)療技術(shù)，可以委托相關(guān)專(zhuān)業(yè)機(jī)構(gòu)或組織開(kāi)展臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)。必要時(shí)可以設(shè)立退出機(jī)制，對(duì)目錄中藥品重新進(jìn)行臨床綜合價(jià)值評(píng)價(jià)，提高臨床綜合價(jià)值證據(jù)在醫(yī)保準(zhǔn)入中的地位，鼓勵(lì)更多臨床綜合價(jià)值高的藥品進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄談判。由上而下，以藥帶病，既盡力而為，又量力而行，持續(xù)不斷地吸納高價(jià)值的藥品、剔除低價(jià)值的藥品，從而保持醫(yī)保目錄的動(dòng)態(tài)性和活力。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 陸瑜.藥品的價(jià)值構(gòu)成及交換價(jià)值研究[J].中國(guó)藥房，2011，22（16）：1459-1462.

[ 2 ] 健康網(wǎng)新聞?lì)l道.衛(wèi)健委將構(gòu)建國(guó)家藥品臨床綜合評(píng)價(jià)體系[EB/OL].（2018-10-20）[2019-07-23].https：//www.jianke.com/xwpd/5565457.html.

[ 3 ] 國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì).國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于開(kāi)展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知[EB/OL].（2019-04- 03）[2019-04-09].http：//www.nhc.gov.cn/yaozs/pqt/2019- 04/31149bb1845e4c019a04f30c0d69c2c9.shtml？from=ti- meline&isappinstalled=0#10006-weixin-1-52626-6b3bff- d01fdde4900130bc5a2751b6d1.

[ 4 ] 劉炳林，薛斐然.藥物臨床價(jià)值評(píng)估的主要考慮因素及問(wèn)題[J].中國(guó)新藥雜志，2017，26（5）：504-508.

[ 5 ] NEUMANN PJ，WILLKE RJ， GARRISON LP JR. A he- alth economics approach to US value assessment frameworks-introduction：an ISPOR special task force report[J].Value Health，2018，21（2）：119-123.

[ 6 ] GARRISON LP JR，PAULY MV，WILLKE RJ，et al. An overview of value，perspective，and decision context：a health economics approach：an ISPOR special task force report[J]. Value Health，2018，21（2）：124-130.

[ 7 ] 胡善聯(lián).購(gòu)買(mǎi)有價(jià)值的醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)[J].衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)研究，2019，36（2）：3-6.

[ 8 ] NEUMANN PJ，COHEN JT. Measuring the value of prescription drugs[J]. N Engl J Med，2015，373（27）：2595- 2597.

[ 9 ] LACH K，KLOC K，CHOUAID C，et al. Trends in emerging non-HTA drug value assessment frameworks[J]. Value Health，2017.DOI：10.1016/j.jval.2017.08.1551.

[10] LAKDAWALLA DN，DOSHI JA， GARRISON LP JR，? et al. Defining elements of value in health care：a health economics approach：an ISPOR special task force report[J]. Value Health，2018，21（2）：131-139.

[11] 中國(guó)政府網(wǎng).中共中央 國(guó)務(wù)院印發(fā)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》[EB/OL].（2016-10-25）[2019-07-26].http：//www.gov.cn/zhengce/2016-10/25/content_5124174.htm.

[12] 和雯婷.基于社區(qū)的孕產(chǎn)婦保健集體干預(yù)模式的技術(shù)評(píng)估[D].上海：復(fù)旦大學(xué)，2012.

[13] 徐小薇.中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱：第二版：第一章：藥品安全性評(píng)價(jià)指南[J].藥品評(píng)價(jià)，2015，12（8）：7.

[14] 劉芳，翟所迪.中國(guó)藥品綜合評(píng)價(jià)指南參考大綱：第二版：第二章：藥品有效性評(píng)價(jià)指南[J].藥品評(píng)價(jià)，2015，12（8）：8-11.

[15] AKL E，ALTMAN D，ALUKO P，et al. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions[M]. York：John Wiley & Sons，2019：526-527.

[16] CASSAR FA，MARSHALL S，CORDINA M. Use of the Delphi technique to determine safety features to be included in a neonatal and paediatric prescription chart[J]. Int J Clin Pharm，2014，36（6）：1179-1189.

[17] DRUMMOND MF，SCULPHER MJ，CLAXTON K，et al.Methods for the economic evaluation of care programms[M]. 4th edition. Oxford：Oxford University Press，2015：16-19.

[18] PEARSON SD. The ICER value framework：integrating cost effectiveness and affordability in the assessment of health care value[J]. Value Health，2018，21（3）：258-265.

[19] PHELPS CE，LAKDAWALLA DN，BASU A，et al. Approaches to aggregation and decision making：health economics approach：an ISPOR special task force report[J]. Value Health，2018，21（2）：146-154.

[20] 龔時(shí)薇，許燚，張亮.藥品可及性評(píng)價(jià)指標(biāo)體系研究[J].中國(guó)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)，2011，30（5）：72-74.

[21] ANDREW CR，AANDREW M，MIQDAD A，et al. Fairer decisions，better health for all：health equity and cost-effectiveness analysis[M]. Centre for Health Economics，University of York，2016：27-32.

[22] HEIN AW，F(xiàn)REDERIQUE E，CEES N，et al. Participation in a clinical trial enhances adherence and persistence to treatment：a retrospective cohort study[J]. Hypertension，2011，58（4）：573-578.

[23] ANGELIS A，KANAVOS P. Multiple criteria decision analysis （MCDA） for evaluating new medicines in health technology assessment and beyond：the advance value framework[J]. Soc Sci Med，2017.DOI：10.1016/j.socsci- med.2017.06.024.

[24] HUGHES D，COWELL W，KONCZ T，et al. Methods for integrating medication compliance and persistence in pharmacoeconomic evaluations[J]. Value Health，2007，10（6）：498-509.

[25] HANLON JT，SCHMADER KE，SAMSA GP，et al. A method for assessing drug therapy appropriateness[J]. J Clin Epidemiol，1992，45（10）：1045-1051.

[26] BURT J，ELMORE N，CAMPBELL SM，et al. Developing a measure of polypharmacy appropriateness in primary care：systematic review and expert consensus study[J].BMC Med，2018.DOI：10.1186/s12946-018-1078-7.

[27] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心.真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮：征求意見(jiàn)稿[EB/OL].（2019-05- 29）[2019-07-03].http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=314865.

（收稿日期：2019-10-08 修回日期：2019-11-11）

（編輯：劉明偉）