腸道微生物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展

韓光順　李雪斌

[專家介紹]李雪斌，教授、主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，神經(jīng)病學(xué)專家，現(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院副校長(zhǎng)。受聘為中國(guó)康復(fù)技術(shù)轉(zhuǎn)化及發(fā)展促進(jìn)會(huì)常務(wù)理事、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)康復(fù)醫(yī)師分會(huì)第三屆委員會(huì)委員、廣西醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、廣西醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員、百色市醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、百色市醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)主任委員。主要從事腦血管疾病發(fā)病機(jī)理和臨床研究，共發(fā)表學(xué)術(shù)論文60余篇（其中SCI收錄6篇），主持國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目2項(xiàng)，?。ú浚┘?jí)科研課題4項(xiàng)，2014年獲廣西科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2015年獲百色市科技創(chuàng)新獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2016年獲廣西醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)推廣獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2017年獲百色市科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2012年獲廣西壯族自治區(qū)級(jí)教學(xué)成果獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)1項(xiàng)，2019年獲廣西壯族 自治區(qū)級(jí)教學(xué)成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)1項(xiàng)。主編出版全國(guó)規(guī)劃教材2部。

【摘要】 隨著高通量基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注腸道微生物對(duì)抑郁癥的影響。近年來(lái)通過(guò)使用抗生素、益生菌治療、糞便微生物移植、腸道感染和無(wú)菌研究等研究方法證實(shí)：腸道微生物可以通過(guò)腦-腸軸影響腦部代謝活動(dòng)以及由此引起的生理、心理改變，從而對(duì)人體情緒改變產(chǎn)生影響，如腸道微生物的紊亂，通過(guò)一系列改變產(chǎn)生抑郁樣情緒變化。在抑郁癥的動(dòng)物模型中有明顯的腸道微生物群的組成紊亂。這些發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)一步拓展學(xué)者對(duì)抑郁癥的認(rèn)知，甚至有可能引起治療方法的進(jìn)步。

【關(guān)鍵詞】 抑郁癥;腸道微生物;腦-腸軸

中圖分類號(hào)：R749.4+1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.001

Research?progress?of?relationship?between?intestinal?microorganisms?and?depression

HAN?Guangshun1，2，LI?Xuebin1

（1.Department?of?Neurology?of?Affiliated?Hospital，2.Graduate?School，Youjiang?Medical?University?for?Nationalities，Baise?533000，Guangxi，China）

【Abstract】? ?People?are?paying?more?attention?to?the?effects?of?gut?microbes?psychosomatic?health?to?human?body，along?with?the?development?of?high-throughput?gene?sequencing?technology.In?recent?years，by?using?antibiotics，probiotics?treatment，fecal?microbial?transplantation，intestinal?infection?and?sterility?research?and?other?research?methods，the?researchers??demonstrated?that?intestinal?microorganisms?can?affect?the?metabolic?activities?of?the?brain，the?physiological?and?psychological?changes?caused?by?them?through?the?brain-gut?axis，thus?influence?the?changes?of?human?emotions.For?example，the?disorder?of?intestinal?microorganisms?can?produce?depression-like?mood?changes?through?a?series?of?changes.Studies?have?shown?that?there?is?significant?disruption?in?the?composition?of?the?intestinal?microbiota?in?animal?models?of?depression.These?findings?may?further?expand?our?understanding?of?depressive?disorders?and?even?lead?to?advances?in?treatments.

【Key?words】 depression;intestinal?microorganisms;brain-gut?axis

抑郁癥即抑郁障礙，是一種復(fù)發(fā)率高、治愈率低、嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的情感障礙性疾病，主要表現(xiàn)為廣泛存在的情緒心理障礙，以興趣缺乏、情緒低落、快感缺失為特點(diǎn)，情況嚴(yán)重者可有思維遲緩、意志活動(dòng)減弱等表現(xiàn)，甚至部分患者可有自殺行為的傾向[1]。追其根本，原因可能包括心理社會(huì)因素及生物學(xué)因素，其中生物學(xué)因素主要包括遺傳因素、神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)（如5-羥色胺假說(shuō)、去甲腎上腺素假說(shuō)、多巴胺假說(shuō)等）[2]。近年來(lái)，隨著基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，腸道微生物的研究進(jìn)入了新的階段，極大地促進(jìn)了腸道微生物與抑郁癥的研究。腸道微生物與抑郁癥的關(guān)系研究有了較大發(fā)展，現(xiàn)筆者就近期腸道微生物與抑郁癥關(guān)系的研究狀況展開(kāi)綜述。

1 腸道微生物影響抑郁的潛在機(jī)制

研究表明，大腦發(fā)育持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，從產(chǎn)前持續(xù)到青春期后，大腦的發(fā)育涉及與環(huán)境的相互作用。而當(dāng)這些正常的相互作用被干擾，可能會(huì)改變大腦正常的發(fā)育軌跡[3]，這一系列的改變極有可能引起以后個(gè)體的抑郁樣情緒改變[4]。個(gè)體出生前的胎兒時(shí)期內(nèi)有許多大腦發(fā)育的決定性時(shí)間，此階段大腦發(fā)育更容易受到一些不利因素的影響，引起嚴(yán)重的大腦發(fā)育問(wèn)題[5]，而孕婦的腸道微生物結(jié)構(gòu)紊亂可能在介導(dǎo)外界不利因素對(duì)胎兒大腦發(fā)育影響中發(fā)揮重要作用[6]。當(dāng)然，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)發(fā)育的復(fù)雜性，以及影響因素眾多，母體微生物結(jié)構(gòu)改變對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響難以確定，特別是對(duì)隨后產(chǎn)生的抑郁樣情緒改變，比如孕婦在受孕期間攝入高脂飲食，與之后個(gè)體表現(xiàn)的抑郁情緒有關(guān)[7]，然而高脂飲食除了影響腸道微生物結(jié)構(gòu)以外，還對(duì)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝狀態(tài)產(chǎn)生影響，這些途徑都可能影響胎兒大腦發(fā)育，因此很難確定微生物究竟在多大程度上影響大腦發(fā)育過(guò)程。此外，像高脂肪飲食等因素對(duì)大腦發(fā)育的影響，還跟它們起作用的時(shí)期不同而有所差異[8]。微生物對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，也是影響神經(jīng)發(fā)育的重要因素之一[9]，如果這種調(diào)節(jié)作用遭到破壞，會(huì)導(dǎo)致母體處于炎癥失衡狀態(tài)，而妊娠期間循環(huán)系統(tǒng)炎性細(xì)胞因子水平的增加已經(jīng)顯示出對(duì)神經(jīng)發(fā)育的不利影響[7]。改變胎兒免疫環(huán)境也可以影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[10]，免疫系統(tǒng)障礙引起胎兒大腦發(fā)育異?？赡苁钦＞涸獾狡茐腫11]，抑制微生物與腸黏膜中的Toll樣受體和Treg細(xì)胞的相互作用[12]，或者破壞免疫調(diào)節(jié)代謝物如短鏈脂肪酸（SCFA）等所致。抗生素的使用在殺害有害菌群的同時(shí)對(duì)有益菌群亦有一定的影響，會(huì)降低有益菌群的豐度，且研究表明在嬰兒期使用抗生素治療，其可能更容易發(fā)生抑郁樣癥狀，這種抑郁癥狀可能會(huì)存在數(shù)年之久[13]。

腦-腸軸提供了一種雙向調(diào)節(jié)以保持自身生理狀態(tài)穩(wěn)定的調(diào)節(jié)方式[14]，如果腦-腸軸功能失調(diào)可能會(huì)引起重要的生理及心理疾病。腦-腸軸通過(guò)雙向通信網(wǎng)絡(luò)將大腦情緒、認(rèn)知功能與腸道功能有機(jī)聯(lián)系在一起，它包含了中樞神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，以及神經(jīng)內(nèi)分泌、腸內(nèi)分泌和神經(jīng)免疫系統(tǒng)[15]，而在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抑郁癥的發(fā)生可能與機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺體軸神經(jīng)內(nèi)分泌的紊亂有關(guān)[16]。腦-腸軸也可能通過(guò)應(yīng)激反應(yīng)和激素水平變化及免疫狀態(tài)等實(shí)現(xiàn)其調(diào)節(jié)機(jī)體免疫生理狀態(tài)的可能[17]。一些研究表明[18～19]，通過(guò)很多簡(jiǎn)單方式可以干預(yù)腸道微生物，比如使用抗生素、改變睡眠節(jié)律、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)等可以引起腸道微生物的紊亂，從而更易引起抑郁樣情緒改變。壓力相關(guān)性心理疾病如抑郁等可能會(huì)引起一些腸道疾病如腸易激綜合征（IBS）和炎癥性腸?。↖BD），這種影響可能與情緒的改變通過(guò)腦-腸軸影響人體神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)的紊亂有關(guān)，從而導(dǎo)致體內(nèi)相關(guān)代謝物失衡，進(jìn)而引起與腸道微生物菌群失調(diào)有關(guān)的癥狀如腹瀉、便秘等，據(jù)統(tǒng)計(jì)有超過(guò)50%的IBS合并有抑郁樣情緒的發(fā)生[20]，這也進(jìn)一步證實(shí)了腸道微生物與抑郁之間的相互影響。研究顯示給予小鼠胃腸道不能吸收的抗生素，相應(yīng)的小鼠腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生改變，且其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的海馬組織中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)增加，這項(xiàng)研究表明腸道微生物的改變可能會(huì)引起神經(jīng)遞質(zhì)的改變，進(jìn)而引起相關(guān)精神疾病[21]。同時(shí)也有研究表明高脂肪飲食結(jié)構(gòu)被認(rèn)為與改變的腸道微生物多樣性及降低相關(guān)神經(jīng)突觸連接可塑性有關(guān)[22]。而給予低熱量飲食的幼年大鼠增加了腸道菌群的豐度，表現(xiàn)出高水平的神經(jīng)發(fā)育和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平，以及成年期更積極的情緒反應(yīng)和認(rèn)知水平[15，23]。

總而言之，腸道微生物參與抑郁的發(fā)病過(guò)程，一方面在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育期間，腸道微生物的紊亂可能引起機(jī)體炎癥因子水平、免疫調(diào)節(jié)物等處于異常狀態(tài)，機(jī)體這種改變不僅對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育產(chǎn)生影響，而且可能會(huì)使機(jī)體更易出現(xiàn)抑郁樣癥狀。另一方面腸道微生物可能通過(guò)腦-腸軸將腸神經(jīng)系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系在一起，腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的紊亂可能通過(guò)腦-腸軸引起抑郁樣情緒改變，這種改變可能與腸道微生物結(jié)構(gòu)的改變影響炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及改變神經(jīng)突觸連接可塑性有關(guān)。抑郁樣情緒的發(fā)生也可以通過(guò)腦-腸軸引起腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的改變，繼而引起相關(guān)腸道性疾病。

2 腸道微生物與抑郁癥的雙重關(guān)系

嚴(yán)重抑郁癥是目前研究較為明確的、受腸道微生物菌群改變比較大的精神心理疾病之一。抑郁癥所涉及的下丘腦-垂體-腎上腺功能、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體水平的變化及相關(guān)激素水平的變化，均通過(guò)改變無(wú)菌小鼠的腸道菌群，被證實(shí)與腸道微生物群的改變有關(guān)[24～25]。而抑郁癥所涉及的炎性細(xì)胞因子水平的改變，也可能是由微生物菌群改變引起[26～27]。抑郁癥患者血清革蘭氏陰性菌脂多糖抗體的升高，被認(rèn)為是腸道微生物通過(guò)改變腸壁黏膜的通透性，發(fā)生菌群易位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，激活免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體的結(jié)果[25，28]。也有證據(jù)證明腸道菌群的改變是由抑郁情緒所引起，通過(guò)敲除小鼠的嗅小梁，建立抑郁的動(dòng)物模型，觀察發(fā)現(xiàn)小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯改變，表明有可能腸道菌群結(jié)構(gòu)改變與抑郁狀態(tài)之間存在反饋回路[29]。而宿主機(jī)制可能在調(diào)節(jié)的反饋回路中發(fā)揮了重要作用[28]。而在精神分裂癥患者中，細(xì)菌易位引起血清中特定抗體及全身炎癥反應(yīng)因子水平升高[30]，而細(xì)胞因子的升高水平與癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[31]，甚至有學(xué)者認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)參與了精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制[32]。腸道微生物的代謝活動(dòng)可以在一定范圍內(nèi)調(diào)節(jié)神經(jīng)因子及與大腦發(fā)育相關(guān)的蛋白質(zhì)表達(dá)[33]，有證據(jù)表明這種調(diào)節(jié)機(jī)制參與精神分裂癥的病理過(guò)程，比如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子被認(rèn)為通過(guò)參與對(duì)認(rèn)知水平改變的分子機(jī)制，以及與精神分裂癥中出現(xiàn)的N-甲基-D-天冬氨酸受體功能障礙有關(guān)[34]。腸道微生物菌群的失調(diào)可能通過(guò)改變炎性細(xì)胞因子、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平等引起抑郁的發(fā)生，而抑郁癥等相關(guān)心理問(wèn)題會(huì)反饋性引起腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)的改變，但具體機(jī)制及過(guò)程還需要更多的研究去探索、證實(shí)。

3 腸道微生物與抗抑郁藥物代謝的關(guān)系

目前關(guān)于抑郁癥的藥物治療主要是傳統(tǒng)經(jīng)典的抗抑郁藥物如5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑及三環(huán)類等。腸道微生物不僅參與抑郁等精神心理疾病的發(fā)病機(jī)制，其代謝活動(dòng)也影響抗抑郁藥物在體內(nèi)的代謝情況，這很可能是不同個(gè)體之間治療差異的原因之一[35～36]。有關(guān)報(bào)道顯示，苯二氮?類如氯硝西泮、利培酮、左旋多巴等藥物的代謝與腸道微生物關(guān)系密切[31，37]。腸道微生物也可以通過(guò)影響肝臟代謝酶的基因表達(dá)，影響藥物的代謝[38～39]。而某些精神類藥物的使用可能會(huì)引起腸道微生物菌群構(gòu)成及代謝改變，比如非典型抗精神病藥物奧拉扎平已被證實(shí)可影響大鼠微生物群的組成，引發(fā)炎癥反應(yīng)和體重增加，這可能是使用這些藥物治療精神疾病的患者其心臟疾病和代謝疾病增加的原因[40～41]。腸道微生物不僅參與抑郁癥的發(fā)病過(guò)程，而且參與通過(guò)腸道微生物的代謝及腸肝循環(huán)影響抗抑郁藥物在體內(nèi)的代謝，進(jìn)而可能引起抑郁患者耐藥情況。

4 總結(jié)

目前抑郁癥的發(fā)病率還在持續(xù)上升，越來(lái)越多的研究證明腸道微生物與抑郁癥之間有密切關(guān)系，腸道微生物不僅通過(guò)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育引起抑郁，還可以通過(guò)腦-腸軸引起神經(jīng)內(nèi)分泌、腸神經(jīng)的紊亂，進(jìn)一步影響體內(nèi)炎癥因子、代謝物等失衡引起抑郁。抑郁癥也能通過(guò)腦-腸軸的改變引起腸道微生物的紊亂。腸道微生物參與抑郁癥的具體機(jī)制目前尚不清楚。同時(shí)腸道微生物與抑郁之間的雙重關(guān)系為抑郁癥的治療提供了一種新的方向。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-02-04 修回日期：2020-02-26）

（編輯：潘明志）

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金（81860226）;廣西自然科學(xué)基金（2018GXNSFAA294154）;廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)開(kāi)發(fā)與推廣應(yīng)用項(xiàng)目（S2018073）;右江民族醫(yī)學(xué)院研究生創(chuàng)新課題項(xiàng)目（YZCXJH2020006）

作者簡(jiǎn)介：韓光順，男，醫(yī)學(xué)學(xué)士，在讀碩士研究生，研究方向：腦血管疾病研究。E-mail：1806564413@qq.com

通信作者：李雪斌。E-mail：13507766338@139.com

[本文引用格式]韓光順，李雪斌.腸道微生物與抑郁癥的關(guān)系研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（5）：321-325.