骨不連原因及治療研究進展

楊成亮　劉佳　藍常貢　劉憲昌　宣懂　唐毓金

【關(guān)鍵詞】 骨不連;致病因素;臨床治療

中圖分類號：R683 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.015

隨著現(xiàn)代工農(nóng)業(yè)和交通運輸?shù)陌l(fā)展，意外災(zāi)害事故增多，四肢骨折，包括粉碎及多段骨折，特別是開放骨折的發(fā)生率增高，治療比較困難[1]。自1960年提出解剖復(fù)位、堅強內(nèi)固定及早期無痛性和關(guān)節(jié)主動活動的治療原則以來，骨折的治療技術(shù)不斷提高，90%～95%的骨折都能夠愈合，但骨不連時有發(fā)生，已成為骨科醫(yī)生面臨的一個重大難題，給社會和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[2]。我們復(fù)習(xí)國內(nèi)外最新文獻，總結(jié)關(guān)于骨不連方面的病因研究及治療方法，來進一步闡述骨不連的研究進展。

1 骨不連的原因

骨折愈合是一個復(fù)雜的過程，骨折局部微環(huán)境受到多重因素影響，如果其中某些關(guān)鍵因素受到破壞或抑制而受損，骨折愈合過程則會中斷或停止從而導(dǎo)致骨不連的發(fā)生[3]。FDA將骨不連定義為“損傷和骨折后至少9個月，并且沒有進一步愈合傾向已有3個月”[4]。但這個標準并不適用于每一處骨折。我們認為骨不連主要根據(jù)臨床及影像學(xué)所見做出診斷。肢體活動伴有斷端假關(guān)節(jié)活動，影像學(xué)提示斷端無骨痂形成、光滑萎縮、髓腔硬化封閉，且3個月無愈合趨勢可診斷為骨不連[5]。多種因素影響骨折愈合，導(dǎo)致骨不連的因素總體而言包括全身性和局部因素。

1.1 全身性因素

全身性因素包括患者的營養(yǎng)代謝狀況和活動情況。惡性腫瘤晚期、營養(yǎng)不良、合并代謝性疾病、腎性骨病、重度骨質(zhì)疏松或放化療患者，機體條件差，不利于骨折愈合[5～7]。長期抽煙患者或應(yīng)用激素可降低成骨細胞活性，導(dǎo)致骨折延緩愈合或不愈合發(fā)生[8]。長期臥床或腦卒中后遺癥患者，因缺少康復(fù)鍛煉，易導(dǎo)致失用性骨質(zhì)疏松從而減緩骨折的愈合。

1.2 局部因素

長管骨骨不連往往與以下幾種局部因素有關(guān)。（1）骨折類型及程度：股骨頸頭下型骨折、手舟骨骨折、距骨骨折、脛骨中下段多段骨折等因生理性血運供應(yīng)特點更易導(dǎo)致骨不連發(fā)生[9～10]，另外開放性骨折、高能量損傷、合并軟組織缺損或血管神經(jīng)損傷等類型的骨折局部骨膜剝離及血運的破壞，影響骨痂形成導(dǎo)致骨不連發(fā)生。（2）感染：感染多發(fā)生于復(fù)雜開放性粉碎性骨折、高能量損傷及合并軟組織缺損的病例[11]，尤其是GustiloⅢ型，常合并厭氧菌感染，相較于未感染病例，更易導(dǎo)致骨不連及骨髓炎的形成，感染對骨折端血供的影響較強且對成骨細胞破壞力及活性影響較大。（3）醫(yī)源性因素：切開復(fù)位內(nèi)固定或微創(chuàng)內(nèi)固定手術(shù)治療已逐漸成為骨折治療的趨勢，但不恰當?shù)氖中g(shù)入路、術(shù)中操作粗暴過多破壞局部血運、內(nèi)固定使用不符合生物力學(xué)要求、過早負重或不合理的康復(fù)鍛煉均可導(dǎo)致骨不連的發(fā)生[4]。其中術(shù)者相應(yīng)內(nèi)固定原理匱乏、手術(shù)技巧的欠缺及微創(chuàng)意識不強是主要原因。

2 骨不連的治療方法

2.1 保守治療

（1）低強度脈沖式超聲波療法（LIUS）：LIUS作為無創(chuàng)輔助治療手段在治療骨不連方面的效果是顯著的，超聲波可改變細胞膜對離子通透性，激活第二信使，促進骨痂生成[12]。另外脈沖式超聲波還可刺激骨折斷端分泌更多的血管生長因子促使更多新生血管形成，進一步改善斷端營養(yǎng)物質(zhì)供給和清除代謝產(chǎn)物，從而使細胞的增殖和分化得到加強和提高，增強局部成骨作用刺激骨痂生成。作為一種可行的治療手段，它可以免去患者再次手術(shù)的痛苦，但是以LIUS方法治療的患者骨不連愈合時間一般偏長。（2）電刺激療法：電刺激及電磁波療法治療骨不連方便經(jīng)濟，可分為侵入式和非侵入式兩種刺激儀。國內(nèi)臨床上已有成熟的脈沖式電磁治療儀，非侵入性電刺激儀較為常用。通過電刺激使斷端開放生理性關(guān)閉的微血管，使骨折斷端局部血供得到有效改善，增加局部新陳代謝和骨細胞增殖分化，刺激鈣鹽沉積，降低破骨細胞活性，加快骨基質(zhì)蛋白生成[13]。電刺激幾乎適用于臨床上遇到的各種類型骨不連，最終療效因不同骨折部位也不盡相同。（3）高壓氧療法：研究發(fā)現(xiàn)，骨折后斷端氧分壓較受傷前明顯降低，當骨折愈合骨髓腔完全重建后氧分壓又進一步恢復(fù)正常。高壓氧治療能夠增加骨不連部位組織氧分壓、氧含量，局部細胞缺氧狀態(tài)得到改善、消除微循環(huán)障礙、促使組織間水腫消退，進而使受損組織功能逐漸恢復(fù)和提升。單純應(yīng)用高壓氧治療骨折延遲愈合及骨不連的病例時，效果未見明顯改善，合理配合其他刺激方法可以提高高壓氧對于促進局部血管生長、限制感染、促進愈合等方面的優(yōu)勢，故合理應(yīng)用高壓氧作為輔助手段治療骨不連是可行的[14]。（4）體外沖擊波治療：體外沖擊波治療屬非侵襲性且并發(fā)癥少的治療手段，在分子生物水平作用機制研究較深入，體外沖擊波直接作用于骨組織，導(dǎo)致斷端骨裂和微骨折，局部形成血腫，局部炎癥反應(yīng)增加，炎性介質(zhì)和骨生長因子釋放增加，促進骨誘導(dǎo)蛋白的表達，加強誘導(dǎo)成骨的作用進而刺激骨折部位，加速骨痂生成。骨不連愈合受體外沖擊波能量級別的影響較大，過大或過小都會影響骨的愈合[15]。（5）經(jīng)皮自體紅骨髓移植：自體紅骨髓具有取材方便、來源廣泛、供區(qū)并發(fā)癥少、操作簡便、不受軟組織條件限制等優(yōu)點。紅骨髓內(nèi)含有大量的骨髓間充質(zhì)干細胞（bone?marrow?stoma?cells，BMSCs）[16～17]，具有成骨細胞分化潛能，可分泌多種細胞因子，促進血管生成、加快骨折愈合，具有治療骨不連的能力，因此紅骨髓不但自己有成骨作用，還可誘導(dǎo)刺激骨折處其他組織細胞轉(zhuǎn)變?yōu)楣羌毎?，大大提高了局部成骨能力。由于自體骨髓來源豐富，操作方法簡便，創(chuàng)傷小，并發(fā)癥少，花費較低，并且不存在倫理學(xué)以及免疫反應(yīng)方面的問題，具有廣闊的應(yīng)用前景。（6）富血小板血漿（PRP）：PRP是通過離心自體血而得到的含有高濃度血小板的血漿，含有大量白細胞和纖維蛋白，激活的血小板還能分泌血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β、血管內(nèi)皮生長因子和上皮生長因子等多種生長因子，這些生物學(xué)因素通過改善局部微環(huán)境，吞噬細菌，清除壞死組織，構(gòu)建組織修復(fù)所需的三維結(jié)構(gòu)[18～19]，加速組織修復(fù)，減少術(shù)后感染機會。PRP療法操作簡單、損傷小，近年來受到了越來越多的關(guān)注。

2.2 手術(shù)治療

盡管物理治療和生物學(xué)治療近年來取得了可喜的療效，但針對一些患肢存在畸形、分離、短縮等情況必須借助外科手術(shù)才可解決。手術(shù)方法包括鋼板內(nèi)固定、髓內(nèi)釘、外固定支架、雙鋼板治療、髓內(nèi)釘輔助小鋼板治療等術(shù)式。（1）骨移植：骨移植物通過成骨作用、骨傳導(dǎo)和骨誘導(dǎo)作用支持新骨的形成。植骨可分為自體骨移植、同種異體骨移植、人工骨移植等。自體骨又分為帶血運骨移植和不帶血運兩種。植骨通過其生物學(xué)功能促進骨不連的愈合，首先骨傳導(dǎo)作用，即構(gòu)建新骨沉積和斷端長入的橋梁;其次通過骨誘導(dǎo)作用促進成骨，達到骨生成的作用[6，8～9]。自體松質(zhì)骨成骨能力強，它具有骨傳導(dǎo)（基質(zhì)和蛋白質(zhì)）的特性，同時又含有骨原細胞，是一種理想的非結(jié)構(gòu)性植骨材料。但常常受限于供區(qū)，無法提供足夠的骨量。將同種異體骨同自體骨1∶1混合應(yīng)用于非結(jié)構(gòu)性植骨也是一種選擇。帶血管骨移植提供植骨材料，還保證了移植物血運，屬于活骨移植，可以提供更多的成骨性生長因子，帶血管的腓骨段移植最為常用，適用于較大骨缺損病例，腓骨呈三角形，主要由皮質(zhì)骨構(gòu)成，可以提供良好的力學(xué)強度[20～22]。同種異體骨、異種骨及人工替代骨材料的出現(xiàn)解決了自體骨來源不足的主要問題，但這些材料生物活性差，多數(shù)情況下僅起傳導(dǎo)作用，BMP?被認為是目前最好的骨移植替代材料，它具有較好的誘導(dǎo)成骨細胞分化、促進骨愈合的功能，臨床上比較廣泛應(yīng)用的以BMP-2?和BMP-7為主[4]。（2）內(nèi)固定技術(shù)：植骨同時結(jié)合合理內(nèi)固定不但能減少對骨折端血運的破壞，而且通過生物學(xué)及機械環(huán)境方面的結(jié)合更利于骨折愈合。解剖鎖定鋼板在骨不連的治療中有獨特優(yōu)勢，在生物力學(xué)上，相對于普通加壓鋼板，鎖定鋼板系統(tǒng)設(shè)計成能將負荷下內(nèi)固定的剪切力轉(zhuǎn)換為螺釘與骨之間的壓力，這種力學(xué)轉(zhuǎn)換有利于骨折的固定，皮質(zhì)骨對抗壓縮負荷強于剪切負荷;而且，鎖定螺釘?shù)慕嵌确€(wěn)定性能將所承受應(yīng)力更有效地分散于各個組件，避免了單個骨-螺釘界面的應(yīng)力集中，這些方面使得鎖定鋼板系統(tǒng)的總體固定力度等于所有單個骨螺釘接觸面固定力度的總和。鎖定鋼板系統(tǒng)充當了一種內(nèi)置的外固定架角色，可以采用MIPPO技術(shù)置入，減少了對骨折端血運的破壞，也可作為髓內(nèi)釘固定術(shù)后骨不連的選擇[10，23]。髓內(nèi)釘治療骨折具有明顯生物力學(xué)優(yōu)勢，其中心性固定的特點可以允許更早的負重活動[24]。髓內(nèi)釘內(nèi)固定造成的骨不連可以通過更換大直徑的髓內(nèi)釘、單純斷端新鮮化植骨、髓內(nèi)釘動力化、改為鋼板固定以及斷端附加小鋼板等方法治療。肥大型骨不連主要原因在于生物力學(xué)不穩(wěn)定，擴髓更換大一號髓內(nèi)釘被認為是首選方法，擴髓產(chǎn)生的骨泥含有豐富的成骨活性因子，大直徑的髓內(nèi)釘提供了更加穩(wěn)定的力學(xué)環(huán)境，具有切口小、無需額外植骨、術(shù)后可早期負重及功能鍛煉等優(yōu)點。髓內(nèi)釘動力化僅適應(yīng)于力學(xué)穩(wěn)定的髓內(nèi)釘術(shù)后造成的骨不連，如橫型骨折、短斜型骨折等。不少學(xué)者認為髓內(nèi)釘附加鋼板技術(shù)增加了斷端旋轉(zhuǎn)和成角穩(wěn)定性，為骨痂生成提供了更加穩(wěn)定的力學(xué)穩(wěn)定性[25];同時對斷端還可以進行充分的清理和植骨，改善骨折愈合生物學(xué)環(huán)境。（3）外固定技術(shù)：對于感染性骨不連，應(yīng)用髓內(nèi)釘及鋼板螺釘系統(tǒng)治療后期感染率較高，外固定則是較佳的一種選擇，Ilizarov外固定架是治療感染性骨不連的一種非常有效的方法，特別是在伴有骨缺損、短縮或畸形時。近年來根據(jù)Ilizarov原理設(shè)計的外固定架也用于治療骨不連，特別是伴有感染時，單一平面連接的混合環(huán)狀外固定架解決了Ilizarov外固定架復(fù)雜的操作問題。外固定架可作為臨時或終極的固定方法，其優(yōu)點是創(chuàng)傷相對較小，不干擾或較少干擾斷端周圍的軟組織，可以更好地保護患處血運，而且多平面組合固定能糾正畸形并提供穩(wěn)定的生物力學(xué)環(huán)境。缺點在于：為了達到堅強固定要求，外固定支架往往過于笨重，不便于患者的行動和生活。另外，過長的治療時間常導(dǎo)致針道感染和神經(jīng)損傷[26～27]。

3 小結(jié)及展望

目前骨不連治療以內(nèi)固定自體骨植骨治療為主。隨著對骨折基礎(chǔ)和臨床研究的深入及生物工程技術(shù)的發(fā)展，骨不連在治療方法上取得了很大的進步。骨折愈合的因素由三點理論（成骨性細胞、成骨性生長因子及生物學(xué)支架）轉(zhuǎn)變?yōu)榱庑胃拍畹奶岢?，又補充了最佳的機械學(xué)環(huán)境這一重要因素?？梢姽琴|(zhì)再生的本質(zhì)是生物學(xué)和生物力學(xué)作用的聯(lián)合，在促進骨折愈合和治療骨不連中，生物力學(xué)療法及生物學(xué)療法應(yīng)該配合使用，特別是生物學(xué)資源的使用應(yīng)予以足夠重視。多因素刺激新骨生成和新血管生成能重建骨骼和軟組織缺損，有效的治療措施包括生物材料支架、生長因子、優(yōu)化力學(xué)環(huán)境和適當?shù)耐饪聘深A(yù)?？煽康墓钦塾鲜枪δ芸祻?fù)的一個重要因素，而力學(xué)、生物力學(xué)和生物學(xué)諸因素良好的結(jié)合對骨折愈合有著非常重要的影響。骨不連治療的首要目標是愈合，并非唯一目標，骨折的愈合伴發(fā)相鄰關(guān)節(jié)僵硬、肌肉萎縮等使肢體缺乏功能，無法使患者達到最終的滿意結(jié)果，長期骨折不愈合造成的心理創(chuàng)傷也應(yīng)受到關(guān)注。因此在臨床治療骨不連過程中，人文心理關(guān)懷和康復(fù)醫(yī)學(xué)的適時介入，才能取得更好的療效。

參 考 文 獻

[1]? 楊濤，羅蘋原，張鵬，等.不同固定方式手術(shù)治療股骨干骨折后骨不連的療效觀察以及對下肢功能的影響[J].創(chuàng)傷外科雜志，2019，21（12）：940-943.

[2]? 王飛達，高耀祖，衛(wèi)小春.股骨干骨折髓內(nèi)釘固定術(shù)后無菌性骨不連的治療進展[J].中國矯形外科雜志，2014，22（18）：1675-1677.

[3]? GIANNOUDI?M，PANTELI?M，SANTOLINI?E，et?al.Femoral?non-union?above?a?fused?knee：Successful?treatment?with?exchange?nailing?and?intramedullary?delivery?of?bone?morphogenetic?protein[J].Trauma?Case?Reports，2020，25：100276.

[4]? DOZZA?B，SALAMANNA?F，BALEANI?M，et?al.Nonunion?fracture?healing：Evaluation?of?effectiveness?of?demineralized?bone?matrix?and?mesenchymal?stem?cells?in?a?novel?sheep?bone?nonunion?model[J].Journal?of?Tissue?Engineering?and?Regenerative?Medicine，2018，12（9）：1972-1985.

[5] XU?B，CHEN?L，LEE?J?H.Smoking?and?alcohol?drinking?and?risk?of?non-union?or?delayed?union?after?fractures[J].Medicine，2020，99（5）：e18744.

[6] HASEGAWA?H，SHIMIZU?T，OMOKAWA?S，et?al.Vascularized?pedicled?bone?graft?from?the?distal?radius?supplied?by?the?anterior?interosseous?artery?for?treatment?of?ulnar?shaft?nonunion：An?anatomical?study?of?cadavers?and?a?case?report[J].Microsurgery，2020.

[7] KONDA?S?R，CARLOCK?K?D，HILDEBRANDT?K?R，et?al.Predicting?Functional?Outcomes?Following?Fracture?Nonunion?Repair—Development?and?Validation?of?a?Risk?Profiling?Tool[J].Journal?of?Orthopaedic?Trauma，2020：1.

[8] NAKANISHI?A，OMOKAWA?S，KAWAMURA?K，et?al.Vascularized?medial?femoral?condyle?graft?for?nonunion?after?failed?radiolunate?arthrodesis[J].Case?Reports?in?Plastic?Surgery?and?Hand?Surgery，2019，6（1）：7-10.

[9]? DE?VITIS?R，PASSIATORE?M，PERNA?A，et?al.Modified?Matti-Russe?technique?using?a?"butterfly?bone?graft"??for?treatment?of?scaphoid?non-union[J].Journal?of?Orthopaedics，2020，19：63-66.

[10] CHEN?H，LI?J，CHANG?Z，et?al.Treatment?of?femoral?neck?nonunion?with?a?new?fixation?construct?through?the?Watson-Jones?approach[J].Journal?of?Orthopaedic?Translation，2019，19：126-132.

[11] 李欣，楊華剛，陳仲.骨不連治療三個重要問題探討[J].中華肩肘外科電子雜志，2015，3（4）：250-255.

[12] 陳波杰，曾廣軒，錢銳，等.體外沖擊波結(jié)合富血小板血漿治療四肢骨折骨不連的臨床觀察[J].廣東醫(yī)學(xué)，2019，40（10）：1480-1482.

[13] QIU?X?S，LI?X?G，CHEN?Y?X.Pulsed?electromagnetic?field?（PEMF）：A?potential?adjuvant?treatment?for?infected??nonunion[J].Med?Hypotheses，2019，136：109506.

[14] 趙子星，李宏宇，尹東，等.體外沖擊波聯(lián)合高壓氧治療骨不連的隨機對照研究[J].天津醫(yī)藥，2019，47（10）：1081-1084.

[15] 黃晶煥，李曉林.體外沖擊波療法治療骨不連研究進展[J].國際骨科學(xué)雜志，2018，39（1）：17-20.

[16] GAO?H，XING?D，LIU?Z，et?al.The?effect?of?bone?morphogenetic?protein?2?composite?materials?combined?with?cannulated?screws?in?treatment?of?acute?displaced?femoral?neck?fractures[J].Medicine，2020，99（6）：e18976.

[17]? HERNIGOU?P.The?history?of?bone?marrow?in?orthopaedic?surgery?（part?I?trauma）：trepanning，bone?marrow?injection?in?damage?control?resuscitation，and?bone?marrow?aspiration?to?heal?fractures[J].International?Orthopaedics，2020.44（4）：795-808

[18]? 趙子春，李釗偉，閆紅秀，等.富血小板血漿治療股骨干缺血萎縮型骨不連：前瞻性隨機對照臨床試驗[J].中國組織工程研究，2017，21（28）：4442-4447.

[19]? HARA?Y，GHAZIZADEH?M，SHIMIZU?H，et?al.Delayed?Expression?of?Circulating?TGF-beta1?and?BMP-2?Levels?in?Human?Nonunion?Long?Bone?Fracture?Healing[J].J?Nippon?Med?Sch，2017，84（1）：12-18.

[20]? ROLLO?G，PRKIC?A，BISACCIA?M，et?al.Grafting?and?fixation?after?aseptic?non-union?of?the?humeral?shaft：A?case?series[J].Journal?of?Clinical?Orthopaedics?and?Trauma，2020，11：S51-S55.

[21]? WEIR?J?C，OSINGA?R，REID?A，et?al.Free?vascularised?medial?femoral?condyle?periosteal?flaps?in?recalcitrant?long?bone?non-union：a?systematic?review[J].Archives?of?Orthopaedic?and?Trauma?Surgery，2020.

[22]? JAYARAMARAJU?D，VENKATARAMANI?H，RAJASEKARAN?R?B，et?al.Modified?Capanna's?Technique?（Vascularized?Free?Fibula?Combined?with?Allograft）?as?a?Single-Stage?Procedure?in?Post-traumatic?Long-Segment?Defects?of?the?Lower?End?of?the?Femur：Outcome?Analysis?of?a?Series?of?19?Patients?with?an?Average?Gap?of?14?cm[J].Indian?Journal?of?Plastic?Surgery，2019，52（3）：296-303.

[23]? 張偉，張卓，陳華.附加鋼板技術(shù)治療股骨干髓內(nèi)釘術(shù)后骨不連的現(xiàn)狀和研究進展[J].中國修復(fù)重建外科雜志，2019，33（12）：1467-1473.

[24]? DE?VITIS?R，PASSIATORE?M，CILLI?V，et?al.Intramedullary?nailing?for?treatment?of?forearm?non-union：Is?it?useful？—A?case?series[J].Journal?of?Orthopaedics，2020，20：97-104.

[25]? 王志勇，李永剛，桑錫光.附加鋼板聯(lián)合斷端清理去皮質(zhì)化植骨治療股骨干骨折髓內(nèi)釘術(shù)后無菌性骨不連[J].骨科臨床與研究雜志，2020，5（1）：4-8.

[26]? 王金國，閆秀中，丁林，等.奧爾托夫（Ortho-SUV）外固定架與內(nèi)固定治療脛腓骨不連的比較[J].中國矯形外科雜志，2018，26（8）：678-682.

[27]? HONG?SUNG?MIN，徐佳，汪春陽，等.外固定支架在肱骨干萎縮性骨不連中的應(yīng)用及療效[J].生物骨科材料與臨床研究，2019，16（4）：30-32.

（收稿日期：2020-02-16 修回日期：2020-03-11）

（編輯：梁明佩）

基金項目：廣西高等學(xué)校高水平創(chuàng)新團隊“骨與關(guān)節(jié)退行性疾病基礎(chǔ)和臨床綜合研究團隊”資助項目（桂教師范〔2019〕52號）;湛江市非資助科技攻關(guān)計劃項目（2018B101）

作者簡介：楊成亮，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：四肢多發(fā)骨折、髖關(guān)節(jié)置換。E-mail：stbyyl@126.com

通信作者：唐毓金。E-mail：tagnyujin196709@163.com

[本文引用格式]楊成亮，劉佳，藍常貢，等.骨不連原因及治療研究進展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（5）：389-392.