中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在結(jié)直腸癌中的臨床研究進(jìn)展

盧民澤　陸美林　陳紅　黃權(quán)　王運成

【關(guān)鍵詞】 結(jié)直腸癌;中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值;篩查;預(yù)后

中圖分類號：R698.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.05.014

結(jié)直腸癌起病隱匿，60%～70%的患者初診時已為中晚期[1]，2013年我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率占所有惡性腫瘤第4位和第5位，嚴(yán)重威脅國民健康[2]。腫瘤的進(jìn)展與機體的炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，炎癥因子在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生蛋白酶和活性氧等物質(zhì)造成正常組織細(xì)胞DNA氧化損傷，誘發(fā)腫瘤發(fā)生，并進(jìn)一步影響腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移[3]。中性粒細(xì)胞（Nertrophils，N）、淋巴細(xì)胞（Lymphocytes，L）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil?to?lymphocyteratio?ratio，NLR）等是反映機體炎癥的常用指標(biāo)，因其檢測操作簡單、可重復(fù)強、費用低廉，已有較多學(xué)者用于結(jié)直腸癌的發(fā)病機制、疾病篩查、評估預(yù)后及腫瘤治療等方面研究。筆者就近年來NLR在結(jié)直腸癌中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中性粒細(xì)胞與結(jié)直腸癌

中性粒細(xì)胞是機體重要的免疫細(xì)胞，其來源于骨髓造血干細(xì)胞，在骨髓中分化成熟，最終進(jìn)入組織或血液中。細(xì)胞因子在腫瘤微環(huán)境中可趨化、招募外周血中性粒細(xì)胞浸潤聚集到腫瘤增殖活躍的部位，這種浸潤在腫瘤組織的中性粒細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（Tumor-associated?neutrophils，TANs）。在炎性因子和腫瘤微環(huán)境相互作用下，中性粒細(xì)胞發(fā)生表型改變和功能重塑，分為促進(jìn)腫瘤生長的N1型和抑制腫瘤生長的N2型[4～5]。N1型TANs?可通過抗體識別腫瘤細(xì)胞抗原，參與細(xì)胞毒性作用，直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。同時，還可分泌產(chǎn)生活性氧和次氯酸等殺傷腫瘤細(xì)胞物質(zhì)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長[6]。此外，N1型TANs釋放腫瘤壞死因子-α（Tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）、組織蛋白酶G?等多種趨化因子誘導(dǎo)并激活樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（Natural?killer，NK）和T淋巴細(xì)胞，抑制腫瘤生長[7]。?腫瘤細(xì)胞及其間質(zhì)分泌的白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）、IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming?growth?factor-β，TGF-β）等多種因子可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向N2型分化。N2型TANs?分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix?metalloproteinase-9，MMP-9）、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Neutrophil?elastase，NE）等物質(zhì)，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（Vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（Fibroblast?growth?factor-2，F(xiàn)GF-2）釋放，促進(jìn)腫瘤血管生成[8～9]。同時，其分泌的NE進(jìn)一步下調(diào)腫瘤細(xì)胞中E鈣黏蛋白的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞向血管基質(zhì)外遷移和侵襲[10]。N2型TANs?分泌的?IL-1β和MMP?還可抑制NK細(xì)胞的活性，增加腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的存活時間，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲[11]。在小鼠結(jié)直腸癌模型中，腫瘤干細(xì)胞分泌趨化因子CXCL1和CXCL2，激活PRR-NF-κB信號通路，誘導(dǎo)TANs釋放?IL-1β，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞增殖失控，誘發(fā)結(jié)直腸癌[12]。調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞是T淋巴細(xì)胞的功能性免疫抑制亞群。MISHALIAN?等[13]研究首次發(fā)現(xiàn)TANs?能介導(dǎo)免疫抑制，分泌大量CC?家族趨化因子17（CCL17），募集調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞以抑制細(xì)胞毒性T淋巴活性，減弱抗腫瘤免疫力，促進(jìn)腫瘤的增殖。

2 淋巴細(xì)胞與結(jié)直腸癌

淋巴細(xì)胞直接參與腫瘤細(xì)胞的殺傷破壞和誘導(dǎo)凋亡，其中T?淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫是機體免疫防疫的主力軍。按功能表型，T淋巴細(xì)胞主要分為CD8.+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、CD4.+輔助性T淋巴細(xì)胞。CD8.+T淋巴細(xì)胞可釋放穿孔素和顆粒酶直接殺傷腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗腫瘤重要作用。CD8.+T淋巴細(xì)胞在直腸癌腫瘤組織中浸潤的比例與患者的預(yù)后呈正相關(guān)[14]。CD4.+輔助性T?淋巴細(xì)胞可分泌IL、TNF、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子等多種細(xì)胞因子，激活體液免疫，參與免疫調(diào)節(jié)、宿主防御及組織修復(fù)。Th17?細(xì)胞是CD4.+輔助T?淋巴細(xì)胞的一個亞群，能特征性分泌IL-17，是最早參與抗感染應(yīng)答的效應(yīng)T細(xì)胞。一方面，浸潤在癌組織中的Th17細(xì)胞依賴IL-8從外周血招募并活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分泌CCL5、CCL17、CCL20，招募更多的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞浸潤到癌組織中以抑制腫瘤生長[15～16]。另一方面，Th17細(xì)胞可分泌?IL-17A，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞分泌IL-6，激活STAT3和GIV信號通路，導(dǎo)致VEGF分泌增多，促進(jìn)腫瘤生長[17]?？梢?，Th17?細(xì)胞發(fā)揮著抑腫瘤和促腫瘤的雙重作用，可能與疾病階段不同，腫瘤微環(huán)境中炎癥因子變化進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞功能改變有關(guān)。

N、L均參與到腫瘤的進(jìn)展中來，NLR綜合反映了N、L的聯(lián)合變化，能較準(zhǔn)確地反映機體炎癥動態(tài)變化，可用于評估機體抗腫瘤和促腫瘤免疫功能的平衡狀態(tài)。

3 NLR在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用

3.1 輔助篩查

NLR反映了機體炎癥與腫瘤免疫狀態(tài)，該指標(biāo)容易獲取、操作簡便，成為學(xué)者們研究腫瘤早期篩查的熱點。LALOSEVIC等[18]研究顯示，與對照組相比，NLR在結(jié)直腸癌組中具有較高的診斷率，臨界值為2.15時，診斷靈敏度為74.1%，特異度為73%。ZHOU等[19]研究顯示，NLR水平在結(jié)直腸癌組最高，ROC曲線分析顯示，結(jié)直腸癌組的NLR診斷敏感度和特異度分別為66.9%和77.6%，腺瘤性息肉組分別為36.7%和80.9%，提示NLR對鑒別結(jié)直腸癌和腺瘤樣息肉有一定價值。陳學(xué)敏等[20]發(fā)現(xiàn)將NLR與CEA?聯(lián)合應(yīng)用，可提高結(jié)直腸癌早期診斷的敏感性和特異性。NLR在篩查結(jié)直腸癌中顯示出一定價值，為提高篩查靈敏度和特異度，建議與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合運用。

3.2 預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥

手術(shù)可致機體釋放多種炎癥因子，激活白細(xì)胞，導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)。NLR較為直觀地反映了機體炎癥反應(yīng)狀態(tài)。NLR可提早預(yù)測患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率。BENLICE等[21]對接受結(jié)直腸部位手術(shù)患者研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病和術(shù)后第2天高NLR（≥9.2）者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率更高。劉逸塵等[22]回顧性分析298例直腸癌根治術(shù)患者資料，發(fā)現(xiàn)術(shù)前高NLR的患者更容易出現(xiàn)手術(shù)部位感染，ROC?曲線分析顯示，術(shù)前NLR預(yù)測直腸癌根治術(shù)后手術(shù)部位感染的AUC?為?0.711（95%?CI?0.643～0.779），最佳臨界值為2.13，靈敏度為95.0%，特異度為51.4%。李生平等[23]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后高NLR可輔助早期診斷直腸癌Dixon術(shù)后吻合口漏，從術(shù)后第4天始NLR水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，ROC曲線分析顯示，術(shù)后第7天診斷吻合口漏的AUC?為0.848，NLR最佳臨界值為7.40，敏感度為80%，特異性為97%。以上研究提示，NLR作為一種反映機體炎癥的指標(biāo)，對早期預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥有積極作用，有助于臨床醫(yī)師早期采取干預(yù)措施。

3.3 評估疾病進(jìn)展和預(yù)后

結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與疾病分期等諸多因素有關(guān)，使用NLR進(jìn)行評估，可作為臨床醫(yī)師判斷預(yù)后的一項參考指標(biāo)。一項納入2227例結(jié)直腸癌患者的Meta分析顯示，術(shù)前高水平NLR的患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、T3+T4侵犯深度以及Ⅲ+Ⅳ分期的比例均較術(shù)前低水平NLR的患者更高，認(rèn)為術(shù)前高水平NLR有助于反映疾病進(jìn)展[24]。KIM等[25]回顧性分析176例術(shù)前新輔助治療的結(jié)直腸癌患者，發(fā)現(xiàn)外周血NLR<2.0的患者較NLR?≥2.0的患者5年無病生存率和5年總生存率顯著提高。SUNAKAWA等[26]前瞻性對71例K-RAS基因野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者使用西妥昔單抗化療，結(jié)果顯示低NLR組和高NLR組在無進(jìn)展生存期（中位生存期11.8個月VS?9.1個月，P=0.036）和總生存期（中位生存期42.8個月VS?26.7個月，P=0.029）差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示低NLR組較高NLR組預(yù)后更好。然而也有不同的觀點，PEDRAZZANI等[27]對接受R0切除術(shù)的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后因子評估，發(fā)現(xiàn)有高NLR的患者存活率似乎較差，多變量分析中尚未證實其對癌癥相關(guān)的生存率有預(yù)測價值。因此，NLR評估結(jié)直腸癌患者的預(yù)后尚有爭議。這可能與各研究選取的NLR臨界值、樣本量、研究對象疾病階段及接受的治療方案不同等有關(guān)。

3.4 腫瘤治療的潛在靶點

TANs在腫瘤發(fā)展的過程中扮演著重要角色，試圖通過再“馴化”TANs以激活其抗腫瘤效應(yīng)及抑制其促腫瘤效應(yīng)，給治療腫瘤帶來一種新思路。TGF-β可調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞表型，理論上通過TGF-β調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞抗腫瘤表型，是一種潛在的治療策略。目前已研制出TGF-β受體Ⅱ抗體，并運用在小鼠結(jié)直腸癌和乳腺癌模型中，表現(xiàn)出良好的療效?，F(xiàn)該藥物已進(jìn)入一期臨床試驗用于治療晚期實體腫瘤，包括標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗后的結(jié)直腸癌[28]。在小鼠試驗和黑色素瘤患者中，ANDZINSKI?等[7]發(fā)現(xiàn)I型干擾素（Interferon，IFN）誘導(dǎo)了N1型TANs的抗腫瘤活性，減慢腫瘤生長速度，提示了IFN具有抗腫瘤潛力。研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向N1型極化，增強中性粒細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，減緩腫瘤生長速度[29]。結(jié)直腸癌細(xì)胞可分泌CXCL8，招募中性粒細(xì)胞，上調(diào)VEGF，激活A(yù)KT、GSK3β、β-catenin、MMP7等，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移[30]。因此，通過抗體中和CXCL8，可能有助于治療腫瘤。然而，NLR作為一個治療腫瘤的潛在靶點還在探索階段，將其運用于臨床需要進(jìn)一步明確其參與腫瘤發(fā)展的機制，并需反復(fù)的臨床試驗。

4 結(jié)語

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞作為一項反映機體炎癥和免疫狀態(tài)的標(biāo)志物，參與了腫瘤的進(jìn)展，并顯示出在結(jié)直腸癌篩查、預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥、評估預(yù)后等方面的價值，且有可能成為腫瘤治療的潛在靶點，為臨床工作提供新思路。然而它們參與腫瘤的機制尚未完全清楚，臨床研究時所取的臨界值尚不統(tǒng)一?，F(xiàn)有的研究多為單中心、小樣本的回顧性研究，因此，有待更多前瞻性、多中心、系統(tǒng)性的研究闡明。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-02-26 修回日期：2020-03-05）

（編輯：梁明佩）

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生和計劃生育委員會自籌經(jīng)費科研項目（Z20180342）;百色市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目（百科20184421）

作者簡介：盧民澤，男，主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：胃腸道腫瘤及肛周良性疾病的診治。E-mail：bssrmyylmz@163.com

[本文引用格式]盧民澤，陸美林，陳紅，等.中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在結(jié)直腸癌中的臨床研究進(jìn)展[J].右江醫(yī)學(xué)，2020，48（5）：385-388.