阿爾茨海默病患者腸道菌群變化的相關(guān)性研究

許奔奔 徐夢(mèng) 孟新玲

摘要：腸道菌群是人體健康和疾病轉(zhuǎn)換過(guò)程中的重要環(huán)境因素。腦-腸軸是聯(lián)系大腦和胃腸功能的雙向信息調(diào)節(jié)系統(tǒng)，腸道微生物在生理和病理?xiàng)l件下均能參與腦-腸軸活動(dòng)，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物群的異?？赡茉谌砗椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，并且腸道微生物群的紊亂與重要疾病有關(guān)，如糖尿病、抑郁癥、自閉癥譜系障礙、帕金森氏癥和阿爾茨海默病等。其機(jī)制可能與腸道菌群影響腸道通透性、細(xì)菌代謝產(chǎn)物的作用、影響血腦屏障通透性、調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)、通過(guò)炎癥免疫系統(tǒng)介導(dǎo)等有關(guān)，本文將對(duì)腸道微生物群在AD發(fā)展中的作用做一綜述。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;腸道微生物;腦-腸軸

阿爾茨海默病（AD）是一種中樞神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、記憶力逐漸衰退、行為異常及社交障礙等^[1]。AD的主要病理學(xué)特征體現(xiàn)在：β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集形成老年斑、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT）、神經(jīng)元數(shù)量減少、突觸功能紊亂和數(shù)量減少及反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞活化等^[2]。AD的病因和發(fā)病機(jī)制不明，通常認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。最近研究表明腸道菌群在調(diào)節(jié)腸道和大腦功能方面起關(guān)鍵作用，微生物群失調(diào)引起的腸道和血腦屏障通透性增加可能介導(dǎo)或影響AD的發(fā)病機(jī)制。通過(guò)以下闡述，我們有理由推測(cè)腸道微生物群在AD相關(guān)機(jī)制中發(fā)揮潛在作用。

1.腸道微生物組成及功能

人類胃腸道中的微生物組是最大的微生物庫(kù)，是目前已知的細(xì)菌密度最高的微生物生態(tài)系統(tǒng)，擬桿菌門(mén)（約48%和厚壁菌門(mén)（約51%）是腸道中兩種主要的細(xì)菌門(mén)屬，其余約1% 的微生物包括梭桿菌門(mén)、變形菌門(mén)、放線菌門(mén)、疣微菌門(mén)和真菌、病毒和其他共生微生物^[3]。腸道菌群在人體代謝過(guò)程中起著非常重要的作用，能夠合成多種人體生長(zhǎng)發(fā)育必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，在正常情況下，腸道菌群和宿主維持著互利共生的關(guān)系。在一定條件下若發(fā)生菌群微生態(tài)失調(diào)，可導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，如腸易激綜合征、肥胖、糖尿病及神經(jīng)退行性疾病等。

2.腸道菌群變化對(duì)AD的影響

2.1.脂多糖（LPS）引起的炎癥反應(yīng)對(duì)AD的影響：正常胃腸道黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞之間的緊密連接構(gòu)成了腸粘膜屏障的完整性，此屏障可防止有害物質(zhì)，細(xì)菌和其他危害健康的病原微生物進(jìn)入血液，在保護(hù)宿主健康方面發(fā)揮著重要作用。腸道菌群失調(diào)可致腸道黏膜屏障的完整性降低、腸道通透性增加（腸漏），機(jī)體的炎癥水平也隨之升高，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。脂多糖，也叫內(nèi)毒素，是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分，正常情況下，血液中僅有極少量的LPS，當(dāng)腸道通透性增加時(shí)，革蘭陰性細(xì)菌和LPS發(fā)生移位，一方面侵入腸道固有層和腸系膜淋巴結(jié)、激活免疫細(xì)胞，釋放促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，導(dǎo)致“腸源性炎癥反應(yīng)”，使腸道屏障和血腦屏障功能進(jìn)一步受損;另一方面，大量LPS直接進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，與小膠質(zhì)細(xì)胞的Toll樣受體（TLRs）結(jié)合，激活免疫-炎癥反應(yīng)，釋放促炎因子，產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致AD的發(fā)生發(fā)展。

2.2.腸道菌群來(lái)源的淀粉樣蛋白對(duì)AD的影響：淀粉樣蛋白是錯(cuò)誤折疊形成的不溶性蛋白的聚集體，在AD的發(fā)病和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，腸道菌群中多種菌屬，如芽孢桿菌、葡萄球菌、鏈霉菌及大腸桿菌等均可分泌淀粉樣蛋白或其降解物，它可以誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞，釋放多種炎癥因子，如TNF-α、IL-1、IL-6 等。

2.3.腸道微生物通過(guò)免疫炎癥途徑對(duì)AD的影響：微生物分泌的相關(guān)物質(zhì)能夠激活多種免疫細(xì)胞，尤其是先天免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞。這些細(xì)胞一旦被激活會(huì)產(chǎn)生大量促炎因子，如IL-6、IL—lb、TNF，這些炎癥因子能夠通過(guò)擴(kuò)散方式透過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦作用于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，慢性活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以破壞血-腦屏障、并通過(guò)釋放細(xì)胞毒性分子，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，適當(dāng)激活的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)損傷修復(fù)有利，但過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元損傷進(jìn)一步惡化。

2.4.短鏈脂肪酸對(duì)AD的影響：腸道菌群能夠?qū)⒉荒鼙幌闹参锒嗵前l(fā)酵并水解為單糖和短鏈脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。短鏈脂肪酸占宿主能量攝入量的15%，從而引起肥胖。SCFAs還在調(diào)節(jié)宿主基因表達(dá)，代謝和維持腸粘膜屏障完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。其可作為腸內(nèi)分泌細(xì)胞上兩種游離脂肪酸（FFA）受體（FFA2和FFA3）的配體.Bjurselletal。報(bào)告了Ffar2缺陷小鼠，（Ffar2-KO）盡管喂食了高脂肪飲食，但沒(méi)有發(fā)展為肥胖。SCFA也是重要的免疫因子，通過(guò)影響NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)大腦中小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)LPS的反應(yīng)性。不同的研究已經(jīng)證實(shí)，丁酸可以下調(diào)通過(guò)LPS或不同細(xì)胞因子所觸發(fā)的NF-κB信號(hào)。

3.總結(jié)

綜上所述，腸道微生物與AD關(guān)系密切，兩者通過(guò)免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌等途徑相互作用、相互影響，形成復(fù)雜的關(guān)系網(wǎng)。由于影響腸道菌群的因素較多，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)阿爾茨海默病患者腸道菌群變化的研究相對(duì)較少，得出的AD患者腸道菌群改變均不完全一致，很難去準(zhǔn)確評(píng)估到底哪一種、哪幾種細(xì)菌或某些腸道菌群引發(fā)AD的直接證據(jù)，但進(jìn)一步的作用機(jī)制尚需更多的基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。因此，深入研究腸道微生物與AD的相互作用，開(kāi)發(fā)以腸道菌群為靶點(diǎn)的個(gè)性化治療并指導(dǎo)臨床，能夠?yàn)锳D的臨床預(yù)防和治療提供新的研究思路和方法。

參考文獻(xiàn)：

[1] Herrp K. Reimagining Alzheimers disease-an age-based hypothe[1]sis[J]. J Neurosci，2010，30（50）：16755 - 62.

[2] Hyman B T. The neuropathological diagnosis of Alzheimers dis[1]ease：clinical-pathological studies[J]. Neurobiol Aging，1997，18（4 Suppl）：S27 - 32

[3] 代玉橋，金道忠，雷德亮.小膠質(zhì)細(xì)胞與早老性癡呆癥腦內(nèi)炎癥[J].生命科學(xué)，2007，19：47 - 50.

[4] Minemura M，Shimizu Y.Gut microbiota and liver diseases[J].World J Gastroenterol，2015，21（6）：1691-1702.

[5] Turner，J.R.（2009）. Intestinal mucosal barrier function in health and? disease. Nat Rev Immunol 9，799–809.

[6] Solas M，Puerta E，Ramirez M J.Treatment options in Alzheimer disease：the GABA story[J].Curr Pharm Des，2015，21（34）：4960 -71.

[7] Kubis? AM，Januse M.Alzheimers disease：new? prospects in theropy? and? applied? experimental models. Postepy? High? Med Dosw.2008，62：372-392

[8] Shoemark DK，Allen SJ. The microbiome and disease：reviewing the links between the oral microbiome，aging，and Alzheimer′s disease [J]. J Alzheimer′s Dis，2015，43（3）：725-738.

[9]Lee DC，Ruiz CR，Lebson L，et al. Aging enhances classical activation but mitigates alternative activation in the central nervous system[J]. Neurobiol Aging，2013，34（6）：1610-1620

[10] Tremaroli V，Backhed F（2012）Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism. Nature 489，242-249.

[11] Bjursell M，Admyre T，Goransson M，Marley AE，Smith DM，Oscarsson J，Bohlooly YM（2011）Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet. Am J Physiol? Endocrinol Metab 300，E211-E220

[12] Meijer K，de Vos P，Priebe MG（2010）Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity：What relevance for health？ Curr Opin Clin Nutr Metab Care 13，715-721

[13] LührsH，GerkeT，SchauberJ，DuselG，MelcherR，Scheppach W，Menzel T（2001）Cytokine-activated degradation of inhibitory ？B protein ？ is inhibited by the short-chain fatty acid butyrate. Int J Colorectal Dis 16，195-201.

[14] Yin L，Laevsky G，Giardina C（2001）Butyrate suppression of colonocyte NF-kappa B activation and cellular? proteasome activity. J Biol Chem 276，44641-44646.

[15] Chakravortty D，Koide N，Kato Y，Sugiyama T，Mu MM，Yoshida T，Yokochi T（2000）The inhibitory action of butyrate on lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW 264.7 murine macrophage cells. J Endotoxin Res 6，243-247.

[16] Janson J，Laedtke T，Parisi JE，et al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease [J]. Diabetes，2004，53（2）：474-481.

[17] Caballero AE. Endothelial dysfunction，inflammation，and insulin resistance：a focus on subjects at risk for type 2 diabetes [J]. Curr Diab Rep，2004，4（4）：237-246.