一貫煎治療干燥綜合征臨床療效及安全性的系統(tǒng)評價

苑藝 楊姝 林綠萍 蔡美玲 袁梓哲 李多多韓思宇

【摘 要】目的：系統(tǒng)評價一貫煎治療干燥綜合征臨床療效及安全性。方法：計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、中國知網(wǎng)、維普和萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至2019年4月30日，收集一貫煎治療干燥綜合征的隨機對照試驗。由2位研究人員單獨篩選文獻、提取資料，分析納入文獻的偏倚風(fēng)險后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果：共納入6個研究，均為中文文獻。Meta分析顯示，一貫煎治療組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.11，95%CI =[2.30，7.34]，P < 0.000 01）。

共有2個研究提及不良反應(yīng)，且治療組不良反應(yīng)例數(shù)少于對照組。結(jié)論：一貫煎治療干燥綜合征臨床有效，且不易引起不良反應(yīng)。因本研究納入文獻量少，西藥種類繁多，受納入文獻方法學(xué)質(zhì)量及干預(yù)措施不同等條件的局限，上述結(jié)論需要進一步實施更多高質(zhì)量、樣本量大的隨機對照試驗驗證。

【關(guān)鍵詞】 干燥綜合征;一貫煎;系統(tǒng)評價;隨機對照試驗

【ABSTRACT】Objective：To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Yiguanjian（一貫煎）in the treatment of Sj?gren's syndrome.Methods：The PubMed，the Cochrane Library，EMBASE，CNKI，VIP and Wanfang databases were searched by computer to retrieve the randomized controlled trials（search time up to April 30，2019）for the treatment of Sj?gren's syndrome.Two researchers screened literature，extracted data separately，analyzed the bias risk of the included literature，and then used software Revman 5.3 to make a Meta-analysis.Results：Six studies were included，all of which were Chinese literature.Meta analysis showed that the clinical effect of the treatment group treated with Yiguanjian was significantly better than that of the control group and the difference was statistically significant（OR = 4.11，95%CI =[2.30，7.34]，P < 0.000 01）.Adverse reactions were mentioned in two studies，and the adverse reactions in the treatment group was fewer than those in the control group.Conclusion：Yiguanjian has clinical effects in the treatment of Sj?gren's syndrome，and it is not easy to cause adverse reactions.Due to the limitations of the small amount of literature，various kinds of Western medicine，different qualities of literature methodology and intervention measures，the above conclusions need to be further verified by more randomized controlled trials with good quality and large sample size.

【Keywords】 Sj?gren's syndrome;Yiguanjian（一貫煎）;systematic evaluation;randomized controlled trial

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS）是一種以侵犯外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫性疾病。臨床以累及淚腺和唾液腺等外分泌腺為主，臨床表現(xiàn)各異，以口、眼部干燥為常見臨床癥狀，此外，其余外分泌腺及腺體外器官受累從而發(fā)生多系統(tǒng)受損的表現(xiàn)?，F(xiàn)階段本病已成為全球性疾病，90%為女性，常見于30～50歲，男∶女發(fā)病比約為1∶11.2。國外研究報道，本病是僅次于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的第2位常見自身免疫性疾病，發(fā)病率約為0.04%～4.8%，年發(fā)病率為4/10萬[1]。中醫(yī)學(xué)認為，本病的病機總以陰虛為本，燥熱為標。“毒燥毒”“虛陰虛”“癖血?！笔侵饕±硪蛩?。根據(jù)SS的證型特點，臨床治療當以益氣養(yǎng)陰為主要思路，兼顧活血化瘀[2]。

西醫(yī)學(xué)對于SS的發(fā)病機制尚未完全闡明，缺乏有效的治療方案，現(xiàn)階段認為，本病的治療主要在于有效控制，防止其進一步發(fā)展，防治SS所致的系統(tǒng)損害為主[3]。谷胱甘肽對于SS肝損傷患者療效肯定，效用高且不良反應(yīng)小，能夠很好地保護患者的肝功能，控制病情發(fā)展[4]。長春新堿聯(lián)合潑尼松治療SS伴血小板計數(shù)減少臨床療效確切，可有效改善患者的臨床癥狀，升高血小板計數(shù)，且安全性高[5]?，F(xiàn)階段用于治療SS的藥物常在其他自身免疫性疾病的結(jié)果上應(yīng)用，尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方案可用于SS及其相關(guān)的并發(fā)癥。全身治療大部分情況無效，并可能導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)[6]。筆者通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，一貫煎治療SS臨床有效，故通過文獻檢索，應(yīng)用Meta分析方法，對一貫煎治療SS的臨床療效及安全性進行系統(tǒng)評價，為臨床醫(yī)生針對SS優(yōu)化治療方案提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library（2019年第4期）、PubMed、EMbase、中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫中一貫煎治療SS的隨機對照試驗（RCT），檢索時間截至2019 年4月30日。檢索采用自由詞和主題詞相結(jié)合的方式，檢索詞：“一貫煎”“自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎”“干燥綜合征”“自身免疫性外分泌病”“中西醫(yī)結(jié)合”“Yiguan Decotion”“Sj?gren's syndrome”“sicca syndrome”“SS”“Sj?gren's”“Autoimmune exocrine gland epithelitis”“Autoimmune exocrine disease”“integrated Chinese and Western medicines”“Integrative Medicine”“Chinese and Western Medicine”。

1.2 納入標準 ①RCT，無論有無使用盲法和分配隱藏，語種限中文、英文。②SS診斷符合2002年

SS國際專題會議推薦的SS診斷標準[7]和燥痹診斷標準。③年齡、性別、種族不限，無其他過敏性疾病。④干預(yù)措施：治療組為一貫煎聯(lián)合谷胱甘肽、潑尼松、來氟米特、羥氯喹、鹽酸溴已新、還原型谷胱甘肽、甲氨蝶呤、硫酸羥氯喹片，或配合其他基礎(chǔ)療法;對照組為治療組所用西藥或其他基礎(chǔ)療法，類型不限。⑤結(jié)局指標：主要結(jié)局指標為總有效率，安全性指標為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 排除標準 ①無法提取結(jié)局指標或未檢索到全文的文獻;②重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2位研究人員依據(jù)納入、排除標準單獨進行文獻的篩選及資料的提取，交叉核對，若遇分歧，通過討論或交至第三方裁解。使用EndNote X9管理并篩選文獻，使用自制的信息提取表提取資料，提取的內(nèi)容主要包括：①納入文獻的基本信息，包括主要作者、發(fā)表時間等;

②納入患者的基本特征，包括樣本量、性別、病程等;③研究設(shè)計類型與方法學(xué)特征。

1.5 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價 使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0評價納入RCT的偏倚風(fēng)險[7]。評價內(nèi)容：①隨機序列的產(chǎn)生是否適當;②隨機分配是否隱藏;③是否使用盲法;④結(jié)果數(shù)據(jù)的報告是否完整;⑤是否有選擇性報告;⑥有無其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比（OR）及其95%CI，計量資料采用均數(shù)差（MD）或標準化均數(shù)差（SMD）及其95%CI表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性（P≥0.1且I2 < 50%）時，采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析;如各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P < 0.1且I2 ≥ 50%），分析其異質(zhì)性來源，若2組存在異質(zhì)性而無臨床異質(zhì)性或差異無統(tǒng)計學(xué)意義時，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。如各研究結(jié)果間異質(zhì)性過大，則行描述性分析。用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻16篇，按照納入、排除標準閱讀文題和摘要排除10篇后，進一步閱讀6篇文獻全文，最終納入6個RCT[8-13]，均為中文文獻，發(fā)表于2016～2019年。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 見表1。

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價與偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 3篇文獻[8，12-13]描述了具體的隨機方法，所有研究均未描述分配隱藏情況，無患者中途退出，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見圖2。各研究均進行了基線比較，且2組組間基線情況一致。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 2組患者總有效率比較 共納入6篇文獻[8-13]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2 = 0，P = 0.94），故均采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（OR = 4.11，95%CI =[2.30，7.34]，P < 0.000 01）。見圖3。

2.4.2 2組患者不良反應(yīng)比較 共有2篇文獻[11，13]提及不良反應(yīng)，主要有輕度肝酶升高、血壓升高、皮疹、腹部輕度不適、腹瀉、大便稀軟。見表2。

2.5 發(fā)表偏倚評價 由于發(fā)表偏倚一般是納入10篇文獻以上才進行，本文總有效率為指標僅納入6篇，其余療效指標的研究更少，因此不進行發(fā)表偏倚的探討。

3 討 論

臨床針對SS主要為局部治療和系統(tǒng)治療，包含3個方面：①淚液及唾液替代治療方案;②改善外分泌腺殘余的功能，刺激其分泌增多;③系統(tǒng)性使用藥物改變SS免疫病理反應(yīng)，保護外分泌腺和臟器功能。局部治療以替代及針對癥狀治療為主[3]?，F(xiàn)代臨床研究指出，B細胞多克隆性免疫增生所致的多種自身抗體及免疫球蛋白上升為本病的重要發(fā)病原因[14]。

一貫煎是古代滋陰柔肝的名方，源自清代醫(yī)家魏之繡的《續(xù)名醫(yī)類案》，長于養(yǎng)陰疏肝，補養(yǎng)陰血。該方中生地黃為君藥，補益陰血，滋養(yǎng)肝腎，此為“滋水涵木”法。臣藥使用枸杞子、當歸滋陰養(yǎng)血柔肝;麥冬、北沙參養(yǎng)護肺陰，養(yǎng)陰生津。且少佐川楝子疏肝止痛[15]。一貫煎主要用于治療肝腎陰虛，氣機郁滯，吐酸反胃，胸脅脹痛，咽干或腰膝酸軟，以及足軟無力等癥狀。近年來藥理研究指出，一貫煎方有保護肝臟、抑制肝纖維化，保護胃黏膜，抗?jié)?，抗腫瘤，抑制炎癥反應(yīng)，擴張血管，促進血小板凝聚，抑制變態(tài)免疫反應(yīng)，提高機體自身免疫力等作用[16]。

本研究系統(tǒng)評價了一貫煎治療SS的有效性及安全性，最終納入6篇文獻（包括464例患者）。Meta分析結(jié)果表明，一貫煎聯(lián)合西藥比單獨使用西藥治療SS療效顯著，且一貫煎能降低西藥不良反應(yīng)。

故臨床治療SS時，可選用一貫煎作為藥物治療方案之一，也可在因患者服用西藥出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，影響正常的生活質(zhì)量時，選用一貫煎作為輔助治療，提高患者的生活質(zhì)量，降低不良反應(yīng)。由于納入文獻質(zhì)量的局限性，本研究的結(jié)論需要進一步進行更多質(zhì)量高、樣本量大的RCT加以證明。建議未來進行有關(guān)RCT時應(yīng)當注意以下幾方面：①納入受試者應(yīng)根據(jù)國際上最新指南的診斷標準，統(tǒng)一標準并進行明確的診斷，嚴格確定納入排除標準，并準確區(qū)分年齡組;②治療組和對照組的基線資料和結(jié)局指標資料應(yīng)當被完整地描述;③應(yīng)統(tǒng)一使用國際最新指南推薦的療效評分量表，便于未來進一步統(tǒng)計分析;④針對受試者的隨訪應(yīng)當足夠重視，隨訪時間應(yīng)較長，方便長期觀察不良反應(yīng)發(fā)生的狀況。

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收稿日期：2019-07-14;修回日期：2019-09-23