白芍總苷對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子-α表達(dá)的影響

劉平 魏磊 田明 張書鋒 曹廣海 靳云鳳 劉鈞菲 劉翠華

【摘 要】目的：探討白芍總苷對幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-1和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達(dá)的影響。方法：選取2017年3月至2019年3月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院初治的幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒92例，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組46例。對照組給予常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用白芍總苷治療，2組均治療6個月。收集2組治療前及治療0.5，1，3，6個月血清，應(yīng)用ELISA檢測各組IL-6、IL-1和TNF-α水平，結(jié)合臨床癥狀和實驗室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：治療后，2組IL-6、IL-1和TNF-α水平明顯低于治療前，治療組各個時間點IL-6、IL-1和TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。結(jié)論：白芍總苷能有效降低幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎患兒血清IL-6、IL-1和TNF-α表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗炎作用。

【關(guān)鍵詞】 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎;白芍總苷;白細(xì)胞介素-6;白細(xì)胞介素-1;腫瘤壞死因子-α

【ABSTRACT】Objective：To investigate the effects of TGP on the expressions of IL-6，IL-1 and TNF-α in children with juvenile idiopathic arthritis.Methods：Ninety-two children with juvenile idiopathic arthritis firstly treated in Zhengzhou Childrens Hospital from March 2017 to March 2019 were randomly divided into a treatment group and a control group，46 cases in each.The control group was given routine treatment，and the treatment group，based on the treatment for the control group，was treated with TGP.The two groups were treated for 36 months.The serum of the?two groups were collected before treatment and half a month，a month，3 months and 6 months after treatment.The levels of IL-6，IL-1 and TNF-α were detected by ELISA，which were statistically analyzed combining clinical symptoms and biochemical indexes.Results：After treatment，the levels of IL-6，IL-1 and TNF-α in both groups were significantly lower than those before treatment，and the levels of IL-6，IL-1 and TNF-α in the treatment group were significantly lower than those in the control group at each time point（P < 0.05）.Conclusion：TGP can effectively reduce the expressions of IL-6，IL-1 and TNF-α in serum of children with juvenile idiopathic arthritis，so as to play an anti-inflammatory role.

【Keywords】 juvenile idiopathic arthritis;TGP;IL-6;IL-1;TNF-α

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（juvenile idiopathic arthritis，JIA）是兒童時期最常見的風(fēng)濕免疫性疾病，常伴有眼、肝及多臟器功能損傷，且致殘率高，使兒童的身心受到嚴(yán)重創(chuàng)傷。目前JIA發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，且治療也缺乏特異性。因此對JIA患兒及時有效的治療顯得尤為重要。越來越多臨床醫(yī)生開展白芍總苷（TGP）治療JIA臨床療效及安全性的研究[1-5]，但具體作用機(jī)制尚不明確。本研究旨在通過TGP對JIA患兒的干預(yù)，檢測其外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、IL-1和腫瘤壞死因子（TNF-α）表達(dá)水平，探究TGP可能的細(xì)胞因子免疫學(xué)作用，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年3月至2019年3月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院初次確診的JIA患兒92例，隨機(jī)分為治療組和對照組，每組46例。對照組男20例，女26例;年齡1.9～14.9歲，平均（8.62±4.71）歲;病程2～36個月，平均（10.35±3.26）個月;全身型8例，少關(guān)節(jié)型12例，多關(guān)節(jié)型22例（類風(fēng)濕因子陽性12例，陰性10例），與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎4例。治療組男19例，女27例;年齡2～15.2歲，平均（8.93±5.64）歲;病程3～34個月，平均（10.22±3.45）個月;全身型9例，少關(guān)節(jié)型11例，多關(guān)節(jié)型21例（類風(fēng)濕因子陽性5例，陰性7例），與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎5例。2組患兒在性別、年齡、病程等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照2001年國際抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ILAR）修訂的JIA分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②家長及患兒均簽署知情同意書;③年齡 < 16歲;④初次確診的JIA患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①臨床資料不完整者;②治療依從性差及失訪者。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組給予非甾體抗炎藥（布洛芬緩混懸液、雙氯芬酸鈉腸溶片）、糖皮質(zhì)激素（醋酸潑尼松）、改善病情抗風(fēng)濕藥（甲氨蝶呤片、柳氮磺吡啶腸溶片）等常規(guī)藥物治療。治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予TGP（寧波立華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054058，規(guī)格0.3 g /粒）30 mg·kg-1·d-1，分3次口服。2組均治療6個月。

2.2 檢測方法 采集2組治療前及治療0.5，1，3，6個月的外周靜脈血3 mL于EDTA抗凝管，置于離心機(jī)以1800 r·min-1離心10 min，離心半徑13.5 cm。收集血清，-40 ℃保存待檢。采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測2組血清IL-6、IL-1和TNF-α水平，具體操作按照試劑盒（北京四正柏生物科技有限公司）說明書進(jìn)行。

2.3 觀察指標(biāo) 觀察2組患兒治療前及治療0.5，1，3，6個月IL-6、IL-1和TNF-α表達(dá)水平，收集其臨床癥狀和實驗室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 2組患兒治療前后血清IL-6水平比較 治療后，2組IL-6水平明顯低于治療前，且逐步下降，治療6個月趨于正常。治療組治療0.5，1，3，

6個月IL-6水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

3.2 2組患兒治療前后血清IL-1水平比較 治療后，2組IL-1水平明顯低于治療前，治療6個月逐漸降至正常。治療組治療0.5，1，3，6個月IL-1水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3.3 2組患兒治療前后血清TNF-α水平比較 治療后，2組TNF-α水平逐步下降，明顯低于治療前;治療組治療0.5，1，3，6個月TNF-α水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

4 討 論

JIA是兒童時期致殘率較高的自身免疫性疾病，目前JIA發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子密切相關(guān)。目前選擇性針對這些細(xì)胞因子的生物制劑用于治療JIA臨床安全有效[7-8]，如IL-6受體單克隆抗體（托珠單抗）、IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）、重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等，但由于價格昂貴，患兒依從性差，存在減量或停藥困難，且部分患兒無效等情況，臨床應(yīng)用受到限制。

目前國內(nèi)越來越多報道TGP治療JIA臨床安全有效，但其藥理作用機(jī)制尚不十分明確。有研究發(fā)現(xiàn)，TGP可能通過調(diào)節(jié)異常的細(xì)胞免疫功能及平衡異常細(xì)胞因子，從而明顯改善膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)腫脹及骨質(zhì)破壞[9-10]。朱玲[11]報道TGP可能通過增加轉(zhuǎn)化生長因子-β1濃度，提高Foxp3+Treg細(xì)胞比例，使其在JIA治療過程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，且能夠降低JIA患兒血漿干擾素誘導(dǎo)蛋白10、IL-17、干擾素-α、干擾素-γ等濃度，從而發(fā)揮抗炎作用。

本研究通過TGP對JIA患兒的干預(yù)，監(jiān)測2組JIA患兒治療前后IL-1、IL-6、TNF-α水平，結(jié)合其臨床癥狀和實驗室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果顯示，2組患兒治療后IL-1、IL-6、TNF-α水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），隨著患兒臨床癥狀的緩解，其體內(nèi)IL-1、IL-6、TNF-α水平逐步下降，且2組患兒細(xì)胞因子水平下降的程度與臨床緩解程度呈正相關(guān)，提示IL-1、IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子與JIA患兒病情活動度相關(guān)，可作為監(jiān)測病情及判斷預(yù)后的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療組患兒在治療0.5，1，3，6個月，IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。表明TGP能有效降低體內(nèi)IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的水平發(fā)揮抗炎作用，從而緩解臨床癥狀，減輕關(guān)節(jié)破壞。

綜上所述，TGP可能通過降低IL-1、IL-6、TNF-α水平起到治療JIA的作用，可作為JIA聯(lián)合治療的首選藥物。

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收稿日期：2019-06-09;修回日期：2019-07-31